JPS588100A - ２４−シクロプロピルコレン−３β，２２−ジオ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２４−シクロゾロピルコレン−３β、２２−
ジオール類およびそれらのエステルに関する。更に詳し
くは、本発明は、次式 ■ 〔式中、Ｏδと０６との間の結合は飽和または不飽和で
あり；Ｒ１およびＲ２は等しいかまたは異って、そし【
各々は水素またはエステル化部分たとえば次式 ％式％ ） （式中、■は１〜６、好ましくは４個より少ない整数を
示す）のカルボキシルによりしばしばしかし常にではな
く一置換されている１−オキソアルキル、即ち２−カル
ボキシ−１−オキソエチル、３−カルボキシル−１−オ
キソプロぎルおよび４−カルボキシ−１−オキソエチル
を示す〕の有用な化合−に関する。

動脈硬化性疾病および結びついた臨床症状の発現におけ
る主要な危険は、循環血清総コレステロールの水準であ
る。血清総コレステロールの水準が１８０１１Ｐ／ｄ１
１以上に上昇すると、動脈硬化の危険がまた増加する。

コレステロールに富んでいる低密度リポプロティンは、
組織中Ｋ　ＩＩＦ−積されうるコレステロールを担うた
めの第１の担体として包含されている。

動脈硬化患者における動脈コレステロールの主要な納涼
は、内因性起原であるらしい。コレステロール生合成の
速度の減少は、血清コレステロール水準の低下を導きう
る。；レステ田−ルの生合成における速度制限段階は、
酵素ＢＭＧ　Ｏｏ　Ａレダクターゼによるメバロン酸（
Ｍｖム）へのβ−ヒドロキシ−β−メチルグルタリルＯ
ｏ　Ａ　（ＢＭＧ　Ｃｏ　Ａ）の酵素的還元である。従
って、ＨＭＧ　Ｏｏ　Ａレダクターゼの活性を抑制する
ことＫよるコレステロール生合成の規制は、血清コレス
テロール水準の低下を導きうる。

本発明の化合物は、　ＨＭＧ　００ムレダクターゼの活
性を阻害する。この型の活性は、ｉｍ、ｉコレステロー
ル血症、単一遺伝子位置の常染色体優性突然変異によっ
て生じる遺伝状態〔ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）およびゴー
ルドスタイン（Ｇｏｌｄａｔｅｉｎ）　、”Ｆイエンｘ
　（Ｓｃｉｅｎｏｅ）　１９１．１５０（１９６７））
の制御に特に有用である。

本化合物によるＨＭＧ　Ｃｏ　Ａレダクターゼ活性の減
少は次の検定によって実証される。最初正規の実験餌に
保った体重１８０〜２５０ノのチャールズ・リバー（Ｏ
ｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ）からのＣＤ系の雄ラットを
使用する。ラットを逆光−ブイクル室に３〜６日間維持
する。２０．２５−シアずコレステロールを５”Ｐ／Ｉ
＆／日（工Ｇ）の用量で全部で６日間投与する。最後の
６日間、試験化合物を２０゜２５−ジアゾコレステロー
ルと一緒に投与する・両化合物は、最後の日には試験の
２時間前に与える。ラットをエーテルで麻酔し、殺し、
そして肝臓を取り出す。肝ミクロブームな、ホ毎ジナイ
ズ後分別遠心分離により採取する。肝ミクロゾームは、
ＨＭＧ　Ｃｏ　Ａレダクターゼの納涼として使用する。

検定の詳細は、ホワイ）　（Ｌ、Ｗ、Ｗｈｉｔｏ）およ
びラドネイ（Ｈ，Ｒｕａｎｅｙ）　（バイオケミストリ
ー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　９．２７１３（１９
７０））ｉブラウン（Ｂｒｏｗｎ）等〔デ、ジャーナル
、オプ、デ、バイオロジカル、ケミストリー（Ｊ、Ｂｉ
ｏｌ、Ｏｈｅｍ、）２４８．４７３１　（１９７３））
；およびエドヮーズ（ｃ、ム、Ｋｄｗａｒｄｓ　）　（
ピオキミ力、工、ヒオフイジカ、アクタ（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ）　４０９．３９（１９
７５））中に報告されている。（１４ｃ）−ＨＭＧ　Ｃ
ｏムからの（１４０）−メバロン酸の形成におけるパー
セント変化を、対照群に対する処理群の酵素活性の指標
として使用する。もしも処理群がより低い活性を有しそ
して減少がＰ≦０．０５　において統計的に有意である
ならば、化合物は活性と評価される。

本発明の好ましい態様の１つ、２４−シクロプロピルコ
レ−５−エン−６β、２２日−ジオールは、上記試験に
おいて、ＨＭＣｈ　（３ｏ　Ａレダクターゼ活性ヲ、５
ｇＩｐ／ＫＰ（ＩＧ）　テア　９　Ｌｓ、そり、　テ０
．５　”％ｌ／’ｌｒ（工Ｇ）で５２％阻害することが
認められた。

上記に示した２４−シクロプロぎルコレ−５−エン−３
β、２２Ｓ−ジオールに対する応答は、もちろん、本発
明のこの態様を説明することを単に意図するものであり
、従って範囲を限定しまたは他を排除するのいずれもと
も考えられるべきではない。

治療目的のためには、本発明の化合物は、通常指示され
た投与経路忙適当な１糧もしくはそれ以上の補助剤と組
合せられる。もしも経口ならば、それらは乳糖、ショ糖
、デンプン末、アルカン酸のセルロースエステル、セル
ロースアルキルエーテル、タルク、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸およ
び硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、ア
ラビアデム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロ
リドンおよび（または）ポリフィニルアルコールと混合
しえ、かくして便宜な投与のために錠剤化またはカシ七
ル充填され；別途に、それらは水または比較的無害の液
体に溶解または懸濁しうる。非経口投与は、水、ポリエ
チレングリコール、ゾロぎレンゲリコール、エタノール
、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアル
コール、塩化ナトリウムおよび（または）各種バッファ
ーで行いうる。他の補助剤および投与の株式は、医薬の
技術分野においてよくそして広く知られている：たとえ
ば、マーチン（Ｆ、Ｍａｒｔｉｎ）等、ルミントンズ、
ファーマシューチカル、プイエンセズ（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ）”１４版、メルク、パブリッシング、カンパニー
（Ｍｅｒｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ
）、イートン（Ｂａｔｏｎ）、ペンシルバニア州（１９
６５）参照。

適当な用量は、任意の与えられた場合において。

もちろん、治療される状態の性質およびひどさ、投与の
経路、そして含まれる哺乳動物の一族によって決定され
、得られるその大きさおよび任意の個体の固有性質を包
含する。

本発明の化合物の製造は、次の如く種々に進行する：式
Ｉ の３β−アセトキシ−２２，２４−ビスノルーコに記載
されている〕を、冷チートラヒドロフラン中、窒素下に
、式！ のグリニヤ試薬と接触させる。

グリニヤ試薬は、シクロプロｔルク胃ライドを、ペンタ
ン中、０℃においてリチウムで処理してシクロゾロぎル
リチウムを形成させ、それをついでエチレンオキブイド
で処理して式■ イ（Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏａ、）　８１．４８９４
（１９５９）に記載されている〕な生成させる。このア
ルコールを、ジメチルホルムアミド中において、トリフ
ェニルホスフィンで、それを２０℃の反応温度で２０〜
６０分かかつて少量ずつ加えて処理して、の対応アルキ
ルブロマイドを生成させる。アルキルブロマイドとマグ
ネシウム屑との乾燥テトラヒドロフラン中における反応
は、式ｌの所望グリニヤ試薬を提供する。

グリニヤ秋薬と３β−アセトキシ−２２，２４−ぎスノ
ルコレー５−エンー２２−７−ルとの反応から、生成ア
セトキシアルコール、式■Ｈ のコレンジオール誘導体が得られる。メタノール中、水
酸化ナトリウムでのアセテート基の除去は、式■ 同様に、ピリジン中、メチルΩ−クロロ−Ω−オリ分離
しうる式Ｘおよび１ ０マ て、ビリシン、２．６−ジメチルぎりジンまたは２．４
．６４リメザール曾υシン中、ヨウ化リチウムとの式Ｘ
または刀のエステルの加熱は、式■またはＸＩ Ｏ讃０ 廖 を南する本発明のエステルをそれぞれ生成する。

水性エタノール中、重炭酸ナトリウムとの式■またはＸ
Ｉの化合物の加熱は、次式Ｘ■ 〔式中、Ｒ２は１−オキソアルキルまたはΩ−カルボキ
シ−１−オキソアルキルをそれぞれ示す〕を有する本発
明の２２−エステルを生成する０ピリジン中、アルカン
酸の無水物またはクロライドとの式Ｘの化合物の加熱は
、式Ｘｖ １ を有する本発明の混合エステルを生成する。

最後に、ビリシン中、無水コハク酸での式■のジオール
の処理は、式ＸＶＩ のヘミサクシネートエステルを与える。

ピリジン含有４−ジメチルアミノピリジン中、無水コハ
ク醗との式ＸＶＩの化合物の加熱は、式■のビス−ヘミ
サクシネートエステルを生成する。

ジオールのオレフィン結合は、白金上水素で、のジヒド
ロステロールに還元される。

式■のモノおよびジエステルは、式１の化合物から同様
の方法で形成しうる。

以下の実施例は、本発明の例示の化合物ならびにそれら
の製造のために案出された方法を詳細に記載するもので
ある。物質および方法の双方における多くの変形がこの
開示の目的および意図から逸脱することなしに笑施しう
ることは、この技術分野において熟練している者には明
らかであろう。

以後に示す実施例を通して、特に指示しない限り。

温度は摂氏度で、そして物質の相対量はＮ置部で示す。

例　　１ トリフェニルホスフィン１１０部を含有するジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ　）　２５０部中の２−シクロプロ
ぎルエタノール３５部に１反応源度を２０℃付近に維持
するために氷浴を使用し、Ｎ−。

プロモサクシンイミド（１ＪＢ８　）　７５部を、少量
ずつ２０〜３０分間かかつて加えた。添加が完了し、そ
して冷却浴を取り除いた後、反応混合物を室温で更に４
５分から１時間攪拌した。過剰のＮＢＳをメタノール数
４で分解した。水２５０部の添加の後、水溶液をＮ−ペ
ンタンで６回抽出した。合せた有機抽出液を５％重炭酸
塩溶液および飽和ＮａＣｊ溶液で洗滌し、そして乾燥し
た。溶媒を減圧上室温で蒸留して液体を得、それを常圧
で蒸留（沸点１２９〜１３０ｕ、文献値１２９〜１６１
°）〔リーして、次式 を有するきれいなブロマイドを得た。

例　　２ ドの製造 テトラヒトミフラン（ＴＨ’ｌ）　４０部中のマグネシ
ウム屑２部に、２−シクロゾロぎルエチルプロマイド５
部およびヨウ素の結晶１または２片を加えた。ヨウ素の
加温により着色は褪色し、そして反応が開始した。ＴＨ
Ｆ更に２０部の添加後に１本アルキルブロマイド更に５
部を、緩和な還流を維持するように調節した添加速度お
よび冷却の度合で滴下した。添加が完了した後、反応混
合物を室温で３０分間攪拌し、ついで次の反応に直接使
用した。本化合物は次式 例２に記載した全グリニヤ溶液を、メタノール／氷浴で
約−１０°に冷却した。冷却した溶液に、ＴＨＦ　５０
部に溶かした６β−アセトキシ−２３゜２４−ビスノル
コレ−５−エン−２２−アール１０部を、５〜１０分間
かかつて滴下した（絡加の間−１０から００までに維持
する）。添加が完了した後、反応混合物を、飽和水性Ｎ
Ｈ４Ｃｌで反応停止させる罠先立ち約１０分間攪拌した
。ジエチルエーテルを加えて、層を分離させた。水性層
を分離し、そしてエーテルで史に抽出した。丁べての有
機層を合せ、そして飽和Ｎａｃｊ溶液で２回洗滌し、そ
して乾燥した。生成した混合物をｐ過器に通して濾過し
、そしてｐ液を白色固体に濃縮した。ジクロロメタン−
メタノール混合物からの再結晶は、融点約１７９〜１８
２°の精製された生成物を導いた。

元素分析値”　０１９Ｈ４６”５として計算値：　０７
８．６８　；　Ｂ　１０．４７測定値：　ａ　７８．４
６　；　Ｈ１０，８６本化合物は、次式 １２部に、５チ水性水酸化ナトリウム５０部を加戸液は
、２群の僅に不純な生成物を導いた。水性メタノールか
らの再結晶は、融点約１７４．５〜１７５°の生成物を
導いた。

元素分析値”　０２’１Ｂ４４０２として計算値：　ｏ
　８０．９４　；　Ｈ１１，０７測定値：　０８１．１
８　；　Ｈ１１，４２本化合物は、次式 ｆ　＋７ジン５０部中の例４からのジオール５部に、無
水コハクＭ５部を加えた。蒸気浴上で２４時間加熱した
後、反応混合物を冷却した。水および少量の水性ｊ　Ｎ
　ＨＣＪ、を加えて油の分離を生じさせ、それは連続攪
拌により固体し、そしてそれを採取した◎固体を水性メ
タノールついで酢酸エチルから再結晶して、融点約１５
８〜１６０°を有する純粋な化成物を得た。

元素分析ｆｆｉ　”　０ｓＩＨ４８０’ｈ　トＬ／　テ
計算値：　０７４．３６　；　Ｈ９，６６測定値：　０
７４．３３　；　Ｈ９，７３本化合物は、次式 イソゾロビルアルコール３００部中の例４からのジオー
ル４部に、ｐｔｏ２５．２５部を加えた。混合物を、水
素雰囲気に、６０　ｐｓｉおよび６０°で、理論量の水
素摂取が達成されるまでさらした。触媒をテ過により除
去した。ｐ液は、濃縮により、融点約１７５〜１７８°
の純粋な結晶ジヒドロキシコレステ四−ルヲ導いた。

元素分析値”　０２’１Ｈ４６０２として計算値：　Ｃ
８０，５４；Ｈｌ　１．５２測定値：　ｃ　８０．２０
　；　′Ｈ１１，６７本化合物は、次式 を有する。

例　　７ 這 ピリジン４０部中の例５からのエステル４部に、無水コ
ハク酸２部および４−ゾメチルアミノピリジン１．４部
を加え、そして反応混合物を約９０°で６時間加熱した
。冷却した反応混合物を５％灰１溶液に注入し、そして
この溶液を酢酸エチルで６回抽出した。合せた抽出液を
飽和塩化す）ＩＪウム溶液で洗滌し、そして硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。乾燥した溶液をついで活性炭で処
理し、セして濾過した。溶媒除去は固体残渣を与え、そ
れは水性メタノールからの再結晶により次式％式％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式 〔式中、０δと０６との間の結合は飽和または不飽和で
   あり；Ｒ１およびＲ２は各々独立に水素、炭素原子２か
   ら４個までを含有する１−オキンアルキル、または次式 （式中、ｎは１から６までの整数を示す）の基から選択
   される〕の化合物。 （２）２４−シフ四プロピルコレー５−エン−３β、２
   ２Ｂ−ジオールである、特許請求の範囲８１項の化合物
   。 （３）２４−シクロプ算ピルコレー５−エン−３１゜２
   ２８−ジオール３−アセテートである、特許請求の範囲
   第１項の化合物。 （４１２４−シフ四ゾロぎルコレー５−エン−３β、２
   ２Ｂ−ジオール３−水素ブタンジオエートである、特許
   請求の範囲第１項の化合物。 （５ン　２４−シクロプルピルコレ−５−エン−３β、
   ２２Ｂ−ジオールビス（水素ブタンジオエート）である
   、特許請求の範囲第１項の化合物。 （６）２４−シフ四プロピルー５ｇ−フラン−３１゜２
   ２８−ジオールである、特許請求の範囲第１項の化合物
   。