JPS637525B2

JPS637525B2 -

Info

Publication number: JPS637525B2
Application number: JP56104583A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Ubukawa; Keinosuke Takeda; Toshuki Yamazaki
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-07-03
Filing date: 1981-07-03
Publication date: 1988-02-17
Also published as: MX9202938A; JPS588012A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は豚赤痢の予防治療用または豚の生産性
向上用組成物に関する。さらに詳しくは、本発明
は一般式〔式中、R¹は＝０または

【式】を、R²およびR³はそれぞれ水素またはカルボン酸由来のア
シル基を示す〕で表わされる化合物を含有してな
る豚赤痢の予防治療用または豚の生産性向上用組
成物である。豚赤痢はトレポネーマ・ハイオデイセンテリエ
（Treponema hyodysenteriae）によつてひきお
こされる粘血性不痢を主徴とする伝染性の腸管感
染症であつて、豚を飼養するほとんどの国でその
発生が認められており〔Roncalli，R.A.and
Leaning，W.H.D：Abstr.4th Congr.Intern.Pig
Vet.Soc.，Iowa，USA（1976）〕、ひとたび発生す
ると常在化し、清浄化が極めて困難となる。この
ため、とくに多頭飼育の場合、羅患豚の死亡、発
育の低下などにより経済的に大きな損失を招いて
いるのが実情である。この豚赤痢の予防、治療のために、従来、種々
の薬剤が用いられているが、いずれも効力が不十
分または安全性の点で問題があるなど、必ずしも
満足し得るものではなかつた。またワクチン等の
研究も進められてはいるが十分な成果が得られて
おらず、実用化の点で満足のいくものは未だ完成
されていない。本発明者らは、かかる技術的背景の下で鋭意研
究をかさねた結果、化合物（）が豚赤痢に対
し、従来の薬剤では達成され得ない顕著な予防お
よび治療効果を奏するという新知見を得、さらに
化合物（）が発育の促進、飼料の利用性を向上
をうながして豚の生産性を高め、畜産経営上極め
て有益であることを見出した。すなわち、本発明は化合物（）を含有するこ
とにより豚赤痢に対して著効を奏し、しかもきわ
めて安全性の高い豚赤痢の予防治療用、ならびに
成長促進、飼料効率の改善による豚の生産性向上
の組成物を提供するものである。化合物（）はランカシジン（lankacidin）群
と総称されるストレプトマイセス・ロチエイ・バ
ル・ボルビリス（Streptomyces rochei var.
volubilis）の培養物から分離された抗性物質（抗
性物質Ｔ−2636群を構成する）またはその誘導体
であつて、ランカシジンＡ（R¹：＝０，R²：Ｈ，
R³：COCH₃），ランカシジンＣ（R¹：＝０，R²：
Ｈ，R³：Ｈ），ランカシジＡ（R¹：

【式】， R²：Ｈ，R³：COCH₃），ランカシジノール
（R¹：

【式】，R²：Ｈ，R³：Ｈ）などの生産菌、製造法および物理化学的・生物学的性質につ
いては、例えばザ・ジヤーナル・オブ・アンチビ
オチクス（J.Antibiotics）第24巻１−41頁（1971
年）に、ランカシジンA8−プロピオネート
（R¹：＝０，R²：COCH₂CH₃，R³：COCH₃），
ランカシジンC8−アセテート（R¹：＝０，R²：
COCH₃，R³：Ｈ），同８−プロピオネート
（R¹：＝０，R²：COCH₂CH₃，R³：Ｈ），同14−
プロピオネート（R¹：＝０，R²：Ｈ，R³：
COCH₂CH₃），同８，14−ジアセテート（R¹：＝
０，R²，R³：COCH₃），同８，14−ジプロピオ
ネート（R¹：＝０，R²，R₃：COCH₂CH₃），同
８−ベンゾエート（R¹：＝０，R²：COPh，
R³：Ｈ），同14−ベンゾエート（R¹：＝０，R²：
Ｈ，R³：COPh），同14−フエニルプロピオネー
ト（R¹：＝０，R²：Ｈ，R³：COCH₂CH₂Ph），
同14−ニコチネート（R¹：＝０，R²：Ｈ，R₃：
ニコチノイル）などの製造法および物理化学的・
生物学的性質については例えば、ザ・ジヤーナ
ル・オブ・アンチビオチクス第26巻647〜657頁
（1973年）に、ランカシジンC14−ホルメート
（R¹：＝０，R²：Ｈ，R³：COH）の製造法およ
び物理化学的性質については例えば、特公昭48−
74号公報にそれぞれ記載されている。なおランカシジンＡ，Ｃ，ランカシジノール
Ａ，ランカシジノールの生産菌であるストレプト
マイセス・ロチエイ・バル・ボルビリスは、財団
法人発酵研究所およびアメリカン・タイプ・カル
チユアー・コレクシヨンに微生物受託番号
IFO12507およびATCC 21250としてそれぞれ寄
託されている。上記した一般式（）におけるR²およびR³と
してのカルボン酸由来のアシル基は低級脂肪酸残
基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブ
チリル，イソブチリル，バレリル，ヘキシリルな
ど好ましくは炭素数１〜７のもの）や芳香族カル
ボン酸残基（例、ベンゾイルなどのアリールカル
ボン酸残基，ニコチノイルなどのヘテロ芳香族カ
ルボン酸残基）が好ましく、この低級脂肪酸残基
はその末端がフエニル基により置換されていても
よい（例、フエニルアセチル，フエニルプロピオ
ニルなど）。本発明に用いられる化合物（）のうちでもと
りわけR²，R³がそれぞれ水素またはC₂−C₄の脂
肪酸残基であるものが好ましい。なかでもランカ
シジンＡ，ランカシジンＣ，ランカシジンC14−
プロピオネート，同８−アセテート，同８−プロ
ピオネート，ランカシジノールＡ，ランカシジノ
ールまたはこれらの混合物を用いるのがよい。と
りわけ、ランカシジンＡまたは（および）ランカ
シジンＣが有利に用いられる。本発明の豚用組成物は、化合物（）で表わさ
れる化合物の１種を含有していてもよく、数種の
化合物（）を同時に含有していてもよい。さら
に上記ストレプトマイセス・ロチエイ・バル・ボ
ルビリスの醗酵培地をそのまま、その乾燥物また
はその抽出物として用いることができる。本発明の豚赤痢予防治療用または豚の生産性向
上用組成物は、化合物（）を固状または液状の
希釈剤で希釈し、または希釈せずに、あるいは被
覆等により安定化し、例えば散剤，粉剤，顆粒
剤，錠剤，液剤，ペースト剤，カプセル剤，注射
剤などとするか、あるいは飼料，飲水などに、直
接または一たん希釈剤中に分散させたものを添加
することにより製造される。希釈剤としては、自
体生理学的に無害なものであればいかなるもので
もよく、飼料もしくは飼料の一成分となりうるも
のがさらに望ましい。固体担体としては、例えば
大麦粉，小麦粉，裸麦粉，トウモロコシ粉，大豆
粉，大豆粕，菜種粕，モミガラ，米ヌカ，脱指ヌ
カ，カンシヨ粉，バレイシヨ粉，トウフ粕，でん
粉，乳糖，庶糖，ブドウ糖，果糖，酵母，廃酵
母，魚粉，タルク，酸性白土，クレイなどが拳げ
られ、液状担体としては、例えば水，生理的食塩
水，生理学的に無害な有機溶媒などがあげられ
る。その他適宜の補助剤、例えば乳化剤，分散
剤，懸濁剤，湿潤剤，濃縮剤，ゲル化剤，可溶化
剤を適当量添加しても差支えない。さらに防腐
剤，殺菌剤，抗生物質，酵素剤，乳酸菌製剤を配
合してもよく、これらの組成物にビタミン，ミネ
ラル，アミノ酸などを配合してもよい。本発明の豚赤痢予防治療用または豚の生産性向
上用組成物の投与量は豚の年令，症状，投与方法
などによつて適宜選択しうるが、例えば豚赤痢の
予防の目的には化合物（）を約0.05〜25mg／
Kg／日投与するのが好ましく、この場合は化合物
（）の濃度が約１〜500ppmとりわけ２〜
200ppmになるように飼料中に添加して摂食させ
るのがよい。また豚赤痢の治療の目的には化合物
（）として約0.1〜25mg／Kg／日投与するのが好
ましく、この場合は約２〜500ppmとりわけ約2.5
〜200ppmとなるように飼料中に添加するのがよ
い。一方、豚の生産性向上の目的には化合物
（）として約0.025〜10mg／Kg／日投与するのが
好ましく、この場合は約0.5〜200ppmとりわけ約
１〜100ppmとなるように飼料中に添加するのが
よい。化合物（）の動物に対する毒性は極めて低
く、たとえばマウスを用いた急性毒性試験では、
経口投与によるLD₅₀がランカシジンＣ，同14−
プロピオネートおよびランカシジンＡとも10000
mg／Kg以上で、腹腔内投与によるLD₅₀がランカ
シジンＡでは8000〜10000mg／Kg，ランカシジン
C14−プロピオネートでは10000mg／Kg以上、ラ
ンカシジンＣでは4500mg／Kgであつた。これは製造・流通に当つて人への安全性が高い
ことを示すばかりでなく、対象動物への許容量が
広いため、たとえば飼料に混合して投与する場
合、相当程度の混合の不均一性があつても対象動
物の安全性を保証することが出来ることを示して
いる。次に実験例および実施例により本発明をさらに
詳しく説明するが、これらが本発明の範囲を制限
するものではないことはいうまでもない。実験例１豚赤痢の起因菌であるトレポネーマ・ハイオデ
イセンテリエに対する試験管内抗菌力試験を柏崎
らの「トレポネーマハイオデイセンテリエの薬
剤感受性測定法」（第82回日本獣医学会講演要旨
101頁：昭和51年）に準じて測定した。結果は第
１表に示すとおり、ランカシジンＣは強い抗菌活
性を示したが、比較に供した他の抗生物質はいず
れも無効であつた。

【表】実験例２実験例１と同様の方法で化合物（）の代表例
について試験管内抗菌力試験を実施した。その結
果は第２表に示すとおりで、若干最小発育阻止濃
度に差はあるがいずれもトレポネーマハイオデイ
センテリエに顕著な抗菌活性を示した。

【表】実験例３実験例１と同様の方法で化合物（）について
試験管内抗菌力試験を実施した。その結果は第３
表に示すとおりで、いずれもトレポネーマハイオ
デイセンテリエに顕著な抗菌活性を示した。

【表】実験例４マウスを用いた実験的豚赤痢感染におけるラン
カシジンＡ，ランカシジンＣ，ランカシジンC8
−アセテート，ランカシジンC14−プロピオネー
ト，ランカシジノールＡおよびランカシジノール
の抗豚赤痢効果試験を実施した。たとえばインフエクシヨンアンドインムニ
テイ第25巻757〜760頁（1979年），アメリカン
ジヤーナルオブベテリナリーリサーチ第41巻
1225〜1226頁（1980年）およびベテリナリーレ
コード第107巻527〜529頁（1980年）などに記載
されているジエンズらと同様のマウスの実験的豚
赤痢感染モデルを用いた。すなわち５％馬脱線血
液加トリプテイケイスソイアガー
（Trypticase soy agar；BBL製）平板上に嫌気
培養したTreponema hyodysenteriaeの野外分離
株を培地ごと磨砕し、トリプテイケイスソイ
プロス（Trypticase soy broth；BBL製）で２
倍希釈した感染材料をマウスの胃内に接種した。
薬剤は５％アラビアゴム溶液に懸濁し感染１日後
から４日後まで強制経口投与した。感染７日後に
盲腸部の病変を観察すると共に盲腸を内容物とも
磨砕しTreponema hyodysenteriae菌数を測定し
た。結果は第４表に要約されるとおり薬剤投与群
ではいずれもすぐれた有効性を示した。

【表】

【表】実験例５実験的感染条件下でランカシジンＣの抗豚赤痢
効果試験を実施した。すなわち、６週令のランド
レース種子豚16頭（１群４頭）を供試し、抗菌性
物質を含まない自家配合の子豚用人工乳Ｂに試験
薬剤を100ppmの濃度によるよう添加混合して、
子豚にそれぞれ自由摂食させた。豚への感染は、
あらかじめ５％馬血液加寒天平板上において嫌気
培養したTreponema hyodysenteriae78／Ａ株を
培地ごと磨砕し、５％ムチン加リン酸緩衝液と混
和したものをSPF豚の胃内に直接投与することに
より行つた。ついで典型的な豚赤痢の発症を認め
た豚より、その結腸内容物および粘膜を採取し、
５％ムチン加リン酸緩衝液で２倍に希釈したもの
を最終的な感染材料とし、試験豚が７週令の時に
その100mlずつを胃内に直接注入（ただし、感染
前の24時間絶食）、感染させ、感染後21日間飼育
した。結果は第５表に要約されるとおり、マリド
マイシンは無効であつたがランカシジンＣは豚赤
痢に対してすぐれた有効性を示している。

【表】実験例６ランカシジンＣについて、飼料中濃度を
100ppmから更に下げ、抗豚赤痢剤として一般的
に繁用されているカルバドツクスとの対比も含め
て、実験例５と同様の方法で試験を実施した。結
果は第６表に要約されるとおりで、ランカシジン
Ｃは飼育成績の上からもカルバドツクスより優れ
た抗豚赤痢剤であることが判明した。

【表】実験例７実験例６と同様にして、ランカシジンＡおよび
ランカシジンC14−プロピオネート10ppm投与時
の抗豚赤痢効果試験を実施した。結果は第７表に
要約されるとおりで、ランカシジンＡおよびラン
カシジンC14−プロピオネートとも豚赤痢に対し
て明らかな有効性を示した。

【表】

【表】実験例８本実験例では豚赤痢発症と同時に投薬を行う、
いわゆる治療的投薬の条件で実施した。感染方法
は実験例５と同様で試験には感染後同一日（６日
目）に発症した５頭を用い、発症と同時にランカ
シジンC50ppm添加飼料を給与した。結果は第８
表に示すとおり、全例とも投与翌日には粘血下痢
便は止まつて軟便から正常便となり、２日目には
糞便中の菌数も検出限界（10²CFU／ｇ）以下と
なつた。発症後15日目（休薬９日目）に実施した
剖検所見では大腸に病変は全く認められず菌も検
出されなかつた。

【表】

【表】実験例９実験例８と同様にして豚赤痢治療的投薬の条件
下におけるランカシジン類の治療効果を試験し
た。実験例８に従い便性状により効果を判定し
た。結果は第９表に示すとおり、ランカシジン
Ａ，ランカシジンＣおよび同14−プロピオネート
は50ppm投与により治療効果を有することが判明
した。

【表】

【表】＊薬物添加飼料の給与日を示す。
上記実験例１〜９の結果から明らかなように、
化合物（）は豚赤痢の予防治療剤として極めて
優れた効果を発揮し、類似抗生物質またはすでに
市販され繁用されている抗豚赤痢剤に比べて優位
性を示し、畜産経営上、極めて有効である。実験例 10 豚赤痢の介在しない状況下での豚の発育に対す
る化合物（）の効果を試験した。すなわち、１
カ月令のランドレース種子豚５腹40頭を供試し、
１群８頭（雄４，雌４）からなる５群を設置し
た。ランカシジンＣの飼料への添加濃度は０（対
照），１，2.5，５および10ppmとし、開始から３
カ月令までは抗菌剤無添加の人工乳Ｂに、４カ月
令から６カ月令（終了）までは豚産肉能力検定用
飼料（同じく抗菌剤無添加）にそれぞれ添加混合
して、５カ月間にわたつて各群に連続給与した。結果は第10表に要約されるとおり、ランカシジ
ンＣの添加濃度の増加にほぼ比例して豚の発育が
促進され、飼料の利用性が向上し、化合物（）
は通常の飼育条件下でも豚の生産性向上に有用で
ある。

【表】

【表】実験例 11 35日令のランドレース種子豚６腹48頭を供試
し、１群８頭（雄４，雌４）からなる６群を設置
した。ランカシジンＡの飼料中への添加濃度は０
（対照），１，2.5，５，10および20ppmとし、開
始から３カ月令までは抗菌剤無添加の人工乳Ｂ
に、４カ月令から６カ月令（終了）までは豚産肉
能力検定用飼料（同じく抗菌剤無添加）にそれぞ
れ添加混合した。５カ月間の連続投与による成長結果は第11表に
要約されるとおりランカシジンＡの添加濃度の増
加に比例して豚の発育が促進され、飼料の利用性
が向上した。

【表】実施例１例えば下記の基礎飼料またはその原料の一部に
任意濃度の化合物（）を配合することにより、
本発明の豚赤痢予防治療用および豚の生産性向上
用組成物ないしそのプレミツクスを製造すること
ができる。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は＝０または【式】を、R²およびR³はそれぞれ水素またはカルボン酸由来のア
シル基を示す〕で表わされる化合物を含有してな
る豚赤痢の予防治療用または豚の生産性向上用組
成物。