JPS5883613A - 硝酸イソソルビト−ル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は硝酸イソソルビトール（以下ｌ５ＤＮと呼ぶ）
の持続放出性製剤に関する。

持続放出性製剤の製造法に関しては従来多くの方法が知
られている。しかし製剤〆含まれる生薬はその性質によ
って消化管内における溶解性、吸収部位などが異なるた
め各々の薬物に必要とされる血中濃度曲線を得るために
はその薬物に最も適した製剤設計を行う必要がある。

ｌ５ＤＮは労作性狭心症、心筋硬塞に伴う狭心症などの
治療薬として、広く使用されているが、ｌ５ＤＮの肝に
おける初回通過効果が大きいため、従来の製剤では経口
剤投与後１５分で最高血中濃度を示し、約４時間で血液
中から消失してしまう。このため頻回投与を必要とし、
また一時的にＩ　ＳＤＮの血中濃度が極端に増加し、激
しい頭痛、急激な血圧下降などの副作用が生ずる。

そこでこれらの副作用が少な（、かつ有効な血中濃度を
長時間持続する徐放性製剤の開発が望まれていた。

ｌ５Ｉ）Ｎは融点（７０℃）が低く、高温で気化し分解
しやすく、急速に加熱するか又は衝撃を与えると爆発す
るおそれがあるので、その製剤化には特に注意を要する
。また、徐放性製剤を製造する場合は溶媒として四塩化
炭素、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ヘキサン
、ベンゼン等の炭化水素、四級アルコール、アセトンな
どが常用されているが、環境汚染の問題を考慮せねばな
゛らない。

最近、ｌ５ＤＮ製剤に対して投与後直ちに有効血中濃度
に到達し、かつ長′時間一定の有効血中濃度を維持する
製剤が望まれている。

しかし、従来からの各種方法により製造されたｌ５ＤＮ
持続性製剤では、ヒトに投与したとき崩壊せず原形を残
したまま排泄されたり、ｌ５ＤＮの放出が一過性となっ
たりして、持続効果が不充分であった。また、単にｌ５
ＤＮの溶出を抑制し、その結果として血中濃度を持続さ
せパとしても投与後吸収が開始するまでの時間がかかり
血中濃度の上昇が遅（なったり、同一投与量あ非持続性
製剤と比べ吸収率が著しく劣るという欠点がある。

本発明者らは、持続性Ｉ　ＳＤＮ製剤において従来方法
の欠点を除きｌ５ＤＮの放出を確実に調節することがで
き、しかも製造の容易な製剤を得るため種々検討した。

その結果、ｌ５ＤＮ、合成高分子物質及び脂質を必須成
分と伊る遅溶性組成物とｌ５ＤＮ含有速溶性組成物とを
一定の比率で組合せることにより、ｌ５ＤＮの放出速度
が自由に調節できること及びヒトに投与したときの血中
濃度の維持が治療に適した製剤にできることを見出し、
本発明を完成した。

本発明は、速溶性硝酸インノルビトール組成物及び遅溶
性硝酸インソルビトール組成物を含量換算重量比３０ニ
ア０〜６０：４０の範囲内で組合せて含有する硝酸イン
ノルピトール製剤である。

本発明の製剤は、疎水性物質として合成高分子物質及び
脂質を用いた遅溶性組成物と速崩壊性のない速溶性顆粒
からなる組成物を一定の比率で混合した製剤であり、経
口投与後背腸内で徐々に崩壊し、その後も顆粒の形でと
どまり薬物を緩徐に放出する。また、水不溶性でかつ水
浸透性を有するフィルム形成性合成高分子物質と撥水性
を有する脂質とが１．５Ｉ）Ｎに適当に作用してｌ５Ｉ
）Ｎの放出をコントロールする形態を有する薬学的調合
剤である。

その構成はＩＳＩ〕Ｎ製剤について新規なものであり、
かつ後記のようにその持続性効果が著しく優れている。

本発明の製剤は、２種の組成物すなわち、Ｈｉｌ）Ｉ’
Ｊを含有する速溶性組成物（粒状物Ａ）と１８１〕Ｎ合
成高分子物質及び脂質を含有する遅溶性組成物（粒状物
Ｂ）からなり、これら２種の組成物を常法により混合し
、打錠して錠剤、多層錠又は有核錠とすることにより製
造できる。

本発明の製剤を製造するに際しては、まず粒状物Ａ及び
粒状物Ｂを製造する。

粒状物Ａはｌ５ＤＮと経口投与剤に一般に使用される添
加剤とを混合し、得られた混合物を造粒することにより
得られる。造粒法としては、押出造粒法、破砕造粒法、
転動造粒法、噴霧造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法等
が用いられる。

粒状物Ｂは、ｌ５ＤＮに合成高分子物質及び脂質を加え
て混合したのち、練合・造粒した粒状物（Ｂ−１）又は
ｌ５ＤＮを含有する小粒子を合成高分子物質及び脂質の
混合溶液で被覆した粒状物（Ｂ−２）のいずれでもよく
、この両者の混合物でもよい。

粒状物（Ｂ−１）はｌ５ＤＮ又はｌ５ＤＮと添加剤を混
合した粉末に、あらかじめ合成高分子物質と脂質を溶媒
に溶解゛した液状混合物を加え、攪拌練合したのち造粒
することにより得られる。

造粒するためには、噴霧造粒装置や遠心流動造粒装置を
用いることもできる。しかし練合物の溶媒量を調節した
のち、操作が簡単で高価な装置を必要としない湿式造粒
法によって造粒し、次いで乾燥・整粒することが好まし
く・。

粒状物（Ｂ７２）は粒状物（Ｂ−１）をコーヂングバン
に入れ、合成高分子物質と脂質を有機溶媒に溶解したの
ち、必要に応じ付着防止剤としてタルク等を懸濁した混
合溶液で被覆することにより得られる。

合成高分子物質の量は粒状物Ｂの１〜２０重量％、好ま
しくは２〜１０重量％である。脂質の量は粒状物Ｂの１
０〜８０重蓋％、好ましくは２０〜５０重量％である。

溶媒量は合成高分子物質及び脂質を溶解できる量でよい
。

合成高分子物質と脂質の比率は１：１〜４０、好ましく
は１：３〜２０である。コーチング量は粒状物Ｂの１０
重量％以下である。

本発明に用いられる合成高分子物質はフィル性 ム形成＾高分子物質で、アクリル酸・メタアクリル酸エ
ステル共重合体、メチルアクリレート・メ。タアクリル
酸・メチルメタアクリレート共重合体、エチルセルロー
ス、酢酸エチルセルロース、セルロースアセテートフタ
レート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロースフタレートなどがあげられる。

なかでもエチルアルコールに可溶であって溶解性力ｐＨ
に依存していないエチルセルロース、アクリル酸・メタ
アクリル酸エステル共重合体が好ましい。こ−、れらは
両者の混合物としても用いられる。

このエチルセルロースは２０℃で５〜１００ｃｐ、ｓの
粘度を有するもの（エトキシ基含量４４〜５１重量％）
、特に２５℃で５０　ｃｐｓの粘度を有するもの（エト
キシ基含量４８〜４９重量％）が好ましい。

また、アクリル酸・メタアクリル酸エステル共重合体と
してはオイドラギットリタード（オイドラギットＲＬ、
、オイドラギットＲｓ）が好ましい。

脂質として用いられる硬化油又はワックス類は、融点が
５０〜９０℃でエタノールへの溶解性が高いものが好ま
しい。硬化油は水素添加した植物性油又は水素添加した
動物性油である。

ワックス類としては、パラフィンワックス、石油ワック
ス、ユタワックス、モンタンワックス等のミネラルワッ
クス類、蜜ロウ、白蜜ロウ等の昆虫ワックス、カルナウ
バロウ、杢ロウ等の植物性ワックスが好ましい。これら
は混合して用いることもできる。

添加剤としては、経口投与剤に一般に使用されるもの、
例えば賦形剤、可塑剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味
拳矯臭剤等が用いられる。

賦形剤としては例えば乳糖、殿粉、白糖、結晶セルロー
ス、タルク等、結合剤としては例えば殿粉、ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン等、
滑沢剤としては例えられる。

有機溶媒は、揮発性を有し、亜硝酸エステル誘導体に対
し非反応性のもので合成高分子物質、脂質を溶解する溶
媒であればよい。これらの条件に適合する溶媒としては
メチレンクロライド、久ロロホルム、メチルエチルケト
ン、アセトン、メチルアルコール、エチルアルコール等
カアケられる。毒性が少ないエチルアルコールが最も好
ましい。

次いで粒状物Ａ及び粒状物Ｂを含量換算重量比３０　：
　７０〜６０：４０の割合で混合し、常法により圧縮成
形すると、本発明の製剤が得られる。

本発明の製剤は、粒状物Ａと粒状物Ｂの比率を変えるこ
とによって、溶出速度及び持続時間を調節することがで
きる。また粒状物Ａと粒状物Ｂの含量換算重量比を３０
ニア０〜６０：４０とすることにより、投与後すばやく
血中濃度が上昇し、しかも有効血中濃度を長時間にわた
り維持することができる。

さらに本発明の製剤は、粒状物の大きさ、調製法、錠剤
の硬度等の変動による放出速度の変化が少なく、このた
め放出速度の再現性が極めてよいので大量生産にも適し
ている。また粒状物の調製から圧縮成形に至るまでの操
作は、従来の製造装置を用いて行うことができる。

“実施例１ （イ）速溶性ｌ５ＤＮ組成物の製法： ｌ５ＤＮ　２００　ｉに乳糖５７０！ｑ、コーンスター
チ１５０ｇ及び結晶セルロース８０．９を加えて混合機
でよく混合する。次いでメトローズ１゜Ｉを蒸留水に溶
解した液を練合液として練合する。これを造粒・乾燥・
整粒して粒状物（粒度分布３２〜１６メツシユ）とする
。

（ロ）遅溶性ｌ５ＤＮ組成物の製法： ｌ５ＤＮ　２００９に乳糖４４０．９及び結晶セルロー
ス７０ｇを加えて混合機でよく混合する。

次イテ温エタノールにエチルセルロース４０．９及び硬
化油２５０ｇを溶解した液を加え攪拌練合する。

この練合物をペレッターで造粒したのち、乾燥・整粒し
て粒状物（粒度分布３２〜１６メツシユ）とする。

（ハ）被覆組成物の製法： （ロ）で得られた粒状物ｑｏｏｇをコーチングパンに入
れエチルセルロース５Ｉ、硬化油２５ｇ及びエタノール
からなるコーチング液でスプレーコーチングする。

（暑速溶性組成物と遅溶性組成物からなる持続性製剤の
製法： 各粒状物を第１表に示す比率で混合し、滑沢剤としてタ
ルク及び無水珪酸を適量加えて錠剤とする。

第　　　１　　　　表 実施例２ （イ）遅溶性Ｉ　Ｓ　ｌ）Ｎ組成物の製法：下記の成分
を実施例１（ロ）と同様に造粒する。

ｌ５ＤＮ　　　　　　　　　　　　２００５１−乳　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　３５ｏ　ｚ結晶セル
ロース　　　　　　　７０Ｆ！エチルセルロース　　　
　　　　３ｏＰ硬化油　　　　　　　　　　１５０ｆｔ
タルク　　　　　　　　　　　１００７カルナウバロウ
　　　　　　、ｉ　ｏ　ｏ　ｙ（→速溶性組成物と遅溶
性組成物からなる持続性製剤の製法： 実施例１（イ）の速溶性組成物及び前記の遅溶性組成物
の等量を混合し、滑沢剤としてタルク及びステアリン酸
マグネシウムを適量加えて１錠当りｌ５ＤＮ　２０１ｎ
９の錠剤（Ｖ）　、１！−する。

実施例３ （イ）速溶性ｌ５ＤＮ組成物の製法： ｌ５ＤＮ　２００５１＋−に乳糖５６５１、コーンスタ
ーチ１５０１及び結晶セルロース７０ｆを加え混合機で
よく混合する。まいてハイドロキシプロピルセルロース
１５ｇを水−エタノールニ溶解した液を加え練合する。

これを造粒・乾燥・整粒【７て粒状物とする。

（ロ）遅溶性Ｘ　ＳＤＮ組成物の製法：ｘｓＤＮ２００
１に乳糖４５０ｇ及びタルク１００ｇを加え混合機でよ
く混合する。次いで温エタノールにオイドラギットＲ１
，，−１０−０ヲ１００ｇ及び硬化油１５０ｇを混合・
溶解した液を加え攪拌練合する。この練合物をプレツタ
−で造粒する。

←→被覆組成物の製法： （→で得られた粒状物８００ｇをコーチング装置に入れ
、エチルセルロース１０ｇ、硬化油３０ｇ、カルナウバ
ロウ１０ｇ及びメルク２．０ｇをエタノールに溶解した
コーチング液でコーチングする。

（揃速溶性組成物と遅溶性組成物からなる持続性製剤の
製法： （イ）の速溶性組成物４０部、（ロ）の遅溶性組成物２
０部及び（ハ）の被覆組成物４０部を混合し、滑沢剤と
してタルク及びステアリン酸マグネシウムの適量を加え
て１錠当りｌ５ＤＮ　２０　ｒｖの錠剤（ｖＩ）とする
。

試験例１ 日本薬局方に記載の崩壊試験器を用いて溶出試験を行っ
た。ｌ５ＤＮを１２０ｍｇ含有する試料を均等に補助筒
に入れたのち、試験器を６７℃の溶出液（第１液）９ｏ
ｏｍｌ中に浸漬し、毎分３０往復の上下運動をさせ、経
時的に溶出液を採取してｌ５ＤＮの溶出率を測定した。

ｌ５ＤＮの定量は日本薬局方に記載のｌ５ＤＮ錠の定量
法に従った。その結果は第１図に示すとおりである。

図中１．ｎ、ｌ及び■は実施例１、■は実施例２、■は
実施例３の各製剤、１−イ、１−口及び１−ハはそれぞ
れ実施例１の速溶性組成物、遅溶性組成物及び被覆組成
物を示す。

遅溶性組成物の比率が増大するにしたがって持続時間は
延長される。しかし、溶出試験と血中濃度測定結果の関
係から、投与後すばやく血中濃度が上昇し持続時間も長
く保たれるＩＩ）Ｎ製剤とするには、第、−２図に示し
たように”５＋１（溶出率が５０％に達する時間）が１
時間１メ上４時間以下が望ましいことから、通常、速溶
性組成物と遅溶性組成物との含量換算重量比は６０ニア
０〜６０：４０の範囲内で組合せるのがよいことが知ら
れる。

試験例２ Ｉ　ＳＤＮ製剤を健常人被験者６名に経口投与してｌ５
ＤＮの血漿中濃度を調べた。試験例１と同じ試料を２０
．０ｒｎ９／ヒト（１（イ）のみ５．０■／ヒト）の割
合で経口投与したのち、経時的に゛採血し、この血液か
ら分離した血漿中のｌ５ＤＮをガスクロマトグラフィー
法により定量した。その結果は第３〜５図に示すとおり
である（図中の記号は第１図と同じ）。

各組成物単独については第３＠に示すとおりである。粒
状物Ａ（実施例１（イ））ではすばや（血中濃度が上昇
し、投与後１５分にピークを示し、２〜４時間で血中か
ら消失している。粒状物Ｂ−１（実施例１（ロ））では
６〜４時間にピークを示し、１２時間で血中から消失し
ている。

粒状物Ｂ−２（実施例１（／］）では血中濃度は徐々に
上昇して４〜６時間にピークを示し、１２時間で血中か
ら消失している〇 第４図に前記速溶性組成物（粒状物Ａ）と遅溶性組成物
（粒状物Ｂ）とをそれぞれ３ｏ：７０．４５：５５及び
６０：４０の含量比率に組合セタ製剤（ｌ５ＤＮ　２０
　ｍ９含有）、また第５図に実施例１．２及び３の製剤
の一回投与によって得られた血中濃度の時間推移を示す
。

ｌ５ＤＮの有効血中濃度は約１　ｎ９７ｍｅであり、粒
状物入と軸状物Ｂを含量換算重量比６０ニア０〜６０：
４０の範囲で含有する本発明の製剤は、投与後すみやか
に有効血中濃度に達し、しかも長時間にわたり有効血中
濃度を維持していることが知られる。

また試料１（イ）と試料■との間における最高血漿中濃
度（’ｃｔｎａｘ　）　、最高血漿中濃度に達するに要
する時間（ＴｍａＸ　）及び血漿中濃度−蒔間曲線下の
面積（ＡＵＧ）を第゛２表に示す。試料１（イ）と試料
■の間にはＣｍａｘ　、　Ｔ　＋ｕａｘには差があるが
ＡｔＪＣには有意な差は認められず、全吸収量について
は大きな差はなく、吸収率は損なわれていないことが明
らかである。

第　　　　　２　　　　　表 Ｃｍａｘ　　　　　　　　　　　　　６．８８　　　　
　４．４２ｎ９／ｍｌ　　　　　　　　　　　±３．１
５　　　±３．０４Ｔ　ｍａｘ　　　　　　　　　　　
　　３５　　　　　　２００１ｎ ＡＵＣ８３，６７３，５ ｎｇ・ｈ　ｒ　／ｍＶ（ｎ９７ｋｇ　）　　±１１．２
　　　±２６．４

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１〜６で得られた試料の溶出試験の結果
を示すグラフ、第２図は粒状物Ａ及び粒状物Ｂの配合比
率とＴ、。の関係を示す図、第６図は実施例１で得られ
た試料１（イ）、１（ロ）及び１（ハ）のヒト試験の血
漿中ｌ５Ｉ）、Ｎ濃度を示すグラフ、第４図は実施例１
で得られた試料１〜Ｉ及び第５図は実施例１〜６で得ら
れた試料■〜■のヒト試験の血漿中Ｉｓ”ＤＮ濃度を示
すグラフである。 出願人　東亜栄養化−学工菓株式会社 代理人　弁理士　小　　林　　正　　雄第１図 ０　　　　　／２３４５ 時　　間　（綺） １１７２図 ＝ｊｋ板物Ａ、　　０　　　２　　　　４　　　　６　
　　　　と　　　″釉ＮｇＦ３．ｔｏ　　　　ｓ　　　
　ｌ　　　　４　　　２　　　　。 第３図 時　　間　　（晴） ’４．ｒ＋１１ 峙　　ｐＨ（時） 第５１！１ 時　　　間　　　Ｃ時ン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　速溶性硝酸インソルビトール組成物及び遅溶性硝
   酸イソンルビトール組成物を含量換算重量比３０ニア０
   〜６０：４０の範囲内で組合せて含有する硝酸イソンル
   ビトール製剤。 ２、　遅溶性硝酸イソンルピトール組成物が硝酸インソ
   ルビトール、合成高分子物質及び脂質を成分とすること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の製剤。 ６、　合成高分子物質及び脂質が、遅溶性組成物の重量
   に対し、それぞれ１〜２０重量・・。、１０〜８０重量
   ％（配合比率１：１〜４０）であることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項に記載−の製剤。 ４、合成高分子物質がエチルセルロース及び／又はアク
   リル酸・メ′り７アクリル酸工ステル共重合体であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の製剤。 ５、　脂質が硬化油及び／又はワックス類であることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の製剤。 ６、剤形が錠剤である特許請求の範囲第１〜５項のいず
   れか一つの項に記載の製剤。