JPS5881797A - グルタチオンの製造法 - Google Patents

グルタチオンの製造法

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JPS5881797A
JPS5881797A JP56180192A JP18019281A JPS5881797A JP S5881797 A JPS5881797 A JP S5881797A JP 56180192 A JP56180192 A JP 56180192A JP 18019281 A JP18019281 A JP 18019281A JP S5881797 A JPS5881797 A JP S5881797A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は酵母を用いるグルタチオン０製造法に関し、詳
しくはサツカロミセス属に属し、１。
ス４−トリアゾール又はアジ化ナトリウムに抵抗性を有
する変異株を培地に培養し、菌体内に着量のグルタチオ
ンを蓄積させ、これを採礒する方法に関する。
グルタチオンは、生体内の酸化還元系に関与するトリペ
プチドで、肝機能の強化，解毒作用等の医薬として有用
である。
グルタチオンの工業的製法としては、合成法。
酵母からの抽出流勢が知られているが、合成法は生理活
性のある５体の合成に被雑な工程を要し、一方、酵母菌
体からの抽出ＦｉＬ体のみが得られるが、収率が低い。
改良方法として、グルタチオンの前駆物質であるＬ−シ
スティン単独、またはそれにグルタミン酸，グリシンを
添加して菌体内のグルタチオン含量を高める方法（４！
開昭４８−４４４８８。
特開昭４８−９２５７９．特開昭５２−１５６９９４。
特開昭５３−９４０８９　）、メチオニンないしはＬ−
シスチンを添加して菌体内のグルタチオン含量を高める
方法（４Ｉ｝開昭４８ー２２６８５．特開ｉ８４８−４
４４８７．４を開昭５１−１３９６８５。
特開昭ｓｚ−ｘｓｇｅｓ４）などが報告されている。さ
らに改良された酵母を用いる方法として、中ヤンデイダ
・ウチリスのＬ−またはＤ，Ｌ一エチオニン感受性株を
用いる方法（ｅｌｌ昭５２−８７２９６）、キャンディ
ダ・ウチルスのエチオニン耐性株を用いる方法（特開昭
５２−１２５６８７）などが知られている。
酵母を改爽した結果、Ｌλ４−トリアゾール又はアジ化
ナトリウムに抵抗性株の菌株はグルタチオンの生産性が
優れていることが見出された。
本発明に使用する菌株はサッカロンセス属に属し、１．
＠４−トリアゾール又はアジ化ナトリウムに抵抗性を有
するグルタチオン生産菌株であればいずれも用いうるが
、さらに他の薬剤抵抗性、薬剤感受性、栄養要求性など
の性質を併せ持つことによってよ如収率の向上が期待さ
れる。
本発明で用いられる薬剤抵抗性菌は天然から分離するこ
ともできるが、一般にグルタチオン生童菌に微生物の変
異処理手段、例えば薬剤旭理−Ｘ纏ｅ　　１　ｇ＋　Ｃ
ｏ照射あるいは遺伝子組換轡の方法によって入手できる
。
具体的菌株の例は、サツカロミセス・セレビシェＡＴＣ
Ｃ７フ５４から誘導されたＬ嶌４−トリアゾール抵抗性
株のサラ１１七ス・セレビジｘ　ＴＲＺ　−ｅ　（微工
研菌寄第６２１４号）。
アジ化ナトリウム抵抗性株のサツカロミセス・セレビシ
ェＮ−３３（微工研菌寄菖　８２１３号）、Ｌ＆４−）
リアゾールおよびアジ化ナトリウムの両薬剤に対する抵
抗性株のサツカロミセス・セレビシェＴＲＺＮ−１０（
黴工研薗寄第　５ｇ１ｓ号）である。
上記ＴＲＺ−６菌株、Ｎ−３３菌株、　　ＴＲＺＮ−１
０菌株の取得方法を以下に記す・ 薬剤抵抗性菌の取得方法 サツカロミセス・セレビシェＡＴＣＣ７７５４を、グル
：ｌ−ｘ　１１／ｄｌｒ　＃母エキス０．３１ＡＩ−麦
芽エキスα３ｖもペプトンｏ、　５　ｇＡＩからなるス
ラント培地で、３０℃２４時間生胃させたコロニーを、
生理食塩水で一回洗滌後約１０’個／―の曹一度で２０
０　ＩＩＩ／−のニトロングアニジンを含むα０５Ｍ）
リス・リンゴ酸緩衝液（１）ＨＮ３）に懸濁し、３０℃
３０分間変異処理する。変異処理後の菌体を生理食塩水
で１回洗滌してから、薬剤を含有する下記組成の最小寒
天培地に＊ｂつけ、３０℃で３〜７日間培養する。出現
し九コロニーを薬剤抵抗性菌として選択し九。
最小寒天培地に添加する薬剤の濃度 第１表　最小寒天培地組成 グルコース　　　　　　　　　　２０１ＡＬ−アスパラ
ギン　　　　　　　２１ （ＮＨ４）１８０４　　　　　　　　　　　２　　＃Ｋ
ＨＩＰＯ４１，５１ Ｍｇ８０４・７Ｈ冨ＯＱ、５　１ ＣｏＣｊｌ・２Ｈ１０α３３　ｌ Ｍｎ３Ｏ４・ｎＨｌｏ　　　　　　　　（ＬＯ４１（Ｎ
Ｈｎ）＊ＭＯｙＯ１ａ　　・４Ｈ寓０　　　　　０．０
２　　１Ｃｕ８０ａ・５ＨｍＯα０４　　’ Ｈｍ・ＢＯｓ　　　　　　　　　　　ａ６　１Ｚｎ８０
ｎ・７Ｈ＊Ｏ（Ｌ３１　　’ サイアミン塩駿塩　　　　　２００へ４パントテン酸カ
ルシウム　　２００　１ニコチン酸　　　　　　　　２
００　１ピリドキシン塩酸塩　　　　　２００　　＃Ｐ
−アミノ安息香酸　　　　　５０　Ｉビオチン　　　　
　　　　　　　２１ 寒天　　　　　２０Ｉ４ １）Ｈ翫５ 得られた変異株の薬剤抵抗性を確認する丸め、以下・の
実験を行なった。
薬剤抵抗性株の生育度 親株のサツカロミセス・セレビシェ人ＴＣＣ７７５４と
これから誘導し良薬剤抵抗性株を、当該薬剤を第４３表
に示す濃度で含有する最小液体培地（１１表の培地よ）
寒天を除いた培地をいう）に５Ｘ１０’個／―の濃度で
植菌し、３０℃２１時間振盪培養した。この時点の生育
度（光学的濁度）を６６０　ｗで一定し、薬剤無添加の
ときの生育度をＺｏｏとしたときの相対生育度を第４３
表に示す。
〈第３表〉 上記第２〜３表の結果より明らかなごとく、薬剤抵抗性
変異株は薬剤存在下での生育阻害度が蛾株に比較して軽
減されていることが確認される。
培養に用いられる培地の炭素源としては、グルコース、
シェフロース、でんぷん加水分解物。
塘みつなどの糖類、酢酸、クエン酸等の有機酸。
エタノール、メタノール醇のアルコール、その信置化し
つる炭素源であればいずれも使用できる。窒素源として
は、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、リン酸アン
モニウム、硝酸アンモニウム−尿素などの無機含窒素化
合物や、カザきノ酸ペプトン、肉工中スなどの有機窒素
含有物を用いることができる。さらに、リン酸塩會硫酸
塩、マグネシウム塩、カリウム塩、鉄塩。
マンガン塩、その他の無機塩を必要に応じて添加する。
生育促進愉質として、酵母エキス−麦芽エキス、コーン
ステイープリカー、大豆かす酸分解物などの有機栄養源
も適宜使用する。
栄養要求株を用いるときは、当＃要求物質を添加する。
培養は、２０〜４０℃、１）Ｈ３〜８で好気的に培養す
る。
得られた酵母菌体からのグルタチオンの採堆は、公知の
手法によって行なえばよい。例えば遠心分離し、回収し
た菌体より、熱水、硫酸などで抽出したグルタチオンに
、亜酸化鋼を添加してグルタチオン銅塩とする。これよ
シ銅塩を除去して、遊離のグルタチオンを得る０本発明
で得られ九グルタチオンは、各種の展開溶媒によるペー
パークロマトグラフィー、１１外線スペクトル分析９元
素分析、アミノ酸分析、核磁気共鳴スペクトル分析など
でグルタチオンであることを確認した。
以下に本発明の態様を示す実施例を示す。
実施例１゜ サツカロミセス・セレビシェＴＲＺ−６を糖みつ（糖換
算）　！　５１１／ｄｌ硫酸アンそニウムα２５１１／
ｄｌ　ＩＪン酸−カリウム０．２５９７ｄｉの前培養培
地に植菌し、３０℃で２４時間振盪培養する。この前培
養液を下記の発酵培地に１０４の植菌量で接種する。
発酵培地組成　　糖みつ（糖換算）ｓｏＶＩ（ＮＨ４）
意８０４　　　１０＃ ＮＨ４Ｈ鵞ＰＯ４２１ に１８０４　　　　　　　１５　１ Ｍｇ８０ａｖ７Ｈ１０α５１ Ｆ＠８０４＃７Ｈ雪０　　　　　　　＠ｗ’ｌＭｎ８０
ｎ・ｎＨＨＯ２１１ コーン’１イーフ１ツカ−ＬＳＩ／１ 上記発酵培地を２５１１７客三角フラスコに２０−分注
して殺菌し、冷却後、前培養液を植菌して、３０℃で２
４時間振盪培養した。培養終了後の発酵液２ノから遠心
分離により、乾燥菌体として４＆５ｇの酵母を得た。乾
燥菌体中のグルタチオン含量は３５７１／Ｉであった。
この菌体より硫酸でグルタチオンを抽出し、抽出１［Ｋ
亜酸化鋼を加え、グルタチオン銅塩を得た。この銅塩を
水洗した後に水に懸濁して、硫化水素を吹きこみ、水溶
液中にグルタチオンを遊離させ、硫酸イオンの除去の後
、減圧濃縮してグルタチオン１２１１を得た。
親株のサツカロεセス・セレビシェＡＴＣＣ７７５４を
用いる他は上記の方法を繰返し、乾燥菌体として、５ｔ
ｏｐｏ＊母を得た。菌体中のグルタチオン含量は９ｕで
あった。これよｆｉ　０．２９１１のグルタチオンを得
た。
実施例２ サツカロミセス・セレビシェＮ−３３を用いる他は実施
例１を繰返し、乾燥菌体として５α３Ｉの酵母を得、乾
燥菌体中のグルタチオン含量は２９１１／ｌであり、グ
ルタチオン０．９１１Ｎを得た。
実施例１ サツカロミセス・セレビシェＴＲＺＮ−１０を用いる他
は実施例１を繰返し、乾燥菌体として４ｓ、７１１ＯＷ
ｌ母を得、乾燥菌体中のグルタチオン含量は３９　ｆｉ
／ｉであり、グルタチオン１．３２ｇを得た。
手続補正書 昭和５７都２月）７日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５６年特許１１Ａ第１８０１９２号２発明の名称 グルタチオンの製造法 １補正をする者 事件との関係　　％軒出願人 郵便會号　１００ 住所　東京都千代田区大手町−丁目６誉１号名称　（１
０２）協和醗酵工業株式会社明細書の発明の詳細な説明
の― ＆補正の内容 （１）　　明細瞥１１ページ ４行目：ｒ３５ｆ／ｊＪをＰσ町・に１正する。
１４行目：ｒ９ｆ／ＩＪをｒｏ、９％ＪＫ訂正する。
２０行目：　　［２ｅｔ／ＩＪをｌ’−２，９％Ｊ　に
訂正する。
（２１ｅＡ細誓書１２ペー ジ行目：「３９ｆ／ｌ」をｒ１９％ＪＫ訂正する。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. サツカロミセス属に属し、Ｌ！４−）リアゾール又はア
    ジ化ナトリウムに抵抗性を有するグルタチオン生産性の
    変異株を培地に培養して、菌体内にグルタチオンを蓄積
    させ、これを採堆することを特徴とするグルタチオンの
    製造法。
JP56180192A 1981-11-10 1981-11-10 グルタチオンの製造法 Granted JPS5881797A (ja)

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DE8282305967T DE3278205D1 (en) 1981-11-10 1982-11-09 Process for producing glutathione
EP82305967A EP0079241B1 (en) 1981-11-10 1982-11-09 Process for producing glutathione

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DE3278205D1 (en) 1988-04-14
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