JPS588012A - 豚用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１赤−の予防治＊ｍｔたはｉｌＯ生麿性向上Ｍ
ＩＩＬ威物に関する。さらに詳しくは、本発明は一般式 〔式中、Ｒ戦−０ま九は〈。Ｈを、ＶおよびＲ電それヤ
れ水素または力μボン酸由来ＯアＳ／μ基を示す〕で表
わされる化合物を含有してなる豚赤痢の予防治療用を九
は豚の生産性崗上用親戚物である。

豚赤痢は）ｖダネーマ・バイオディ竜ンテプエ（？ｒｍ
ｐｏｎｅｍ　ｈｙｏｄｙｓ＠ｎｔ＠ｒｉａｅ）　ｐｃよ
ってひｌｌ５Ｐζ畜れる輸血性下痢を主機とする伝染性
Ｏ腸管感染症であって、豚を飼養するほとんどの■でそ
の発生カ認められてお＞１　（Ｉｌｏｍａａｌｌｉ、Ｒ
ムｕ４’Ｌｍｙｍｙ４．　Ｗ、　ＩＬ　Ｔｈ　：ムｔｅ
ａｔｒ、　　４　ｔｈ　Ｃ＠３１ＪＦ、　Ｘｍｔｍｒｈ
Ｐｉｇマ＊％８ｏｈ、Ｘｏｗ＊ｊＪＢム（１９７・）〕
、ひとえび発生すると常在化し、清浄化が極めて開離と
なる、このため、と＜　Ｋ）ｌｉｔ飼育の場合、罹患豚
Ｏ死亡、発育の低下などによシ経済的に大ｔ１１に損失
を招いているのが爽情である。

との豚赤痢の予防、治療の丸めに、従来、種々の薬剤が
用いられているが、いずれも効力が不十分または安全性
の点で問題があるなど、必ずしも満足し得るものではな
かった。またワクチン等の研究も進められてはいるが十
分な成果が得られておらず、実用化の点で満足のいくも
のは未だ完成されていない。

本発明者らは、かかる技術的背景の下で鋭意研究をかさ
ねえ結果、化金物（１）が豚赤痢に対し、従来の薬剤で
は達成され得ない顕著な予防および治療効果を奏すると
いう新知見を得、さらに化金物（１）が発育Ｏ促進、飼
料Ｏ利用性Ｏ向上をうながして豚Ｏ生産性を高め、畜産
経営上極めて有益であることを見出し丸。

すなわち、本発明は化金物（Ｉ）を含有することによ）
豚赤痢Ｋｊｔして著効を奏し、しかもきわめて安全性の
高い豚赤痢の予防治療用、ならびに成員促進、飼料効率
の改普による豚の生産性向上Ｏ組成物を提供するもので
ある。

化金物（Ｉ）はフンカシジン（１ａｎｋａｏｉｄｉｎ　
）群と総称されるストレプトマイセス・レチェイ・バμ
・ボ〜ビリス（ｓｔｒｅｐｔｏｍ７０＠ａ　ｒｏｏｈ＊
ｉ　ｖａｒ。

マ０１％１ｂｉｌｉｓ　）の培養物から分離された抗生
物質（抗生物質？−２６３６群を構成する＞＊＊はそＯ
鋳導体であって、ヲンカシジンム（Ｒ”ニー０．Ｒ”：
　Ｈ、Ｒ”：　Ｃ０ＣＨ，）　、フンカシジンｃ（ｎ”
ニー。

、　Ｒ”：　Ｈ、Ｒ’：　Ｈ）　、　フ／ｉｔｓ／Ｎ／
　−＊Ａ　（Ｒ”：＜ｏＨｅ　ｌ”：　Ｈ、Ｒ３：　Ｃ
ｏｃＨ，）　、ツンカＶシノー！（１１：＜。！ｒＲ１
：　Ｈ、Ｒ３：　Ｈ）！どの生産菌、製造法および物理
化学的・生物学的性質Ｋ）％／ｍては、例えばザ・ジャ
ーナル拳オプ會アンチビオチタス（Ｊ、　Ｊｕｌｔｌｂ
ｉｏｔｌｏｓ）第２４巻１−４１頁（１１１年）に、フ
ン身ＶジンムＳ−デ田ピオネ−）（ｌλ：　■Ｏ、Ｒ”
：　ＣＯＣｌ！、Ｃ１ｌ、　、　Ｒｓ：　ｃｏａＨ，）
　、　？　ｙ倉Ｖジ／Ｃａ１−７に？−ト（Ｒユニ　−
ｏ　、　ｔ’：　ｃｏｃｙｔｉ。

、Ｒ”：！り５１ｇ１８−プｗ’オ＊−）（１’ニー０
゜１”：　ｃｏｃｉｉ、Ｃ１ｊ、　Ｒ’：　Ｉ　）　、
岡１４−ｒｖｘヒオ＊−）　（Ｒ”：　−０、Ｒ”：　
Ｈ、Ｒ３：　Ｃ０ＣＨ，ＣＨ，）　　、同８．１４−シ
ア’に’Ｐ　−）　（Ｒ”：　−０、Ｒ”、　Ｒ”：Ｃ
０ＣＨ，）　、１！Ｉｌｌ　、　１４−ジプロピオネー
ト（１１：幽０　、　Ｒ”、　Ｒ”：　Ｃ０ＣＨ，ＣＩ
Ｉ、　）　、同８−ベンゾニー）　（Ｒ１：　−０、Ｒ
”：　Ｃ０Ｐｈ　　、　Ｒ”：　Ｈ）　、岡１４−ペン
ゾエート（Ｒ１：膣０　、　Ｒ”：　Ｈ、Ｒ”：　Ｃ０
Ｐｈ）　。

同１４−フエ二μプロピオネ−）（Ｒ１：６０，１怠：
　Ｈ、Ｒ”：　ＣＯＣｌ［、ＣＩＩ、Ｐｈ　）　、岡１
４−ニコチネー）　（ｎｉ：　ａ−Ｑ　、　Ｒ”：　Ｉ
Ｉ　、　Ｒ”：　ニコチン４ｖ）ｔｋＥＯＳ造法および
物理化学的・生物学的性質については例えば、ヂ・ジャ
ーナｌ＆／−オプ・アンチビオチタス第２６巻６４７〜
６５７頁（１９７３年）Ｋ、フン身ＶシンＣ１４−ホμ
メー）（Ｒ１ニー０、　ｌ”：　Ｈ、ＩＩ：　Ｃｏ１ｔ
　）Ｃ）製造法および物理化学的性質については例えば
、特会昭４＠−７４号公報にそれぞれ記載されている。

なシフンｔＩ￥Ｖンム、Ｃ，ツンカＶジノールム、ラン
カシシノーμの生産菌であるストレプトマイセス・ツチ
ェイ・バ〃・ボμビリスは、財団法人発酵研究所および
アメリカン・タイプ・力μチユアー・コレクションに微
生物受託番号　ＸＦＯ１２５０７およびＡＴＣＣ２１２
５９としてそれぞれ寄託されている。

上記し九一般式（Ｉ）ＫおけるＲａ＞よびＲｓとしての
カルボン酸由来ＯアＶ〜基は低ｉｌ腫訪酸ａ１＆（例、
ホμミＬ、アセチμ、プロピオニ声、グチリμ、インブ
チリル、バレ９！、ヘキｙすμなど好ましくは炭素数１
〜Ｔのもの）中芳書族力μボン酸残基（＠、ペンシイμ
表どのアマーμカμボン酸残基、ニコチノイμなどのへ
デー芳香族カルボン酸残基）が好ましく、この低級脂肪
酸残基はその末端がフェニル基によ）置換されていても
よい（例、フエニμア篭チβ、フエ二μデ撃ビオニμ謙
と）。

本発明に用いられる化金物（１）のうちでもと）　ｂケ
Ｒ”　、　Ｒ”カソレソｔｔ水素を九はＣｘ　−Ｃａ　
ＯＩＩ肪酸残基であるものが好ましい、なかでもツンカ
Ｖジ／Ａ　、　’）ン２５／ｌ）：／Ｃ、９ン力ｓｙｆ
ンｃ１４−プ！ビオネート、阿８−アセテート、−３−
デ田ビオネート、フンカ￥Ｖノーμム、フン力ｖｆノー
ルまえはこれらの混合物を用いるのがよい。

と〉わけ、ランカＶジンムを九は（およヒ）ヲンカＶジ
ンＣが有利に用いられる。

本発明の豚用！ｉ威物は、化合物（１）で表わされる化
合物の１種を含有していてもよく、数種の化金物（１）
を同時に含有していてもよい。さらに上記ストレプトマ
イセス・ロチェイ・パμ・ボ〃ビリスの醗酵培地をその
まま、その乾燥物またはその抽出物として用いることが
できる。

本発明の豚赤痢予防治療用を九は豚の生産性生産性組上
物は、化金物（１）を固状ｉ九は液状の希釈剤で希釈し
、を九は希釈せずに、あるーは被覆等によ）安定化し、
例えば散剤、粉剤、１１１粒剤、錠剤、液剤、ペースト
剤、カブ七μ剤、注射剤などとするか、あるいは飼料、
飲水などに１直接まえは−たん希釈剤中に分散させ丸も
のを添加するととＫよシ製造される。希釈剤としては、
自体生理学的に無害なものであればいかなるものでもよ
く、飼料もしくは飼料の一成分とな〉うるものがさらに
望ましい。固体担体としては、例えば大麦粉、小麦粉、
裸麦粉、トウモロコｙ粉、大豆粉、大豆粕、菜種粕、モ
ミガフ、米メカ、脱脂メカ、カンＦｉｔ粉、バレイシミ
粉、トウ７粕、でん粉、乳糖、庶糖、ブドウ糖、果糖、
＃母、廃酵母。

魚粉、り〜り、酸性白土、クレイなどが挙げられ、液状
担体としては、例えば水、生理的食塩水、生理学的に無
害な有機溶媒などがあげられる。その飽適宜Ｏ補助剤、
例えば乳化剤１分散剤、懸濁剤、湿潤剤、濃縮剤、ゲμ
化剤、可溶化剤を適当量添加しても差支えない。さらに
防腐剤　＊曹剤。

抗生物質、酵素剤、乳酸ｌｌｌ１剤を配合してもよく、
これらＯ組成物にビタミン、１ネヲｐ、ア稟ノ酸などを
配合してもよい。

本発明の豚赤痢予防治療用！えは豚Ｏ生魔性内上用組虞
物の投与量は豚Ｏ年令）症状、投与方法などＫよって適
宜選択しうるが、例えば豚赤痢Ｏ予防の間約には化合物
（１）を約０００５〜２５ＩＩｌｋ４７旦投与するのが
好ましく、ζＯ場場合化金物（１）０濃度が約１〜Ｓ　
＠　Ｏｐｐ鳳と）わけ２〜２００ＰＰＭＫなるように飼
料中に添加して摂食させるのがよい。また豚赤痢の治療
Ｏ目的には化合物（１）として約Ｌ　　１〜２５ダ／ｋ
ｇ／８投与するのが好ましく、この場合は約２〜５００
ｐｐｍ　とシわけ約２．５〜２００ｐｐｍ　となるよう
に飼料中に添加するのがよい。一方、豚の生産性向上の
目的には化合物（１）として約０．０２５〜ｌ０ＱＦ／
ｋｇ／日投与するのが好ましく、この場合は約０．５〜
２００ｐｐｍ　と）わけ約１〜１０１００ｐｐ　となる
ように飼料中に添加するのがよい。

化金物（１）の動物に対する毒性は極めて低く、九とえ
はマウスを用い九急性毒性試験では、経口投与によるＬ
Ｄ、０がランカＦｓｐｙＣ，Ｗ４１４−プロピオネート
およびフン方Ｖジンムと％１亀ＯＯＯダ／ｋｇ以上で、
腹腔内投与によるＬＤ、。がツン＊ｖｙンｈではＩＩ、
０００〜１０，０００ｑ／ｋ１．、フンカシジンＣ１４
−プロピオネートでは１０．０００１１Ｆ／ｋｇ以上、
ツンカＶジンＣでは４．５００１Ｆ／−であった。

これは製造・流過に当って人への安全性が高いことを示
すばかシでなく、対象動物への許春景が広い丸め、九と
えば飼料に混合して投与する場合、相当程度の混合の不
均一性があって４対象動物Ｏ安全性を保証することが出
来ることを示している。

次に実験例および実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、これらが本発明の籠■を制限する％Ｏではな
いことはいう壕でもない。

実験例／ 豚赤痢の起因菌であるトＶポネーマ・ハイオデイセンテ
リエに対する試験管内抗菌力試験を柏崎らＯｒトレボネ
ーマ　ハイオデイセンテリエの薬剤感受性測定法」（第
８２回日本獣医学会講演要Ｗ１０１頁：昭和５１年）Ｋ
準じで測定し丸、結果は第１褒に示すとお〉、ヲンカＦ
ｖンＣは強−抗菌活性を示したが、比較に供し九他Ｏ抗
生物質は−ずれも無効で６つ九。

第１表 （１）　　１１株：　いずれも我国の豚赤痢罹息豚０粘
血便から分離され＊　Ｔｒｅｐｏｍｅ＋ａａ　ｈｙｏｄ
ｙｇｅｍｔｅｒｉａ＊に属する菌株 （２）抗菌力測定法：　　Ａｇａｒ　ＤｉｌｕｔｉＯｌ
ｌ　Ｍｅｔｈｏｄ（寒天平板希釈法） （３）接種菌量：　　１０’ＣＦＩＪ／ｍ厘液１白壺耳
（４）培養条件：　　Ｇａ５Ｐａｋ（ＢＢＬ）法、３１
゜２日培費 実験例λ 実験例１と同様の方法で化金物（１）０代表例について
試験管内抗菌力試験を実施した。七〇＠７１開昭５８−
８０１２　（４） 果は１４２表に示すとお）で、若干最小発育阻止濃度に
差はあるがいずれもトレボネーマハイオディセンテリエ
に顕著な抗菌活性を示し丸。

注）実験条件は実験例／、（第１表）ＫＭじ実験例３ 実験例／と同様の方法で化金物（１）Ｋついて試験管内
抗厘力試験を寮施し友、七〇＠果はｍＳ表に示すとお９
で、いずれもトレボ車−マ・へイオデイ七ンテプエに顕
著な抗菌活性を示しえ。

第３表 賓験例ベ マウスを用いた実験的豚赤痢感染におけ為フンカＶジン
ム、フンカＶジンＣ，ヲンカＳ／シンＣｓ−アセテート
、フン倉シジンＣｌ４−プロピオネート、フンｉＩＶシ
ノーμムおよびフン方Ｖシノーｆｉ１０抗豚赤痢効果試
験を寮施し丸。

タトエハインフエタＶＭン　アンド　インムニテイ第２
５巻７５７−７６４）頁（１９７５年）。

アメダカン　ジャーナμ　オプ　ベテツナターヅサーチ
第４１巻１２２５〜１２２６頁（１９８０年）およびベ
テリナリー　レコード第１０７巻５２７ん５２９頁（１
９８０年）などに記載されているジエンズらと同様のマ
ウスの寮験的豚赤痢惑染モデμを用い九。すなわち５％
馬脱線血液加）デデテイケイス　ソイアＷ−（Ｔｒｙｐ
ｔｉｃａａ・ｓｏｙａｇａｒ；　ＢＢＬｊｌ）平板上に
嫌気培養し丸Ｔｒｅｐｏｎｅｍ　ｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅ
ｒｉ’ｉ’！’ｊｊＦ離株を培地ごと磨砕し、トリデテ
イケイス　ソイ　グロス（’！’ｒｙｐｔｉａａａｅ　
ｓｏｙ　ｂｒｏｔＪ　Ｂ　Ｂ　Ｌｌｌｌ　）で２倍希釈
し丸感染材料をマウスの胃内ＫＭ種しえ。薬剤は５ｘア
ヲビアゴム溶液に懸濁し感染１日後から４日後まで強制
経口投与した。感染Ｔ目後に盲腸部の病変を観察すると
共に盲腸を内春物とも磨砕し？ｒｅｐｅｍ＠ｍ　ｈｙｏ
ｄｙｓ＠ｎｔ＠ｒｉａ＊　　１１数を測定しえ。

結果は１１４表に要約されるとお）華剤家与瀞ではいず
れもすぐれた有効性を示し丸。

実験例よ 実験的感染条件下でヲンカＶジンＣの抗豚赤痢効果試験
を突施し丸。すなわち、６遍令のランドレース種子豚１
６頭（１群４頭）を供試し、抗菌性物質を含まない自家
配舎Ｏ子豚用人工乳ＢＫ試験薬剤を１００　ｐｐＨｌの
濃度に＆るよう添加混合して、子豚にそれぞれ自由摂食
させえ、豚への感染は、あらかじめ５Ｘ馬血液加寒天平
板上Ｋ＞いて嫌気培養しえＴｒｅｐｅｎｅｕｋｙｏｄｙ
ｓｍｔｅｒｉａ＊　７９／ム株を培地ごと磨砕し、５Ｘ
ムチン加リン酸緩衝液と混和したものをａｐｒ豚の胃内
Ｋｌ［ＪＩ投与することによシ行った。ついで典型的な
豚赤痢の発症を認め良縁より、その結腸内容物および粘
膜を採取し、５Ｘムチン加リン酸緩衝液で２倍に希釈し
九４０を最終的な感染材料とし、試験豚がＴ遍令の時に
その１００ｄずつを胃内に直接注入（えだし、感染前の
２４時閲絶食）、感染させ、感染！Ｉ２１日関飼育した
。結果は第５表に要約されるとお〉、！９ドマイシンは
無効であったがツンカｙジンＣは豚赤痢に＊してすぐれ
え有効性を示して−る。

次頁へ琥〈 注）成績は感染から剖検までの２１日間の１１［当シ平
均。

横列アμファベット異符号間に有意差あ）（Ｐ＜０．０
５）。

九とえばａとｂｆｉｌＫ有意差あシ ｂとａｂ間では有意差なし 実験例＆ ランカＳ／ジンＣについて、飼料中濃度を１１００ｐｐ
から更に下げ、抗豚赤痢剤として一般的に繁用すれて−
る力μパドツクスとの対比も含めて、実験例よと同様の
方法で試験を実施し丸。結果は第６表に要約されるとお
〉で、ランカＶｙンＣは飼育成績の上からも力μパドツ
クスよ）優れ九抗豚赤痢剤であることが判明し友。

第６表 注）成績は感染〜剖検までの２１日関０１頭当シ平均。

横列アμファベット＾符号１１に有意差あ）（Ｐ＜０．
０５） 丸とえばａｂｏと（ＩＩＩＫは有意１１６）１ａｂｃと
ａａ閏には有意差なし 実験例７１ 実験例ｔと同様にして、フンカシジンムおよびフンカシ
ジンＣｌ４−プロピオネート　ＩＯｐｐｍ投与時の抗豚
赤病効果試験を実施した。結果は第７表に要約されると
お）で、フンカシジンムおよ　　５びフンカンジンＣ１
４−プロピオネートとも豚赤痢に対して明らかな有効性
を示しだ。

第７表 注）成績は感染〜剖検までの２１日間の１頭当シ平均。

横列アルファベット異符号間に有意差あ夛（Ｐ＜０．０
５） 実験例１ 本実験例では豚赤痢発症と同時に投薬を行う、いわゆる
治療的投薬の条件で実施した。感染方法は実験例よと同
様で試験には感染後同一日（６日目）Ｋ発症した５頭を
用い、発症と同時にランカシジンＣ５Ｑ　Ｐｐ！ｌ添加
飼料を給与した。結果は第８表に示すとおシ、金側とも
投与翌日には粘血下痢便は止まって軟便から正常側とな
）、２日目には糞便中の菌数も検出成算（ｌ　０ｔＣＦ
Ｕ／ｇ）以下となった。発症後１５日目（体薬９日目）
Ｋ実施し九剖検所見では大腸に病変は全く認められずＷ
４ｍ検出されなかつ丸。

第８表 注）便性状は４段階に分けて判定（０，正常；■、軟便
；■、下痢便茶０．粘血下痢便）。

１数はｌｏｇ　／ｇで示し、（−）は検出Ｉｔ算（ｌ　
ｏ”ｃ　ｒＵ７ｇ　）以下を示す。

傘はフンカシジンＣ５０ｐｐｍ添加飼料の給与日を示す
。

実験例り 実験例よと同様にして豚赤痢治療的投薬の条件下におけ
るフンカシジン類の治療効果を試験した。

賽験方援核実験例８に従い便性状によシ効果を判定した
。結果は第９表に示すとおシ、フンカＶジンム、フンカ
シジンＣおよび同１４−グロビオネートはｓｅｐｐｍ投
与によ〉治療効果を有することが判明した。

（以下余白） 第９表 注）硬性状は４段階に分けて判定（○、正常；■、軟便
；■、下痢便；Ｏ１粘血下痢便）。

中薬物添加飼料の給与口を示す。

上記実験例／〜９の結果から明らかなように１化合物（
Ｉ）は豚赤痢の予防治療剤として極めて優れ九効果を発
揮し、類似抗生物質またはすでに市販され繁用されてい
る抗原赤痢剤に比べて優位性を示し、畜産経営上、極め
て有効である。

実験例１０ 豚赤痢の介在しない吠況下でＯ豚の発育に対する化合物
（１）の効果を試験し丸。すなわち、１力号令のランド
レース種子豚５腹４０１［を供試−し、１群８頭（雄４
．雌４）からなる５１Ｆを設置し友。

フンカシジン、Ｃの飼料への添加濃度はＯ（財１１）、
１，２．５．５および１０ｐｐ鳳とし、開始から３力月
令までは抗菌剤無添加の人工乳１１に、　４力月令から
６力月令（終了）までは豚産肉能力検定用飼料（同じく
抗菌剤無添加）に文れぞれ添加混合して、５Ｉｌ月関に
わ木って番ＩＩＦＫ連−給与し丸。

結果は第１０３１に要約されるとおシ、フンカシジンＣ
の添加濃度の増加にほぼ比例して豚の発育が促進され、
飼料の利用性が向上し、化合物（■）は通常の飼育条件
下でも豚の生産性向上に有用である。

注）成績は１頭当りの平均。

横列アルファベット異符号間に有意差（Ｐ〈◎、０５）
あす。

たとえばａとｂには有意差あ〉 ａｂとａ、ａｂとｂには有意差なし。

実験例／／ ３５日令のフントレース種子ｉｉｓ腹４８頭を供試し、
１群８頭（塩４．雌４）からなる６Ｉｌを設第１１表 注）成績は１頭当夛の平均。

横列アルファベット異符号間に有意差（Ｐ＜０．０５）
あり。

実施例１ 例えば下記の基礎飼料またはその原料の一部に任意濃度
の化合物（１）を配合することによ漫、本発明の豚赤痢
予防治療用シよび豚の生産性向上用組成物ないしそのプ
レミックスを製造することができる。

基礎飼料組成（％） ＆）＋ｋｇ中Ｖ、Ａ２５０万ＩＵ、Ｖ、Ｄｓ５０万ＩＵ
、　Ｖ、Ｅ　Ｏ，７５ｇ　、７１　・硝酸Ｉ４１１ｇ、
Ｙ、に１５ｇ、ＶＪ、０．２５ｇ、Ｖ、ｋｌ”Ｆ、パン
トテン酸力〜Ｖウム３．５ｇ、ニコチン酸アミド７．５
ｇ、塩化コリア５０ｇ、鉄５０ｇ、鋼５ｇ、亜鉛２５ｇ
、マンガン１５ｇ、コバルト０．２５ｇ、ヨード０．１
ｇを含有ｂ）　　Ａ混合物、Ｂ混合物およびＣ混合物を
９．　１５：０．＋５：０．ｌの割合で混合したものを
用いた。

ム混合物：マンガン５％、鉄５％、銅１％。

亜鉛６％、ヨー素０．ＩＸを含有 Ｂ混合物：１ｇ中Ｖ、Ａ１万ＩＵ、Ｖ、Ｄ、２０００１
Ｕを含有 Ｃ混合物：１ｋｇ中ＩＢＩ・硝酸塩１　ｇ、　Ｖ、’Ｂ
ｍ７ｇ、Ｖ、に０．５ｇ＋ニコチン酸アミド６ｇ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式　　　′ 〔式中、Ｖは一〇ま大はく。を、Ｖおよび１７１ｍはそ
   れぞれ水素まえは倉μボン酸由来のアＶｆｉ／基を示す
   〕で表わされる化金物を含有してなゐ豚赤痢の予防治療
   用１！えは豚の生産性崗上用親威物。