CH649467A5

CH649467A5 - Komposition fuer die prophylaxe oder behandlung der schweinedysenterie oder die erhoehung der schweineproduktivitaet.

Info

Publication number: CH649467A5
Application number: CH7629/81A
Authority: CH
Inventors: Noriaki Narukawa; Keinosuke Takeda; Toshiyuki Yamazaki
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1980-11-29
Filing date: 1981-11-27
Publication date: 1985-05-31
Also published as: IT8168548A0; NL8105334A; GB2088715A; NL192722C; DE3147311A1; BE891275A; DE3147311C2; DK527581A; CA1195930A; NL192722B; US4425356A; DK171070B1; FR2494964A1; FR2494964B1; GB2088715B; IT1146721B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Komposition für die Prophylaxe oder die Behandlung der Schweinedysente-rie(-ruhr) oder für die Erhöhung der Schweineproduktivität, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie als Wirkstoff eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen) der allgemeinen Formel worin R1 für = O oder <qjj und R3 jeweils für Wasserstoff oder einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest stehen, und ein physiologisch annehmbares Verdünnungsmittel 5 enthält.

Weitere Gegenstände der Erfindung bestehen in einem Verfahren zur Herstellung der erwähnten Komposition, in Verbindungen der allgemeinen Formel I als Mittel zur Verwendung für die Prophylaxe oder die Behandlung der io Schweinedysenterie oder für die Erhöhung der Schweineproduktivität, in einem Verfahren zur Erhöhung der Produktivität bei der Schweinezucht und in einem Mittel zur Durchführung des zuletzt erwähnten Verfahrens. Allen diesen Erfindungsgegenständen liegt die Verwendung der Verbindungen 15 der allgemeinen Formel I für die oben erwähnten Zwecke gemeinsam zugrunde.

Die Schweinedysenterie ist eine epidemische Darmerkrankung bei Schweinen, die durch Treponema hyodysente-riae verursacht wird und deren Hauptsymptom eine blutig-2o schleimige Diarrhöe ist. Die hohe Häufigkeit dieser Krankheit wurde in fast allen Ländern beobachtet, in denen Schweinezucht betrieben wird. Wenn diese Krankheit an einer Stelle ausbricht, greift sie um sich und ist äusserst schwierig unter Kontrolle zu bringen; bei grossen Herden 25 wird die Futterverwertung so stark verringert, dass schwerwiegende wirtschaftliche Verluste entstehen.

Bisher wurden verschiedene Medikamente für die Prophylaxe und Behandlung der Schweinedysenterie eingesetzt, keines davon erwies sich als zufriedenstellend, da einige da-30 von nicht genügend wirksam sind, während andere schwerwiegende Neben-Effekte zeigen oder gesundheitsgefährdend, insbesondere karzinogen, sind.

Im Verlauf umfangreicher Untersuchungen wurde überraschend gefunden, dass die Verbindung der Formel (I) eine 35 ausgeprägte prophylaktische und therapeutische Wirkung gegenüber Schweinedysenterie zeigt, die mit den bisher bekannten Medikamenten nicht erzielt werden konnte und dass die Verbindung der Formel (I) weiters das Wachstum der Schweine fördert und deren Futterverwertung verbes-40 sert, so dass die Produktivität in der Schweinezucht gesteigert wird. Die Verbindung der Formel (I) kann bei der Schweinehaltung gefahrlos eingesetzt werden und ist daher für die Viehhaltung sehr nützlich.

Die Verbindung der Formel (I) umfasst antibiotische 45 Substanzen, welche die T-2636-Gruppe der Antibiotika bilden, aus Kulturen von Streptomyces rochei var. volubilis gewonnen und mit dem Sammelbegriff «Lankacidine» bezeichnet werden, sowie deren Derivate. Die Lankacidine A (R1: = O, R2: H, R3: COCH3), Lankacidin C (R1: = O, R2: H,

50 TT

R3: H), Lankacidinol A (R1: <gH> R2: H, R3: COCH3) und H

Lankacidinol (R1: <£:„» R2: H, R3: H), sowie andere und (JH.

55 die Organismen, aus denen sie gewonnen werden können, die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre physikochemischen und biologischen Eigenschaften sind z. B. im Journal of Antibiotics, 24,1-41 (1971) beschrieben. Lankacidin A 8-propionat (R1: =0, R2: COCH2CH3, R3: COCH3), Lanka-60 cidin C 8-acetat (R1: = O, R2: COCH3, R3: H), Lankacidin C 8-propionat (R1: = 0, R2: COCH2CH3, R3: H), Lankacidin C 14-propionat (R1: =0, R2: H, R3: COCH2CH3), Lankacidin C 8,14-diacetat(R1: =0, R2, R3: COCH3), Lankacidin C 8,14-dipropionat (R1: =0, R2, R3: 65 COCH2CH3), Lankacidin C 8-benzoat (R1: = O, R2:

COPh, R3: H), Lankacidin C 14-benzoat (R1: = O, R2: H, R3: COPh), Lankacidin C 14-phenylpropionat (R1: =0, R2: H, R3: COCH2CH2Ph) und Lankacidin C 14-nicotinat

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(R1: = O, R2: H, R3: Nicotinoyl), u.a., Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre physikochemischen und biologischen Eigenschaften sind z.B. im Journal of Antibiotics, 26, 647-657 (1973) beschrieben. Lankacidin C 14-formiat (R1: = O, R2: H, R3: COH), ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine physikochemischen Eigenschaften sind z.B. in der US-PS 3 626 055 beschrieben.

Der Organismus Streptomyces rochei var. volubilis, welcher Lankacidin A, Lankacidin C, Lankacidinol A und Lankacidinol produziert, ist im Institut for Fermentation in Osaka, Japan, unter der Akzessionsnummer IFO 12507 und in der American Type Culture Collection unter der Akzessionsnummer ATCC 21250 hinterlegt.

Die von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe (R2 und R3 in der vorstehenden allgemeinen Formel I) ist vorzugsweise ein niedriger Fettsäure-Acylrest (insbesondere ein solcher mit 1-7 C-Atomen, wie z.B. Formyl, Acetyl, Pro-pionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Hexanoyl) oder ein aromatischer Carbonsäure-Acylrest, wie z.B. ein Arylcarbon-säure-Acylrest, wie Benzoyl, oder ein heteroaromatischer Carbonsäure-Acylrest wie Nicotinoyl. Der Fettsäure-Acylrest kann am endständigen Kohlenstoffatom durch eine Phe-nylgruppe substituiert sein, z. B. Phenylacetyl, Phenylpropio-nyl, oder dergleichen.

Besonders bevorzugte Beispiele für Verbindungen der Formel (I), die erfmdungsgemäss als Wirkstoff eingesetzt werden können, sind Verbindungen, in welchen R2 und R3 entweder Wasserstoff oder einen Fettsäure-Acylrest mit 2-4 C-Atomen bedeuten. Unter anderem werden Lankacidin A, Lankacidin C, Lankacidin C 14-propionat, Lankacidin C 8-acetat, Lankacidin C 8-propionat, Lankacidinol A, Lankacidinol und Mischungen dieser Verbindungen bevorzugt eingesetzt. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Lankacidin A und/oder Lankacidin C.

Die erfindungsgemässe Komposition zur Behandlung von Schweinen kann eine Verbindung der Formel (I) oder gleichzeitig zwei oder mehr Verbindungen der Formel (I) enthalten, so z. B. eine Mischung mit einem vorwiegenden Gehalt von Lankacidin A mit Lankacidin C. Zusätzlich können Fermentationsmedien, die bei der Züchtung des vorstehend angeführten Organismus Streptomyces rochei var. volubilis erhalten werden, in Form von getrockneten Produkten oder Extrakten eingesetzt werden.

Die Komposition zur Vorbeugung der oder zur Behandlung von Schweinedysenterie oder zur Erhöhung der Schweineproduktivität gemäss der Erfindung kann durch Formulierung der Verbindung der Formel (I) in Dosierungsformen wie Pulver, Granulate, Tabletten, Flüssigkeiten, Pasten, Kapseln, Injektionen, Lösungen, und dergleichen entweder zusammen mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel, ohne Verdünnungsmittel, oder nach Stabilisierung mittels Überziehens oder durch Versetzen des Futters oder Trinkwassers direkt oder als Vormischung in einem Verdünnungsmittel, dispergiert eingesetzt werden. Als Verdünnungsmittel sind die üblichen Träger, Vehikel und Verdünnungsmittel geeignet.

Das Verdünnungsmittel kann ein an sich bekanntes, physiologisch verträgliches Mittel sein, günstigerweise ein solches, das selbst als Futtermittel oder als Futtermittel-Bestandteil dient. Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel (I) zu einem Futtermittel formuliert oder in eine Vormischung übergeführt, die dann dem zu verabreichenden Futtermittel einverleibt wird. Feste Verdünnungsmittel sind z.B. Basis-Futtermittel für Schweine, wie z.B. Gersten-, Weizen-, Roggen-, Mais- oder Sojabohnenmehl, Sojabohnenschrotmehl, Rapsschrotmehl, Spreu, Reiskleie, entfettete Reiskleie, Süsskartoffelpulver, Weisskartoffelpulver, Soja-bohnenflockenkuchen, Stärke, Lactose, Sucrose, Glucose,

Fructose, Hefe, Abfallhefe, Fischmehl und dergleichen, und anorganische Materialien wie z.B. Talk, Weisston und Ton. Als flüssige Verdünnungsmittel sind z.B. Wasser, physiologische Salzlösungen oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel geeignet.

Geeignete Hilfsmittel wie z.B. Emulgatoren, Dispergiermittel, Suspensionsmittel, Netzmittel, Verdickungsmittel, Geliermittel, Solubilisierungsmittel und Stabilisatoren können in geeigneten Mengen zugegeben werden. Weiters kann ein antiseptisches, fungizides, antibiotisches Mittel, ein Hefepräparat und/oder ein Lactobacilluspräparat in die Formulierung eingebracht werden. Die Komposition kann weiters Vitamine, Mineralien und Aminosäuren enthalten. Als Mineralien sind z.B. Mangan, z.B. Mangankarbonat, Mangansulfat, Eisen, z.B. Ferrofumarat, Ferrosulfat, Kobalt, z.B. Kobalt(o)sulfat, Kobalt(o)chlorid, Kupfer, z.B. Cuprisulfat, Cupriphosphat, Cuprichlorid, Zink, z.B. Zinkcarbonat, Zinkchlorid, Jod, z. B. Calciumjodat, Calciumjodid, Na-triumjodid, zu nennen. Als Vitamine sind wasserunlösliche Vitamine, wie z.B. Vitamin A und Vitamin D3 und wasserlösliche Vitamine, wie z.B. Vitamin Bt und Vitamin C, zu nennen. Beispiele für geeignete Aminosäuren sind essentielle Aminosäuren, wie z.B. D,L-methionin und Lysin.

Die erfindungsgemässe Komposition in Form eines Futtermittels enthält vorteilhaft Maisschrotmehl und/oder Sojabohnenschrotmehl als Verdünnungsmittel, in Form eines Vorgemisches enthält sie vorteilhaft weiters ein Mineral oder mehrere der in Futtermitteln üblicherweise enthaltenen Mineralien.

Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel (I) kann vorteilhaft zu einer Vormischung formuliert und dann den Schweinen in Form eines Gemisches aus Vormischung und Verdünnungsmitteln verabreicht werden. Eine solche Vormischung enthält vorteilhaft die Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration von 0,5 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 50 Gew.-%.

Die die erfindungsgemässe Verbindung der Formel (I) enthaltende Komposition kann z. B. durch Mischen der Verbindung der Formel (I) mit den oben angeführten Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Wenn von der Vormischung gemäss der Erfindung ausgegangen wird, kann die Komposition durch weiteres Mischen mit einem oder mehreren Mineralien) hergestellt werden.

Die Komposition kann im Hinblick auf ihre praktische Anwendung, d.h. Stabilisierung der Verbindung I, Verteilung und Verabreichung, vorzugsweise in den festen Zustand gebracht werden.

Die richtige Dosierungsmenge der Verbindung der Formel (I) für die Prophylaxe oder die Behandlung von Schweinedysenterie oder für die Erhöhung der Schweine-Produkti-vität hängt von Alter und Zustand der Schweine, der Art der Verabreichung und dergleichen ab.

Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel (I) den Schweinen peroral in Dosierungsmengen von 0,025 bis 25 mg/kg Körpergewicht verabreicht, in der Praxis kann ein Futtermittel, das eine Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration von 0,5 bis 500 ppm (bezogen auf Gewicht) enthält, den Schweinen nach Belieben verabreicht werden.

Genauer ausgedrückt, ist es bei der Prophylaxe gegen Schweinedysenterie bevorzugt, die Verbindung der Formel (I) in Dosierungsmengen von 0,05 bis 25 mg/kg/Tag zu verabreichen, geeigneterweise durch Einbringen einer Verbindung der Formel (I) in ein Futtermittel in einer Konzentration von 1 bis 500 ppm, vorzugsweise von 2 bis 200 ppm. Bei der Behandlung von Schweinedysenterie wird die Verbindung der Formel (I) vorzugsweise in Dosierungsmengen von 1 bis 25 mg/kg/Tag, geeigneterweise durch Einbringen der Verbindung der Formel (I) in ein Futtermittel in einer Kon4

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zentration von 2 bis 500 ppm, vorzugsweise von 2,5 bis 200 ppm, verabreicht. Für die Erhöhung der Schweine-Produktivität wird die Verbindung der Formel (I) in Dosierungsmengen von 0,025 bis 10 mg/kg/Tag, geeigneterweise durch Einbringen in ein Futtermittel in einer Konzentration von 0,5 bis 200 ppm, vorzugsweise von 1 bis 100 ppm, verabreicht.

Die Toxizität der Verbindung der Formel (I) gegenüber Tieren ist sehr gering. So z. B. betrug bei akuten Toxizitäts-versuchen mit Mäusen der perorale LD50-Wert mehr als 10 000 mg/kg jeweils für Lankacidin C, Lankacidin C 14-propionat und Lankacidin A und der intraperitoneale LD50-Wert betrug 8000 bis 10 000 mg/kg für Lankacidin A, mehr als 10 000 mg/kg für Lankacidin C 14-propionat und 4500 mg/kg für Lankacidin C.

Aus dieser Tatsache geht nicht nur die hohe Sicherheit für den Menschen bei der Herstellung und Verteilung, sondern auch eine grössere Toleranzbreite gegenüber den Tieren hervor. Daher ist bei der Verabreichung der Verbindung der Formel (I), wenn sie in ein Futtermittel einverleibt ist, auch ein gewisser Grad von Inhomogenität beim Mischen für die betreffenden Tiere nicht gefährlich.

Die Erfindung wird anhand der nachstehenden, keineswegs einschränkenden Versuchs-Beispiele und Dosierungsform-Beispiele näher erläutert.

Test-Beispiel 1

Mehrere Mittel wurden bezüglich ihrer antibakteriellen Wirkung in vitro gegen Treponema hyodysenteriae, die pa-thogenen Bakterien, die Schweinedysenterie verursachen, nach dem Verfahren der Prüfung der Empfindlichkeit des Treponema hyodysenteriae gegen Medikamente geprüft, siehe Kashiwazaki et al. enthalten in der Abstracta der Arbeiten, die auf der 82. Tagung der Japanese Society of Veterina-ry Science vorgelegt wurden (S. 101,1976). Die erzielten Ergebnisse sind aus Tabelle 1 ersichtlich. Lankacidin C wies starke antibakterielle Wirkung auf, zu Vergleichszwecken eingesetzte andere Antibiotika waren wirkungslos.

Tabelle 1

Mindest-Hemmkonzentration (ng/ml)

Mittel/Stamm

CD1

DJ70P1

MK-2

78/A

Lankacidin C

3,13

Erythromycin

>100

Spiramycin

>100

Oleandomycin

>100

Leucomycin

>100

Maridomycin

>100

Lincomycin

50

(1) Stämme: Die Stämme gehören zu Treponema hyodysenteriae, die aus den blutig-schleimigen Faeces von von Dysenterie befallenen Schweinen in Japan stammen.

(2) Versuch auf antimikrobielle Wirkung: Agar-Verdünnungs-Methode.

(3) Grösse des Inoculums: 1 Schleife mit Bakteriensuspension (106 CFU/ml).

(4) Kulturbedingungen: Anaerobes System (GasPak, BBL), 37° C, 2 Tage.

Test-Beispiel 2 Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden typische der Verbindungen der Formel (I) in bezug auf ihre antibakterielle Wirkung in vitro untersucht. Die Ergebnisse sind aus Tabelle 2 ersichtlich. Alle geprüften Mittel wiesen

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starke antibakterielle Wirkung gegenüber Treponema hyodysenteriae auf, obgleich sich unterschiedliche MIC-Werte zeigten.

Tabelle 2

Stamm Mindest-Hemmkonzentration (|ig/ml)

Verbindung (IjV

DJ70P1

MK-2

78/A

CD-1

Lankacidin A

6,25

3,13

6,25

Lankacidin C

3,13

1,56

Lankacidinol A

25

12,5

25

Lankacidinol

25

12,5

Lankacidin C

8-acetat

0,78

0,39

Lankacidin C

8-propionat

1,56

Lankacidin C

14-propionat

3,13

1,56

3,13

Anmerkung: Die Versuchsbedingungen entsprechen den in Test-Beispiel 1 (Tabelle 1) angeführten.

Test-Beispiel 3 Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindung der Formel (I) enthaltende Mittel bezüglich ihrer antibakteriellen Wirkung in vitro untersucht. Die Ergebnisse sind aus Tabelle 3 ersichtlich. Alle untersuchten Mittel wiesen starke antibakterielle Wirkung gegenüber Treponema hyodysenteriae auf.

Tabelle 3

Stamm Mindest-Hemmkonzentration ((ig/ml)

Verbindung (f)\.

DJ70P1

MK-2

78/A

CD-1

Lankacidin A

3,13

6,25

3,13

6,25

Lankacidin C

8-butyrat

0,78

Lankacidin C

8-isobutyrat

3,13

6,25

Lankacidin C

8-valerat

1,56

3,13

1,56

3,13

Lankacidin C

8-benzoat

0,1

Lankacidin C

14-butyrat

1,56

3,13

0,78

1,56

Lankacidin C

14-isobutyrat

12,5

25

12,5

25

Lankacidin C

14-valerat

3,13

6,25

3,13

6,25

Lankacidin C

14-benzoat

6,25

Lankacidin C

14-format

6,25

12,5

Lankacidin C

8,14-diacetat

3,13

1,56

3,13

Lankacidin C

8,14-dipropionat

0,78

1,56

Lankacidin C

8,14-dibutyrat

3,13

1,56

3,13

Lankacidin A

8-propionat

6,25

Test-Beispiel 4 Lankacidin A, Lankacidin C, Lankacidin C 8-acetat, Lankacidin C 14-propionat, Lankacidinol A und Lankacidi-

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noi wurden bezüglich ihrer Wirkung gegen Schweinedysenterie durch experimentelle Infektion von Mäusen mit Schweinedysenterie geprüft.

Es wurde ein experimentelles Infektionsmodell von Schweinedysenterie bei Mäusen ähnlich dem von Joens et al. in Infection and Immunity, 25, 757-760 (1979), American Journal of Veterinary Research, 41,1225-1226 (1980) and Veterinary Record, 107, 527-529 (1980) beschriebenen verwendet. Demgemäss wurde ein Feld-Isolat von Treponema hyodysenteriae, das durch anaerobe Kultur auf mit 5% defi-briertem Pferdeblut versetzten Soja-Agar-Platten (Tryptica-se, BBL) erhalten worden war, mit dem Kulturmedium zusammen zerdrückt und mit Trypticase (BBL)-Sojakulturbrü-he doppelt verdünnt. Mit dieser Infektions-Verdünnung wurden Mäuse intragastrisch beimpft. Jedes zu prüfende Mittel wurde in einer 5%-igen Gummi arabicum-Lösung suspendiert und peroral von Tag 1 bis Tag 4 nach der Infektion zwangsläufig verabreicht. Sieben Tage nach der Infektion wurde das Cöcum (der Blinddarm) auf Läsionen hin überprüft, es wurde samt seinem Inhalt zerquetscht und der Analyse hinsichtlich Befalles mit Treponema hyodysenteriae unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammenge-fasst. Die erfmdungsgemässen Mittel zeigten bei jeder der Gruppen, an die sie verabreicht wurden, ausgezeichnete Wirkung.

Tabelle 4

Mittel

Dosis

Anzahl der Mäu

(mg/kg/

se, in welchen se mit Blinddarm

Tag)

pathogener Befall festgestellt wurde / Gesamtzahl der untersuchten Mäuse läsionen / Anzahl der untersuchten Mäuse infizierte

Kontrolle

-

5/5

3/5

Lankacidin A

5

1/5

0/5

Lankacidin C

5

1/5

0/5

Lankacidin C

8-acetat

5

0/5

Lankacidin C

14-propionat

5

1/5

0/5

Lankacidinol A

5

1/5

0/5

Lankacidinol

5

0/5

den vor der Infektion nüchtern gehalten worden waren, injiziert. Die Schweine wurden nach der Infektion 21 Tage lang gefüttert. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusam-mengefasst. Während sich Maridomycin als wirkungslos erwies, zeigte Lankacidin C ausgezeichnete Wirkung gegen Schweinedysenterie.

Tabelle 5

l

Gruppe Infizierte Lankaci- Marido-Kontroll- din C mycin untersuchter Gegenstand gruppe 100 ppm 100 ppm

15 Schweinedysenterie

Anzahl der Schweine, die Anzeichen von Infektion zeigten / Anzahl der verwendeten Schweine 4/4 0/4

25

Test-Beispiel 5 Lankacidin C wurde unter experimentellen Infektionsbedingungen auf seine Wirkung gegen Schweinedysenterie untersucht. 12 sechs Wochen alte Landrace-Schweine (4 pro Gruppe) wurden untersucht. Das Testmittel wurde in einer Konzentration von 100 ppm mit dem üblich formulierten Startfuttermittel für Jungschweine ohne Antibiotika vermischt. Den Tieren wurde uneingeschränkter Zutritt zum Futtermittel gewährt. Die Infektion der SPF-Schweine erfolgte durch direkte intragastrische Verabreichung eines Ino-culums, das in anaerober Kultur des Stammes Treponema hyodysenteriae 78/A auf einer mit 5% Pferdeblut versetzten Agar-Platte, Zerdrücken der Kultur zusammen mit dem Kulturmedium und Vermischen mit mit 5% Mucin versetztem Phosphatpuffer erhalten worden war. Der Inhalt des Dickdarms und die Schleimhäute der Schweine, bei welchen typische Symptome der Schweinedysenterie auftraten, wurde gesammelt und mit mit 5% Mucin versetztem Phosphatpuffer doppelt verdünnt. Die Verdünnung wurde als endgültiges Inoculum verwendet, 100 ml davon wurden direkt in die Mägen von sieben Wochen alten Testschweinen, die 24 Stun-

Anzahl der Tage, an welchen blutig-schleimiger Stuhl während der 21-tägigen Versuchsperiode beobachtet wurde 8,5

Anzahl der Tage, an welchen während der 21-tägigen Versuchsperiode Diarrhöe beobachtet wurde 14,8

30 Anzahl der Schweine, bei welchen pathogener Befall festgestellt wurde in den Faeces 4

in der Dickdarmschleim-

35 haut 4

Anzahl der Schweine, bei welchen Dickdarmläsionen festgestellt wurden 4

40 Fütterungsergebnisse Körpergewicht (kg)

zum Zeitpunkt der Infektion 12,5

zum Zeitpunkt der Beendigung der Untersuchung 17,8a

Körpergewichtszunahme (Gramm/Tag) 251a

Futterverbrauch (kg) 16,3

Futterumwandlung 3,07

3/4

5,5

11,0

4 4

45

50

0

13,6

28,5"

708b 27,5 1,85

12,8

21,9ab

430ab 18,8 2,09

Anmerkung: Die Daten bedeuten jeweils den Mittelwert pro Kopf für die 21 -tägige Periode von der Infektion bis zur Autopsie. Verschiedene alphabetische Buchstaben auf einer Linie bedeuten, dass ein wesentlicher Unterschied zwischen den Daten besteht, denen sie zugeordnet 55 sind (P<0,05), z.B. signifikanter Unterschied zwischen a und b; kein signifikanter Unterschied zwischen b und ab.

60 Test-Beispiel 6

Lankacidin C wurde bei Konzentrationen in Futtermitteln von 100 ppm und weniger nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren untersucht. Zum Vergleich wurde ein unter dem Handelsnamen Carbadox vertriebenes, bekanntes 65 Mittel gegen Schweinedysenterie verwendet. Auch aus den Fütterungsergebnissen geht hervor, dass Lankacidin C dem handelsüblichen Mittel Carbadox als Mittel gegen Schweinedysenterie weit überlegen ist, siehe dazu Tabelle 6.

7

Tabelle 6

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untersuchter Gegenstand

Gruppe nichtinfizierte infizierte Lankacidin C Carbadox

Kontrolle (ohne Kontrolle 10 ppm 50 ppm 100 ppm 50 ppm Medikament)

Schweinedysenterie Anzahl der Schweine, die Anzeichen von Infektion zeigten / Anzahl der untersuchten Schweine 0/4

Anzahl der Tage, an welchen blutigschleimige Exkremente während der 21-tägigen Versuchsperiode beobachtet wurden 0

Anzahl der Tage, an welchen während der 21-tägigen Versuchsperiode Diarrhöe beobachtet wurde 0,5

Anzahl der Schweine, bei welchen pathogener Befall festgestellt wurde in den Faeces 0

in der Dickdarmschleimhaut 0

Anzahl der Schweine, bei welchen Dickdarmläsionen festgestellt wurden 0

Fütterungsergebnisse Körpergewicht (kg) zum Zeitpunkt der Infektion 11,1

zum Zeitpunkt der Beendigung der Untersuchung 22,7a

Körpergewichtszunahme (Gramm/ Tag) 551abc

Futterverbrauch (kg) 21,7

Futterumwandlung 1,87

4/4

9,5

14,3

4 4

10,2

13,0"

133d 9,7 3,45

0/4 0/4

10,5

20,7"

484ac 18,4 1,81

0/4

11,1

25,3a

673ab 25,3 1,79

0/4

3,0

0 0

11,1

25,5a

689b 25,6 1,77

11,1

21,0a

473° 20,7 2,08

Anmerkung: Die Daten bedeuten jeweils den Mittelwert pro Kopf für die 21-tägige Periode von der Infektion bis zur Autopsie. Verschiedene alphabetische Buchstaben auf einer Linie bedeuten, dass ein wesentlicher Unterschied zwischen den Daten besteht, denen sie zugeordnet sind (P<0,05), z.B. signifikanter Unterschied zwischen abc und d; kein signifikanter Unterschied zwischen abc und ac.

Test-Beispiel 7 sucht. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammen-

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurde gefasst. Lankacidin A und Lankacidin C 14-propionat er-

die Wirkung von je 10 ppm Lankacidin A und Lankacidin C weisen sich als sehr wirksam gegen Schweinedysenterie.

14-propionat als Mittel gegen Schweinedysenterie unter- 50

Tabelle 7

Gruppe nichtinfizierte infizierte

Lankacidin A

Lankacidin C

Carbadox

Kontrolle

10 ppm

14-propionat

50 ppm

(ohne Medika-

10 ppm

untersuchter Gegenstand ment)

Schweinedysenterie Anzahl der Schweine, die Anzeichen von Infektion zeigten / Anzahl der untersuchten

Schweine 0/4 4/4 0/4 0/4 0/4

Anzahl der Tage, an welchen blutig-schleimige Exkremente während der 21-tägigen Versuchsperiode beobachtet wurden 0 11,3 0 0 0

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Tabelle 7 (Fortsetzung)

—Gruppe untersuchter Gegenstand nichtinfizierte Kontrolle (ohne Medikament)

infizierte Kontrolle

Lankacidin A 10 ppm

Lankacidin C 14-propionat 10 ppm

Carbadox 50 ppm

Anzahl der Tage, an welchen während der 21-tägigen Versuchsperiode Diarrhöe beobachtet wurde

0

15,3

0

Anzahl der Schweine, bei welchen pathogener Befall festgestellt wurde in den Faeces

0

4

0

in der Dickdarmschleimhaut

0

4

0

Anzahl der Schweine, bei welchen Dickdarmläsionen festgestellt wurden l

0

4

0

Fütterungsergebnisse Körpergewicht (kg) zum Zeitpunkt der Infektion

10,7

10,8

11,0

11,4

11,1

• zum Zeitpunkt der Vollendung der Untersuchung

22,8

16,0

22,9

23,1

22,7

Körpergewichtszunahme (Gramm/Tag)

576a

248b

567a

562a

552a

Futterverbrauch (kg)

21,2

12,7

21,0

21,1

21,2

F utterum Wandlung

1,75

2,44

1,76

1,81

1,83

Anmerkung: Die Daten bedeuten jeweils den Mittelwert pro Kopf für die 21-tägige Periode von der Infektion bis zur Autopsie. Verschiedene alphabetische Buchstaben auf einer Linie bedeuten, dass ein wesentlicher Unterschied zwischen den Daten besteht, denen sie zugeordnet sind (P<0,05).

Test-Beispiel 8 Diese Untersuchung wurde unter den Bedingungen der sogenannten therapeutischen Verabreichung durchgeführt. Mit der Verabreichung wurde sofort begonnen, wenn sich bei den Schweinen klinische Symptome der Schweinedysenterie zeigten. Die Infektionsmethode war die in Beispiel 5 beschriebene. Es wurden fünf Schweine untersucht, bei welchen am gleichen Tag, d.h. dem 6. Tag, nach der Infektion Krankheitssymptome auftraten. Gleichzeitig mit dem Auftreten der Symptome wurden die Schweine mit einem Futtermittel versorgt, das 50 ppm Lankacidin C enthielt. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst. In al-40 len Fällen wurde ab dem auf die Verabreichung folgenden Tag keine-blutig-schleimige Diarrhöe mehr beobachtet, die ausgeschiedenen Fäkalien waren lose oder normal. Nach 2 Tagen war die Anzahl der lebensfähigen pathogenen Bakterien in den Faeces unter die Nachweis-Grenze abgesunken 45 (102 CFU/g). Die 15 Tage nach Auftreten der Symptome (9 Tage nach Abbruch der Verabreichung) durchgeführte Autopsie zeigte keine Dickdarmläsionen, es konnten auch keine pathogenen Bakterien festgestellt werden.

Tabelle 8

Schwein Nr. 1 2 3 4 5

Tage nach dem Auftreten

Zustand der

Zustand der der Symptome

Faeces

(Anzahl path.

Bakterien)

0*

1*

O (2,3)

O (2,0)

2*

O(-)

o(-)

O(-)

3*

O(-)

o(-)

O(-)

4*

O(-)

5*

O(-)

6*

O(-)

7

O(-)

O (—)

O(-)

8

O(-)

9

O(-)

9

649 467

Tabelle 8 (Fortsetzung)

Schwein Nr.

1

2

3

4

5

Tage nach dem Auftreten

Zustand der

Zustand der der Symptome

Faeces

(Anzahl path.

Bakterien)

10

O(-)

O (—)

O(-)

11

O(-)

12

O(-)

o(-)

O(-)

13

O(-)

14 1

O(-)

(Autopsie)

O(-)

Dickdarmläsionen negativ negativ negativ negativ negativ

Anzahl der path.

Bakterien im Dickdarm (—)

(-)

Anmerkung: Der Zustand der Faeces wurde nach folgenden vier Klassen bewertet: O

— normal; © -

locker; CD - diar-

rhöeal; O — schleimig und blutig. Die Werte betreffend die Anzahl der lebensfähigen Bakterien sind in log/g ausgedrückt; (—) bedeutet, dass der Wert unter der Nachweis-Grenze (102 CFU/g) liegt.

Das Symbol * bedeutet, dass an diesen Tagen das 50 ppm Lankacidin C enthaltende Futtermittel verabreicht wurde.

Test-Beispiel 9 25 Die erzielten Ergebnisse sind aus Tabelle 9 ersichtlich, sie

Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise wurde die thera- zeigen, dass Lankacidin A, Lankacidin C und Lankacidin C peutische Wirkung der Lankacidine bei Schweinedysenterie 14-propionat bei einer Dosierungsmenge von 50 ppm thera-unter therapeutischen Bedingungen untersucht. Die Wir- peutisch wirksam sind.

kung wurde auf Grund des Zustandes der Faeces bewertet.

Tabelle 9

Gruppe infizierte Kontrolle Gruppe, der 50 ppm Gruppe, der 50 ppm Gruppe, der 50 ppm

(ohne Medikament) Lankacidin A verab- Lankacidin C verab- Lankacidin C 14-pro-reicht wurden reicht wurden pionat verabreicht wurden

Tage nach Schwein dem Auftren

Nr. 12 3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

der Symtome

Ge

schlecht cf d 9

9

é

9

4

é

9

à

é

9

0* 1*

© ©

© O

© 0

© O

© ©

© 0

© ©

© O

2*

©

O

0

O

0

O

0

O

0

3*

©

O

0

O

0

O

0

O

0

4*

©

O

0

O

0

O

0

O

0

5*

©

O

0

O

0

O

0

O

0

6*

©

O

0

O

0

O

0

7

©

O

0

O

0

O

0

8

©

O

0

O

0

9

©

O

0

O

0

9

©

O

0

O

0

10

©

O

0

O

0

11

©

O

0

O

0

12

©

O

0

O

0

13

(D © ©

©

O

0

O

0

14

(D © ©

©

O

0

O

0

15

® © ©

©

O

0

O

0

16

® CD ©

©

O

0

O

0

17

® <D ©

©

O

0

O

0

18

® ® ©

©

O

0

O

0

19

® ® ©

®

O

0

O

0

0.

0

20

® ® ©

®

O

0

O

0

21

® ® ©

®

O

0

O

0

Anmerkung: Der Zustand der Faeces wurde nach folgenden vier Klassen bewertet: O — normal; © — locker; CD — diarrhöeal; O — schleimig und blutig. Das Symbol * bedeutet, dass an diesen Tagen das 50 ppm des Medikamentes enthaltende Futtermittel verabreicht wurde.

649467

10

Aus den Ergebnissen der vorstehenden Versuchsbeispiele 1-9 geht hervor, dass die Verbindung der Formel (I) ausgezeichnete Ergebnisse in bezug auf ihre Wirkung als Mittel für die Vorbeugung gegen und Behandlung von Schweinedysenterie liefert und ähnlichen, handelsüblichen, antibiotischen Mitteln gegen Schweinedysenterie überlegen und daher für die Viehzucht sehr nützlich ist.

Versuchsbeispiel 10 Dieser Versuch betrifft die Wirkung der Verbindung der Formel (I) auf das Wachstum von Schweinen, die nicht von der Schweinedysenterie befallen sind. 40 ein Monat alte Land-race-Schweine (5 Würfe) wurden in Gruppen von je acht (vier Männchen und vier Weibchen) eingeteilt. Lankacidin C wurde in Konzentrationen von 0 (Kontrolle), 1, 2,5, 5 und 10 ppm einem Startfuttermittel ohne Zusatz von anderem antibakteriellem Mittel für den Zeitraum vom Beginn der Untersuchung bis zum Alter von drei Monaten und dem Futtermittel für die Prüfung der Schweine bezüglich Fleischproduktion (ebenfalls ohne Zusatz von antibakteriellen Mit-5 teln) von vier Monaten an bis zum Alter von sechs Monaten (Ende) untersucht. In jeder der Gruppen wurde also diätetisches Lankadicin C fünf Monate lang kontinuierlich verabreicht.

Wie aus den in Tabelle 10 zusammengefassten Ergebnis-io sen sichtbar ist, nahm das Wachstum der Schweine fast proportional zum Ausmass der Zugabe von Lankacidin C zu, die Futterverwertung wurde also verbessert. Die Verbindung der Formel (I) ist daher selbst bei üblichen Fütterungsbedingungen für die Erhöhung der Fleischproduktion bei Schwei-i5 nen nützlich.

Tabelle 10

untersuchter Gegenstand

Gruppe

Kontrolle

Lankacidin C 1 ppm

2,5 ppm

5 ppm

10 ppm

Körpergewicht (kg) zu Beginn bei Futtermittelwechsel am Ende

7,4 31,7a 101,4a

7,4 32,T 102,4ab

7,4 34,2ab 104,6ab

7,4 36,9b 109,0ab

7,4 37,5b 110,2b

Körpergewichtszunahme (kg)

während der Periode des Startfuttermittels während der gesamten Periode

24,3a . 94,0a

25,4ab 95,0ab

26,9b 97,2ab

29,5b 101,7ab

30,1b 102,8b

Futtermittelverbrauch (kg)

während der Periode des Startfuttermittels während der gesamten Periode

49,9 280,2

49,4 275,6

49,1 278,0

50,7 284,6

51,2 284,8

Futtermittelumwandlung während der Periode des Startfuttermittels während der gesamten Periode

2,05 2,98

1,95 2,90

1,83 2,86

1,72 2,80

1,70 2,77

Anmerkung: Die Daten stellen jeweils den Mittelwert pro Kopf dar. Verschiedene alphabetische Buchstaben auf der gleichen Linie bedeuten, dass ein wesentlicher Unterschied zwischen den Daten besteht, denen sie zugeordnet sind (P<0,05), z.B. signifikanter Unterschied zwischen a und b; kein signifikanter Unterschied zwischen ab und a oder ab und b.

Versuchsbeispiel 11 48 35 Tage alte Landrace-Schweine (6 Würfe) wurden in sechs Gruppen von je acht (vier Männchen und vier Weibchen) eingeteilt. Lankacidin A wurde in Konzentrationen von 0 (Kontrolle), 2,5, 5, 10 und 20 ppm dem Startfuttermittel ohne Zusatz eines antibakteriellen Mittels während der Periode von Beginn der Untersuchung an bis zum Alter von drei Monaten und für die Untersuchung der Schweine bezüglich Fleischproduktion (ebenfalls ohne Zusatz von antibakteriellen Mitteln) vom Alter von vier Monaten an bis zum Alter von sechs Monaten (Ende) dem Futtermittel zuge-45 setzt.

Die während der fünf Monate kontinuierlich andauernden Verabreichung erhaltenen Wachstumsdaten sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Das Wachstum der Schweine wurde proportional der Steigerung der Zugabehöhe von so Lankacidin A gefördert und die Futterverwertung entsprechend verbessert.

Tabelle 11

_ Gruppe Kontrolle Lankacidin A

untersuchter Gegenstand \ 1 ppm 2,5 ppm 5 ppm 10 ppm 20 ppm

Körpergewicht (kg)

zu Beginn 9,19 9,18 9,16 9,16 9,16 9,18

bei Futtermittelwechsel 32,9a 34,0ab 34,6ab 36,lab 36,7b 37,4"

am Ende 108,2a 111,6ab 113,5ab 118,3ab 120,5b 123,4b

Körpergewichtszunahme (kg)

während der Periode des

Startfuttermittels 23,7a 24,8ab 25,4ab 26,9ab 27,6" 28,2b während der gesamten

Periode -99,0a 102,4ab 104,4ab 109,lab lll,4b 114,2b

11

649 467

Tabelle 11 (Fortsetzung)

Gruppe Kontrolle Lankacidin A

untersuchter Gegenstand X 1 ppm

2,5 ppm 5 ppm

10 ppm

20 ppm

Futtermittelverbrauch (kg)

während der Periode des

Startfuttermittels 48,2 48,1

47,6 47,6

47,7

48,2

während der gesamten

Periode 290,1 294,9

295,3 304,3

305,2

310,6

Futtermittelumwandlung

während der Periode des

Startfuttermittels 2,03 1,94

1,87 1,77

1,73

1,71

während der gesamten

Periode 2,93 2,88

2,83 2,79

2,74

2,72

Anmerkung: Die Daten stellen jeweils den Mittelwert pro Kopf dar. Verschiedene alphabetische Buchstaben auf der gleichen Linie bedeuten, dass ein wesentlicher Unterschied zwischen den Daten besteht, denen sie zugeordnet sind

(P<0,05).

Beispiel 1

Fischmehl

3,0

4,0

Durch Einbringen der Verbindung der Formel (I) in fol

Sojabohnenschrotmehl

5,0

4,0

gende Grund-Futtermittel oder in einen Teil der dafür be

25

T rockenmagermilch

9,78

stimmten Materialien in einer beliebigen Konzentration

Trockenmolke

5,0

können Futtermittel für die Vorbeugung der oder Behand

Alfalfaschrotmehl

2,5

lung von Schweinedysenterie oder für die Erhöhung der

Glucose

5,0

Schweineproduktivität hergestellt werden.

Futtermittelhefe

2,0

30

Fettpulver

1,5

Beispiel 2

Calciumcarbonat

1,5 '

Durch Einbringen der Verbindung der Formel (I) in das

Natriumchlorid

0,5

nachstehend mit a) oder b) bezeichnete Vitamin-Mineral-

Calciumtriphosphat

0,7

0,8

Gemisch und ein Grund-Futtermittel (z.B. entfettete Reis

Sacharin

0,02

kleie) zusammen mit einer Aminosäure (z. B. D,L-methionin,

35

Vitamin-Mineral-Gemisch

0,2"

0,4"

Lysin • Hydrochlorid) in beliebiger Konzentration können

DL-Methionin

0,1

erfindungsgemässe Vormischungen hergestellt werden.

Insgesamt

100,0

Zusammensetzung des Grund-Futtermittels in %

Materialien

Startmilch

Futtermittel für Nachwuchsuntersuchung betreffend Fleischproduktion

Maisschrotmehl

20,0

22,0

Milo

22,0

Gerstenmehl

19,0

22,0

Weizenmehl

14,0

Sojabohnenmehl

4,0

Weizenkleie

6,8

12,0

entfettete Reiskleie

4,0

50

a Gehalt pro kg: 2,500.000 IE Vitamin A, 500.000 IE Vitamin D3, 0,75 g Vitamin E, 1 g Vitamin Bj -Nitrat, 1,5 g Vitamin B2,0,25 g Vitamin B6,1 mg Vitamin B12,3,5 g Calciumpantothenat, 7,5 g Nicotin-amid, 50 g Cholinchlorid, 50 g Eisen, 5 g Kupfer, 25 g Zink, 15 g Mangan, 0,25 g Kobalt und 0,1 g Jod.

" Folgende Mischungen A, B und C, zusammengemischt in einem Gewichtsverhältnis von 0,15 : 0,15 : 0,1 wurden eingesetzt.

Mischung A: 5% Mangan, 5% Eisen, 1% Kupfer, 6% Zink und 0,1% Jod

Mischung B: 10.000 IE Vitamin A und 2000 IE Vitamin D3 pro Gramm

Mischung C: 1 g Vitamin Bt • Nitrat, 7 g Vitamin B2, 0,5 g Vitamin B6,6 g Nicotinamid, 10,9 g Calcium-Pantothenat und 57,6 g Cholin-Hydrochlorid pro Kilogramm; ergänzt mit 10 ng Vitamin B12.

60

65

Claims

649 467
2. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Feststoff-Formulierung vorliegt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Komposition für die Prophylaxe der Schweinedysenterie oder die Behandlung der Schweinedysenterie oder die Erhöhung der Schweine-Produktivität, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindung(en) der allgemeinen Formel
3. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Vormischung vorliegt, die den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,5 bis 80 Gew.-% enthält.
4. Komposition nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Vormischung im wesentlichen als Verdünnungsmittel ein Grund-Futtermittel für Schweine enthält.
5. Komposition nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Vormischung weiters ein Mineral oder mehrere Mineralien enthält.
6. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Futtermittels vorliegt, das als Verdünnungsmittel ein Grund-Futtermittel für Schweine enthält.
7. Komposition nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Grund-Futtermittel im wesentlichen Maisschrotmehl und/oder Sojabohnenschrotmehl enthält.
8. Komposition nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff der Formel I in einer Konzentration von 0,5 bis 500 ppm, in Gewichtsteilen, enthält.
9. Komposition nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie für die Prophylaxe der Schweinedysenterie den Wirkstoff der Formel I in einer Konzentration von 1 bis 500 ppm enthält.
10. Komposition nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie für die Behandlung von Schweinedysenterie den Wirkstoff der Formel I in einer Konzentration von 2 bis 500 ppm enthält.

10

CH3

(l)
11. Komposition nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie für die Erhöhung der Schweine-Produktivität den Wirkstoff der Formel I in einer Konzentration von 0,5 bis 200 ppm enthält.
12. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel des Wirkstoffes (I) R1 für = O
13. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel des Wirkstoffes (I) R2 für Wasserstoff und R3 für einen Fettsäure-Acylrest mit 2 bis 4 C-Atomen stehen.
14. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff Lankacidin A enthält.
15. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine Mischung aus einer vorherrschenden Menge Lankacidin A mit Lankacidin C enthält.

15

-]mC0C<Rl5

CH3 0

und R2 und R3 jeweils für Wasserstoff oder einen niedrigen Fettsäure-Acylrest stehen.
16. Verfahren zur Herstellung einer Komposition für die Prophylaxe der Schweinedysenterie oder die Behandlung der Schweinedysenterie oder für die Erhöhung der Schweine-Produktivität, dadurch gekennzeichnet, dass eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindung(en) der allgemeinen Formel

H

worin R1 für = O oder <qjj und R2 und R3 jeweils für

Wasserstoff oder einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest stehen, und ein physiologisch annehmbares Verdünnungsmittel enthält.
17. Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Mittel zur Verwendung für die Prophylaxe der Schweinedysenterie oder 45 die Behandlung der Schweinedysenterie oder für die Erhöhung der Schweine-Produktivität, welche die allgemeine Formel

55

60

(I)

KSCOC<^?3

Ir 0

TJ

65 aufweist, worin R1 für = O oder < und R2 und R3 je-

UH

weils für Wasserstoff oder ein von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl stehen.

649 467
18. Verfahren zur Erhöhung der Produktivität bei der Schweinezucht, dadurch gekennzeichnet, dass den Schweinen als Wirkstoff eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen) der allgemeinen Formel

,H

khcoc

■ (i)

ch5

^Rl"

R^O

CHj 0

rj verfüttert wird, worin R1 für = O oder <" und R2 und

OH

R3 jeweils für Wasserstoff oder ein von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl stehen.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wirkstoff täglich, in Form einer ein physiologisch annehmbares Verdünnungsmittel enthaltender Zubereitung verfüttert.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass als Verdünnungsmittel ein Grund-Futtermittel für Schweine, vorzugsweise Maisschrotmehl und/oder Sojabohnenschrotmehl, verwendet wird.

20

25

30

35

(I)

NHCOC<^i3

R'O

TT

worin R1 für = O oder und R2 und R3 jeweils für

40 Wasserstoff oder ein von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl stehen, mit einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel vermischt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,5 bis 500, vorzugsweise von 0,5 bis 200 ppm, in Gewichtsteilen, enthält.
22. Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach den Ansprüchen 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer Komposition nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 11 bis 15 besteht.