JPS5883679A - 薬理学的に活性な新規１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体 - Google Patents
薬理学的に活性な新規１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体Info
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- JPS5883679A JPS5883679A JP18202582A JP18202582A JPS5883679A JP S5883679 A JPS5883679 A JP S5883679A JP 18202582 A JP18202582 A JP 18202582A JP 18202582 A JP18202582 A JP 18202582A JP S5883679 A JPS5883679 A JP S5883679A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はオクタヒドロベンゾキノリン誘導体、更に詳し
くは有用な薬理学的活性を有する新規ｌ。 ２．８，４，４ａ、５．１０．１Ｏａ−オクタヒドロ−
ベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体、該誘導体の製造法、該誘
導体を含む薬理学的組成物および該誘導体の薬剤として
の用途に閤する。 特に本発明は、６お５よび／または７−オキシ−５゜ ベンゾ［ｇ］キノリン類（その８位が要すればアミド化
されたカルボキシル基、要すればエーテル化すれたヒド
ロキシメチル基、シアノメチル基、アルキルもしくはア
リール−チオメチル基、スルファモイルアミノまたはカ
ルバモイルアミノ基で置換された化合物）またはその生
理学的に加水分解され且つ生理学的に許容されるエステ
ル類を提供することができる。 本発明化合物のベンゾＣｇｌキノリン核は更に置換基、
すなわち上記置換基にｎ口うるに６位および／または７
位および３位に置換基を有することができる。本発明の
ベンゾ［ｇ］キノリン類は１位が非置換であるか、また
はＣ１〜４アルキルで置換されたものが好ましい。１位
のＣ１〜４アルキル以外に更に置換基が存在しないのが
適当である。 ３位に存在することができるアリールチオ基中のアリー
ルはピリジルのような異項環アリール基を包含する。６
位２よび／または７位の好ましい置換基はヒドロキシま
たはメトキシである。３位の好ましい置換基は後記置換
基Ｒ４である。 本発明において下記ベンゾ［ｇ］キノリン類（Ｉ）およ
びその生理学的に加水分解さ九且つ生理学的に許容さｎ
るエステル類が特に好ましい：３ 〔式中、環へとＢはトランス結合である。 Ｒ１および顯はそれぞれ個別に水素、ヒドロキシまたは
メトキシ（ただしＲ１および−はその双方が水素でなく
てもよい。）； 抱は水素またはＣ１〜４アルキル； Ｒ４は−ＣＯＯＨ，−Ｃ）Ｉ２０Ｒ５，−ＣＨ２ＣＮ、
−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７−ＣＨ２ＳＲ８，−Ｎ）１８０
２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏまたは−ＮＩ（ＣＯＮ （Ｒ９）Ｒ
１ｏ； Ｒ５は水素またはＣ１〜３アルキル。 Ｒ６は水素または０１〜８アルキル、および臀は水素、
ＣｌＮ３アルキル、フェニルまたはピリジル（フェニル
およびピリジルは要すればハロゲン、メチルまたはメト
キシで置換されていてもよい。）もしくは Ｒ６およびＲ７はその双方を合して−（ＣＨ２）４−。 −（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２） ２−０− （Ｃ
Ｈ２） ２−１Ｒ８はＣ１９４アルキルまたｉピリジル
（ピリジルは要すればハロゲン、メチルまたはメトキシ
で置換されていてもよい。）。 Ｒ９およびＲｌｏはそれぞれ個別に水素またはＣ１〜３
アルキル、もしくはＲ６とＲ７はその双方を合して−（
ＣＨ２）４または−（ＣＨ２）５−を表わす。〕。 本発明において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素を包含
する。ピリジルは２−１３−および４−ピリジルを損金
する。生理学的に加水分解さｎ且つ生理学的に許容さｎ
るエステル類は生理学的条件下に酸とアルコールに加水
分解されうる酸またｕフルコールとのエステル体であっ
て、それ自体生理学的に許容さｎる（所望の投与量で非
毒性の）ものである。かかるエステル類は、３位、６位
および／または７位にヒドロキシ基（たとえばヒドロキ
シおよび／またはヒドロキシメチル）１個ないしそれ以
上を有する本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類のアシル化
、および／または３位に酸残緘（たとえばカルボキシル
基）を有する本発明のベンゾ〔ｇ〕キノリン類の工′ス
テル化により得ることができる。このようなエステル類
は、モノおよびジカルボン酸、特に炭素数２〜５のカル
ボン酸トのエステル体、および炭素数１〜４の脂肪属ア
ルコール類とのエステル体を包含する。 化合物（Ｉ）中１次の童養およびこれを組合せた化合物
が好ましい。 １．Ｒ１およびもがそれぞれ個別に水素またはヒドロキ
シ（最も好ましくは、その一方が水素、他方がヒドロキ
シ）、 ２、Ｒ３がＣ１〜４アルキル（特にｎ−プロピル）、３
、Ｒ４が＝ｃｏｏｎ以外の基（就中、−ＣＯＮ（Ｒ６）
Ｒ７゜ＣＨ２Ｓ Ｒｓ、−ＮＨ８０２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏ
または−Ｎ）ＩＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ１゜、特に−ＣＨ２８
Ｒ８４たは−ＮＨ８０２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏ、殊に−ＮＨ
８０２Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０）、 ４、Ｒ５が水素、 ５、Ｒ６が水素、Ｒ７が要すればノ・ロゲン、メチルま
たはメトキシで置換されているピリジル（就中、要スれ
ばハロゲン、メチルまたはメトキシでモノ置換さｎてい
るピリジル、特にパラ位がメトキシでモノ置換されてい
る３−ピリジル）、６、Ｒ８がＣ１〜４アルキル（特に
メチル）、７、Ｒ９が一水素またはＣ１〜４アルキル（
就中、Ｃ１〜４アルキル、特にエチル）、Ｒｌｏが水素
またはＣ１〜４アルキル（就中、Ｃ１〜４アルキル、特
にエチル）。 本発明の前記ベンゾ［ｇｌキノリン類（Ｉ）は次の第１
群の化合物を包含する二 Ｒ１およびＲ２の双方がヒドロキシまたは双方がメトキ
シ、もしくはＲｔと〜の一方が水素、他方かヒドロキシ
またはメトキシ、 Ｒ３がＣト４アルキル。 Ｒ４カーＣＨ２０Ｈ１”Ｃｔｉ２ ＣＮ、−ＣＯＮ （
Ｒｅ、）Ｒ７、−Ｃ１ｉ２Ｓ Ｒ８−ＮＨｂｏ ２ Ｎ
（Ｒ９） Ｒｌｏまたは−ＮＨＣＯＮ （Ｒｔａ ）
Ｒ１ｏ、Ｒ６が水素またはＣ１〜３アルキル、 Ｒ７が要す７″Ｌはハロゲン、メチルまたはメトキシで
置換されているビリ□シル。 Ｒ８、Ｒ９およびＲｌｏは式（Ｉ）と同意義である化合
Ｔｈ（Ｉ）およびその生理学的に加水分解され且つ生理
学的に許容されるエステル類。 本発明の前記ベンゾ［ｇ］キノリン類（Ｉ ）ハ次の第
２群の化合物を包含する： Ｒｈ 、 Ｒ２およびＲ３が前記式（Ｉ）と同意義、Ｒ
４カー Ｃ００Ｉ（、−ＣＩ（２０Ｈ１−ＣＨ２ＣＮ、
−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、−ＣＨ２ＳＲ８、−ＮＨ８０
２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏまたは−ＮＨＣＯＮ（Ｒ９） Ｒｔ
□、 Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲｌｏ は式（Ｉ）と同
意義である化合物（Ｉ）およびその生理学的に加水分解
され且つ生理学的に許容されるエステル類。 更に本発明の前記ベンゾ〔ｇ〕キノリン類（Ｉ）は次の
群の化合物を包含する：Ｒ１および顯のうちの一方が水
素、他方がヒドロキシまたはメトキシ、Ｒ３〜Ｒ１ｏが
式（Ｉ）と同意義である化合物（Ｉ）およびその生理学
的に７Ｉ０水分解され且つ生理学的に許容されるエステ
ル類。 本発明化合物は遊離型および塩型、たとえば酸付加塩、
またはたとえばＲ４がカルボキシルであるとき塩基との
塩として存在することができる１本発明はかかる遊離型
および塩（特に薬理学的に許容される塩）型化合物を包
含する。薬理学的に許容される適当な塩型に包含される
化合物として塩酸塩およびマレイン酸塩が例示される。 薬理学的に許容される塩基との塩は、たとえばナトリウ
ム塩を包含する。 本発明化合物のベンゾ［ｇｌキノリン核の３位の置換基
（式（Ｉ）中のＲ４）はα−配置またはβ−配置のいず
れであってもよい。この核はトランス配置を有する（た
とえば式←、Ｔ ）の環ＡとＢはトランス結合であって
それ故４３位と１０ａ位の水素もまた互にトランス結合
である）ので、本発明化合物は２個のエナンチオマ一対
から成る４個の異性体として存在する。更に他に置侠基
が存在する場合または置侯基自体が光学活性中心・を含
む場合、それぞれの異性体が存在する。本発明は双方の
各異性体およびラセミ化合物（すなわち単一エナンチオ
マー異性体対の混合物）と他の異性体混合物を包含する
ことは理解できることである。 式（Ｉ）において核に存在する光学活性中心のみは４個
の異性体型を与える３位、４個位および１０１位の中心
である。これら次の構造式で示すことができる： （Ｉａ） （Ｉｂ）（’Ｉｃ）
（ｉｄ）本発明は式（Ｉ）に関
する個々の異性体、たとえば化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）
、（ＩＣ）または（Ｉｄ）およびその混合物、特に（Ｉ
ａ ）と（Ｉｂ）もしくは（ＩＣ）と（Ｉｄ）のラセミ
化合物を包含する。 薬理学的適用のため１本発明の個々の異性体およびラセ
ミ化合物が好ましい。 ラセミ混合物は本明細書（特許請求の範囲を含む）を通
じて、存在する２組のエナンチオマー（たとえば８α、
４ａα、１０ａβまたは３β、４ａα、ｔＯａβ）のい
ずれか一方の名称（ラセミ化合物と呼称）と同一である
。 前記に加うるに本発明は以下に記載の（ａｌ〜（［１か
ら成るオクタヒドロベンゾキノリン誘導体の遊離型また
は塩型化合物の製造法を提供することができる。 （ａ）６および／または７−ミドギ、；／ −ｔｒａｎ
ｓ −１゜２．３，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オク
タヒドローヘンゾ〔ｇ〕キノリン（その１位は非置換、
３位はアミド化されたカルボキシル基、要すればエーテ
ル化されたヒドロキシルチＩし基、シアンメチル基また
はアルキルもしくはアリールチオメチル基で置換されて
いる化合物）、または上記ベンゾ［ｇ］キノリン体の生
理学的に加水分解され且つ生理学的に許容されるエステ
ル類（その３位がエステル化されたカルボキシル基また
はエステル化されたヒドロキシメチル基で置換されてい
る化合物）、たとえば式（Ｉ”）： 〔式中、環へとＢはトランス結合である。Ｒ（およびＲ
２はそれぞれ個別に水素またはメトキシ（ただしＲ１′
とＲ２はその双方が水素でなくてもよい）。 Ｒイは−Ｃ■２０Ｒ５、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６
） Ｒ７、−ＣＨ２ＳＲ８、エステル化された二〇〇Ｏ
Ｈ，またはエステル化されたーＣＨ２０Ｈを表わす。 Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ）と同意義。〕で
示される化合物を製造するため、 対応する６および／または７−ミドキシーｔ ｒ ａｎ
ｓ−１，２，８，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリンもしくはベンゾ〔ｇ〕
キノリンエステル（その１位がベンジルオキシ基または
Ｃ１〜４アルコキシ基で置換された化合物）、たとえば
式（■）： Ｘ 〔式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｘはべ、ジル
またはＣ１〜４アヤキ、、を表９す。Ｒ１・、Ｒ２およ
びＲ４は式ＣＩ ）と同意義。〕で示される化合物を
、そのペンシルオキシ基またはＣ１〜４てルデキシ基（
たとえば基−０Ｘ）が離脱するように開裂せしめ； （ｂ）６および／または７−ミドキシー ｔｒａｎｓ
−１゜２．８，４，４ａ、５．１０．１、Ｏａ−オクタ
ヒドローヘンゾ［ｇ〕キノリン（その１位がたとえばＣ
１〜４アルキルで置換されており、その３位がアミド化
されたカルボキシル基、要すればエーテル化されたヒド
ロキシメチル基、シアノメチル基またはアルキルモジく
ハアリールチオメチル基で置換された化合物）、または
上記ベンゾ［ｇ］キノリンの生理学的に加水分解され且
つ生理学的に許容されるエステル類（その３位がエステ
ル化されたカルボキシル基またはエステル化されたヒド
ロキシルメチル基で置換された化合物）、たとえば＆（
Ｉ）。 ａ ｃ式中、環ＡとＢはトランス結合である。〜はＣ１〜４
アルキルを表わす。Ｒｔ 、 Ｒ２およびＲ逼ｔｔｉ式
（■１）と同意義。〕 で示さ九る化合物を製造するため、 対応する６お・よび／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ
−１，２，８，４，４ａ、５．１０． ｌＯａ −オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン、またはベンゾ′〔ｇ
〕キノリンエステル（１位が置換されてｂない化合物）
の１位に置換基を導入し、たとえばアルキル化してＣ１
〜４アルキル基を導入し、たとえば前記化合物（１１）
をアルキル化して１位に０１〜４アルキル基を導入し； （Ｃ）６および／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ
ｉ。 ２、ｆ３，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オクタヒドロ
ーヘンゾ〔ｇ〕キノリン（その３位がスルファモイルア
ミノ基またはカルバモイルアミノ基で置換された化合物
）、たとえば式（Ｉ６） ： 〔式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒｊは−Ｎｉ
（８０２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏまたは−ＮＩＣＯＮ （Ｒ９
−）Ｒｌｏを表わす。Ｒ３、Ｒ９およびＲｌｏは式（Ｉ
）と同意義、Ｒ１′およびＲ６は式（■１）と同意義。 〕 で示される化合物を製造するため、 対応する６および／または７−ミドキシーｔ ｒａｎ
ｓ−１，２，３，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オクタ
ヒドロ−、ベンズ［ｇ］キノリン（その３位かアミノ基
（−Ｎｕ−１２）で置換された化合物）、たとえば式（
ｍ）：３ 」 ２ 〔式中、環へとＢはトランス結合である。ＲＩ、Ｒ６お
よびＲ３は式（Ｉ３）と同意義。〕で示される化合物と
、アミノスルホン酸、アミノカルボン酸もしくはこれら
の反応性誘導体、たとえば式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ
）： ＨＯ−８０２−Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏ（ＩＶａ ））１０−
ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏ （バｂ）［式中、Ｒ９お
よびＲｌｏ は式（、Ｉ）と同意義。］で示される化
合物もしくはこれらの反応性誘導体を反応させ； （ｄ）６および／または７−ミドキシー ｔｒａｎｓ
−１゜２．８，４，４ａ、５．１０．・１Ｏａ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン類（この８位がカルボキ
シル基で置換された化合物）、たとえば式（■４）：：
２ 〔式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ１およびＲ
２は式（■１）と同意義、Ｒ３は式（Ｉ）と同意義。〕 で示される化合物を製造するため。 対応する６および／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ−
１，２，８，４，４ａ、５．１０．１０１−オクタヒド
ローヘンゾ［ｇｌキノリン（こめ８位がエステル化され
たカルボキシル基で置換された化合物）、たとえば式（
Ｖ）： ３ ■ 〔式中、環へとＢはトランス結合である。２はエステル
化されたカルボキシル基を表わす。Ｒ１′。 Ｒ晶およびＲ３は式〔■４〕と同意義。］で示さｎる化
合物を加水分解し； （ｅ１本発明の６および／または７−オキシ−ｔｒａｎ
ｓ−１，２，３，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｇ］ギノリン（その６位および７位に
少なくとも１個のヒドロキシル基を有する化合物）、た
とえば式（■ ）。 ３ Ｃ式中、環ＡとＢはトラ４ス結合である。 ＲｆおよびＲりはそれぞれ個別に水素、ヒドロキシまた
はメトキシ（ただしＲｉ／とＲ５の少なくとも一方はヒ
ドロキシである。）、 Ｒｓ ｓｐよびＲ４は式（Ｉ）と同意義。〕で示される
化合物を製造するため、 対応する６および／または７−オキシ−ｔｒａｎｓ−１
，２，８，４，４ａ、５．１０．１Ｏａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇｌキノリン（その６位および７位に少なく
とも１個のメト阜シ基を有する化合物）、たとえば式（
’Ｖｌ）： ３ ■ 〔式中、環へとＢはトランス結合である。 Ｒ７およびＲ２はそれぞれ個別に水素、ヒドロキシまた
はメトキシ（ただしＲ１′とＲ旦′の少なくとも１個は
メトキシである。）、 Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）と同意義。〕で示される化合
物をエーテル開裂させ；（ｆ）６および／または７−オ
キシ−ｒｒａｎｓ −１，２゜８．４，４ａ、５．１０
．１Ｏａ−オクタヒドロ−ベン：／［ｇ］キノリン（そ
の３位がアミド化さ几たカルボキシルで義侠された化は
物）、または本発明の６および／または７−オキシ−ｔ
ｒａｎｓ −１，２，３，４，４ａ。 ５．１０，１０ａ−オクタヒドローヘンゾ［ｇ］キノリ
ン類の生理学的に加水分解され且つ生理学的に許容され
るエステル類を製造するため、 ６および／または７−オキシ−ｔｒａｎｓ −１，２，
８゜４．４ａ、５．１０．１０ａ −オ９９ ヒＦＣ２
−ヘン７”［ｇ ］キノリン（この３位がカルボキシル
基で義侠された化合物）またはその反応性誘導体をアミ
ド化するか、もしくは本発明の６および／貰たは７−オ
キシ−ｔｒａｎｓ −１，２，９，４，４ａ、５．１０
．１ｏａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（たと
えば３位、６位および／または７位に１個ないしそれ以
上のヒドロキシおよび／またはカルボキシル基を有する
化合物）またはその反応性誘導体をアシル化あるいはエ
ステル化し、 たとえば前記ベンゾ°［ｇｌｌキノンＲ４がカルボキシ
ル基である化合物（Ｉ））またはその反応性誘導体とア
ミン： ＨＮ （Ｒｓ ） Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は式
（Ｉ）と同意義。）を反応させるか、もしくは式（Ｉ）
のベンゾ［ｇｌキノリン（Ｒ１，Ｒ２５−よびＲ４のう
ちの少なくとも１個がヒドロキシ（Ｒ１トもの場合）ま
たはヒドロキシメチル（Ｒ４の場合）である化合物（Ｉ
））もしくは式（Ｉ）のベンゾ［ｇｌキノリン（Ｒ４が
カルボキシである化合物（■））またはその反応性誘導
体と、適当な酸もしくはその反応性誘導体あるいは適当
なアルコールを反応させ； 得られたベンゾ［ｇｌキノリンまたはベンゾ〔ｇ〕キノ
リンエステルを遊離型もしくは塩型として回収すること
から成るオクタヒドロベンゾキノリン誘導体の製造法。 上記製造法（ａｌ〜（ｆｌはこの技術分野で知られた標
準操作に従って行なうことができる。 製造法（ａｌのため、１位のベンジルオキシおよびＣ１
〜４アルコギシ（たとえば化合物（ｒｌ）の−〇Ｘ基）
は、これを還元的開裂、たとえば耶鉛と酢酸の存在下の
還元により脱離させることができる。 製造法ｔｂｌによる１位の置換基の導入は、たとえばア
ルキル化またはアシル化により行なうことができる。Ｃ
１〜４の導入は、たとえば直接アルキル化、趙冗的アル
キル化、またはアシル化に続いてアミド生放物を鑞元す
ることにより達成さ几る。 直接アルキル化は、たとえば化合物：Ｒ５−Ｑ（Ｑは脱
離させうる基、ＲｉはＣ１〜４アルキルを表わす）との
反応により行なうことができる。脱離させうる基Ｑは塩
素、臭素、ヨウ素および有機スルホン酸残基（たとえば
メチル−またはｐ−）ルエンースルホニルオキシ基）を
包含する。この反応は酸結合剤（たとえば炭酸アルカリ
金属または炭酸アルカリ土類金属および不活性有機浴媒
または希釈剤（たとえばジメチルホルムアミド）の存在
下に行なうの力（好ましい。 還元的アルキル化は、たとえばアルデヒド体：Ｒ：ｉ
−ｃｕｏ （Ｃ５は水素またはＣ１〜３アルキルを表わ
す）との反応および適当な触媒（たとえばパラジウム／
炭素）の存在下における同時的水素化により行なうこと
ができる。この反応は、不活性有機溶媒または希釈剤（
たとえば対応するアルコール体： Ｒｇ−ＣＨ２０Ｈ）
の存在下、常圧ないしわずかに加圧して行なうのが適当
である。 アシル化と還元によるアルキル化は、たとえば酸ハライ
ド： Ｒ５−Ｃ０−ｔｌａｌ （Ｒ５は前記と同意義、
Ｈａｌは塩素または臭素であってよい）との反応、次い
で還元剤としてたとえば水素化アルミニウムリチウムも
しくはジボランを用いる還元により行なうことができる
。 製造法（Ｃ）は、適当なスルファミノ酸またはカルバミ
ン酸たとえば前記化合物（ＩＶａ ）または（バｂ）も
しくはその反応性誘導体を用いるアシル化により行なう
ことができる。適当な反応性誘導体は対応する酸クロリ
ドまたは酸プロミドを包含する。 この反応は有機塩基（たとえばトリエチルアミン）の存
在下、不活性有機溶媒または希釈剤（たとえばクロロホ
ルム）中、常温もしくはわずかに加塩して行なうのか適
当である。 製造法＋ｄ＋における加水分解は、適当なアルカリ処理
または酸加水分解たとえばトリフルオロｃＩ１．酸の存
在Ｆの処理により行なうことができる。 製造法ｔｅｌにおけるエーテル開裂は、たとえば不活性
有機溶媒または希釈剤（二塩化メチレン、１）ＭＰなど
）の存在Ｆ、臭化水素、臭化ホウ素または硫化メチルナ
トリウムとの反応により行なうことができる。この反応
は、たとえば−７０〜０°Ｃ（ＨＢｒ、ＢＢｒａ ）場
合）’ｔ＊Ｈ１００’ｃないし還流温度（Ｎａ ８ Ｃ
Ｈａの場合）の温度で行なうのが適当である。形成さ几
たヒドロキシ基はこｎを、常套の操作たとえば製造法ｆ
ｆｌに従ってアシル化することにより、容易に他のオキ
シ置換基に変換することができる。 製造法（ｆ）・疋おけるアミド化またはエステル形成は
、この技術分野における常套の操作たとえばヒドロキシ
基をアシル化する場合には選択された酸の反応性誘導体
（たとえば酸クロリドまたは酔無水物）との反応、３位
のカルボキシル基をアミド化もしくはエステル化する場
合にはたとえば対応する３−カルボニルハライドまたは
無水物と選択されたアミド化もしくはアル、コールとの
反応によシ行なうことができる。 上記製造法で使用する出発物質、たとえば化合物（ＩＩ
）、（Ｉｌｌ）、（Ｖ ） オヨヒ（Ｖｌ ）ハ、 生
ｂｉ物（Ｉ）で説明した前記のような異性体に対応する
種々の異性体型として存在する。上記それぞｎの製造法
は１個々のエナンチオマー型のいすｎか、または混合物
型（特にそのラセミ混合物）の出発物質を用いて行なう
ことができる。使用する出発物質はラセミ型であるのが
好都合である。これらの出発物質は後記のような方法に
より製造することができる。 出発物質のジアステレオマー混合物を使用する場合、生
成物もまたジアステレオマー混合物型である。 ジアステレオマーはこｎを、たとえばり、ロマトグラフ
イーで分離してジアステレオマーで汚染していないラセ
ミ化合物を得ることができる。得ら庇たラセミ化合物を
、公知分ＪＪＪ力法を便ルして分割することにより、た
とえば光学活性のｍで酸イ１加塩を形成させ、生成した
ジアステレオマー塩を分利することにより、個々の光学
活性エナンチオマーを得ることかできる。 本発明化合物は、こ７″１．を初めに告らｎた反応混合
物から遊４型筐たは塩たとえば酸１寸加塩として回収す
ることができる。また初めに傷られた塩をその遊離型に
友侠するか、もしくはその逆の変換を行なうことかでき
る。 製造法１ａｌにおける出発物質の製造、たとえば化合物
（１１）の製造は１次に示す反Ｌｓ系に従って行なうこ
とかでさる。 ＹＹ （ラセミ化合物ｖ“）（ラセミ化合物ｖ′〃）上記反応
工程図において、Ｒ１′、Ｒル およびＸは前記式（Ｉ
′）と同意義、各ＹはＣ１〜４アルキルまたはアリール
（特にフェニル）もしくはＹの双方ヲ合して０３〜４ア
ルキレン、Ｒ１１ハＣ１〜４アルキル（特にメチル、イ
ンプロピルまた（ｄＬ−〕４−ｔｖ）を表わす。 上記反応工程図における各工程は公知技術、たとえば後
記実＠例に従って進めることができる。 出発物質（■）は公知であるが、もしくは公知方法と類
似の方法で吸造することができる。 実施例１
くは有用な薬理学的活性を有する新規ｌ。 ２．８，４，４ａ、５．１０．１Ｏａ−オクタヒドロ−
ベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体、該誘導体の製造法、該誘
導体を含む薬理学的組成物および該誘導体の薬剤として
の用途に閤する。 特に本発明は、６お５よび／または７−オキシ−５゜ ベンゾ［ｇ］キノリン類（その８位が要すればアミド化
されたカルボキシル基、要すればエーテル化すれたヒド
ロキシメチル基、シアノメチル基、アルキルもしくはア
リール−チオメチル基、スルファモイルアミノまたはカ
ルバモイルアミノ基で置換された化合物）またはその生
理学的に加水分解され且つ生理学的に許容されるエステ
ル類を提供することができる。 本発明化合物のベンゾＣｇｌキノリン核は更に置換基、
すなわち上記置換基にｎ口うるに６位および／または７
位および３位に置換基を有することができる。本発明の
ベンゾ［ｇ］キノリン類は１位が非置換であるか、また
はＣ１〜４アルキルで置換されたものが好ましい。１位
のＣ１〜４アルキル以外に更に置換基が存在しないのが
適当である。 ３位に存在することができるアリールチオ基中のアリー
ルはピリジルのような異項環アリール基を包含する。６
位２よび／または７位の好ましい置換基はヒドロキシま
たはメトキシである。３位の好ましい置換基は後記置換
基Ｒ４である。 本発明において下記ベンゾ［ｇ］キノリン類（Ｉ）およ
びその生理学的に加水分解さ九且つ生理学的に許容さｎ
るエステル類が特に好ましい：３ 〔式中、環へとＢはトランス結合である。 Ｒ１および顯はそれぞれ個別に水素、ヒドロキシまたは
メトキシ（ただしＲ１および−はその双方が水素でなく
てもよい。）； 抱は水素またはＣ１〜４アルキル； Ｒ４は−ＣＯＯＨ，−Ｃ）Ｉ２０Ｒ５，−ＣＨ２ＣＮ、
−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７−ＣＨ２ＳＲ８，−Ｎ）１８０
２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏまたは−ＮＩ（ＣＯＮ （Ｒ９）Ｒ
１ｏ； Ｒ５は水素またはＣ１〜３アルキル。 Ｒ６は水素または０１〜８アルキル、および臀は水素、
ＣｌＮ３アルキル、フェニルまたはピリジル（フェニル
およびピリジルは要すればハロゲン、メチルまたはメト
キシで置換されていてもよい。）もしくは Ｒ６およびＲ７はその双方を合して−（ＣＨ２）４−。 −（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２） ２−０− （Ｃ
Ｈ２） ２−１Ｒ８はＣ１９４アルキルまたｉピリジル
（ピリジルは要すればハロゲン、メチルまたはメトキシ
で置換されていてもよい。）。 Ｒ９およびＲｌｏはそれぞれ個別に水素またはＣ１〜３
アルキル、もしくはＲ６とＲ７はその双方を合して−（
ＣＨ２）４または−（ＣＨ２）５−を表わす。〕。 本発明において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素を包含
する。ピリジルは２−１３−および４−ピリジルを損金
する。生理学的に加水分解さｎ且つ生理学的に許容さｎ
るエステル類は生理学的条件下に酸とアルコールに加水
分解されうる酸またｕフルコールとのエステル体であっ
て、それ自体生理学的に許容さｎる（所望の投与量で非
毒性の）ものである。かかるエステル類は、３位、６位
および／または７位にヒドロキシ基（たとえばヒドロキ
シおよび／またはヒドロキシメチル）１個ないしそれ以
上を有する本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類のアシル化
、および／または３位に酸残緘（たとえばカルボキシル
基）を有する本発明のベンゾ〔ｇ〕キノリン類の工′ス
テル化により得ることができる。このようなエステル類
は、モノおよびジカルボン酸、特に炭素数２〜５のカル
ボン酸トのエステル体、および炭素数１〜４の脂肪属ア
ルコール類とのエステル体を包含する。 化合物（Ｉ）中１次の童養およびこれを組合せた化合物
が好ましい。 １．Ｒ１およびもがそれぞれ個別に水素またはヒドロキ
シ（最も好ましくは、その一方が水素、他方がヒドロキ
シ）、 ２、Ｒ３がＣ１〜４アルキル（特にｎ−プロピル）、３
、Ｒ４が＝ｃｏｏｎ以外の基（就中、−ＣＯＮ（Ｒ６）
Ｒ７゜ＣＨ２Ｓ Ｒｓ、−ＮＨ８０２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏ
または−Ｎ）ＩＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ１゜、特に−ＣＨ２８
Ｒ８４たは−ＮＨ８０２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏ、殊に−ＮＨ
８０２Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０）、 ４、Ｒ５が水素、 ５、Ｒ６が水素、Ｒ７が要すればノ・ロゲン、メチルま
たはメトキシで置換されているピリジル（就中、要スれ
ばハロゲン、メチルまたはメトキシでモノ置換さｎてい
るピリジル、特にパラ位がメトキシでモノ置換されてい
る３−ピリジル）、６、Ｒ８がＣ１〜４アルキル（特に
メチル）、７、Ｒ９が一水素またはＣ１〜４アルキル（
就中、Ｃ１〜４アルキル、特にエチル）、Ｒｌｏが水素
またはＣ１〜４アルキル（就中、Ｃ１〜４アルキル、特
にエチル）。 本発明の前記ベンゾ［ｇｌキノリン類（Ｉ）は次の第１
群の化合物を包含する二 Ｒ１およびＲ２の双方がヒドロキシまたは双方がメトキ
シ、もしくはＲｔと〜の一方が水素、他方かヒドロキシ
またはメトキシ、 Ｒ３がＣト４アルキル。 Ｒ４カーＣＨ２０Ｈ１”Ｃｔｉ２ ＣＮ、−ＣＯＮ （
Ｒｅ、）Ｒ７、−Ｃ１ｉ２Ｓ Ｒ８−ＮＨｂｏ ２ Ｎ
（Ｒ９） Ｒｌｏまたは−ＮＨＣＯＮ （Ｒｔａ ）
Ｒ１ｏ、Ｒ６が水素またはＣ１〜３アルキル、 Ｒ７が要す７″Ｌはハロゲン、メチルまたはメトキシで
置換されているビリ□シル。 Ｒ８、Ｒ９およびＲｌｏは式（Ｉ）と同意義である化合
Ｔｈ（Ｉ）およびその生理学的に加水分解され且つ生理
学的に許容されるエステル類。 本発明の前記ベンゾ［ｇ］キノリン類（Ｉ ）ハ次の第
２群の化合物を包含する： Ｒｈ 、 Ｒ２およびＲ３が前記式（Ｉ）と同意義、Ｒ
４カー Ｃ００Ｉ（、−ＣＩ（２０Ｈ１−ＣＨ２ＣＮ、
−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、−ＣＨ２ＳＲ８、−ＮＨ８０
２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏまたは−ＮＨＣＯＮ（Ｒ９） Ｒｔ
□、 Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲｌｏ は式（Ｉ）と同
意義である化合物（Ｉ）およびその生理学的に加水分解
され且つ生理学的に許容されるエステル類。 更に本発明の前記ベンゾ〔ｇ〕キノリン類（Ｉ）は次の
群の化合物を包含する：Ｒ１および顯のうちの一方が水
素、他方がヒドロキシまたはメトキシ、Ｒ３〜Ｒ１ｏが
式（Ｉ）と同意義である化合物（Ｉ）およびその生理学
的に７Ｉ０水分解され且つ生理学的に許容されるエステ
ル類。 本発明化合物は遊離型および塩型、たとえば酸付加塩、
またはたとえばＲ４がカルボキシルであるとき塩基との
塩として存在することができる１本発明はかかる遊離型
および塩（特に薬理学的に許容される塩）型化合物を包
含する。薬理学的に許容される適当な塩型に包含される
化合物として塩酸塩およびマレイン酸塩が例示される。 薬理学的に許容される塩基との塩は、たとえばナトリウ
ム塩を包含する。 本発明化合物のベンゾ［ｇｌキノリン核の３位の置換基
（式（Ｉ）中のＲ４）はα−配置またはβ−配置のいず
れであってもよい。この核はトランス配置を有する（た
とえば式←、Ｔ ）の環ＡとＢはトランス結合であって
それ故４３位と１０ａ位の水素もまた互にトランス結合
である）ので、本発明化合物は２個のエナンチオマ一対
から成る４個の異性体として存在する。更に他に置侠基
が存在する場合または置侯基自体が光学活性中心・を含
む場合、それぞれの異性体が存在する。本発明は双方の
各異性体およびラセミ化合物（すなわち単一エナンチオ
マー異性体対の混合物）と他の異性体混合物を包含する
ことは理解できることである。 式（Ｉ）において核に存在する光学活性中心のみは４個
の異性体型を与える３位、４個位および１０１位の中心
である。これら次の構造式で示すことができる： （Ｉａ） （Ｉｂ）（’Ｉｃ）
（ｉｄ）本発明は式（Ｉ）に関
する個々の異性体、たとえば化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）
、（ＩＣ）または（Ｉｄ）およびその混合物、特に（Ｉ
ａ ）と（Ｉｂ）もしくは（ＩＣ）と（Ｉｄ）のラセミ
化合物を包含する。 薬理学的適用のため１本発明の個々の異性体およびラセ
ミ化合物が好ましい。 ラセミ混合物は本明細書（特許請求の範囲を含む）を通
じて、存在する２組のエナンチオマー（たとえば８α、
４ａα、１０ａβまたは３β、４ａα、ｔＯａβ）のい
ずれか一方の名称（ラセミ化合物と呼称）と同一である
。 前記に加うるに本発明は以下に記載の（ａｌ〜（［１か
ら成るオクタヒドロベンゾキノリン誘導体の遊離型また
は塩型化合物の製造法を提供することができる。 （ａ）６および／または７−ミドギ、；／ −ｔｒａｎ
ｓ −１゜２．３，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オク
タヒドローヘンゾ〔ｇ〕キノリン（その１位は非置換、
３位はアミド化されたカルボキシル基、要すればエーテ
ル化されたヒドロキシルチＩし基、シアンメチル基また
はアルキルもしくはアリールチオメチル基で置換されて
いる化合物）、または上記ベンゾ［ｇ］キノリン体の生
理学的に加水分解され且つ生理学的に許容されるエステ
ル類（その３位がエステル化されたカルボキシル基また
はエステル化されたヒドロキシメチル基で置換されてい
る化合物）、たとえば式（Ｉ”）： 〔式中、環へとＢはトランス結合である。Ｒ（およびＲ
２はそれぞれ個別に水素またはメトキシ（ただしＲ１′
とＲ２はその双方が水素でなくてもよい）。 Ｒイは−Ｃ■２０Ｒ５、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６
） Ｒ７、−ＣＨ２ＳＲ８、エステル化された二〇〇Ｏ
Ｈ，またはエステル化されたーＣＨ２０Ｈを表わす。 Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ）と同意義。〕で
示される化合物を製造するため、 対応する６および／または７−ミドキシーｔ ｒ ａｎ
ｓ−１，２，８，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリンもしくはベンゾ〔ｇ〕
キノリンエステル（その１位がベンジルオキシ基または
Ｃ１〜４アルコキシ基で置換された化合物）、たとえば
式（■）： Ｘ 〔式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｘはべ、ジル
またはＣ１〜４アヤキ、、を表９す。Ｒ１・、Ｒ２およ
びＲ４は式ＣＩ ）と同意義。〕で示される化合物を
、そのペンシルオキシ基またはＣ１〜４てルデキシ基（
たとえば基−０Ｘ）が離脱するように開裂せしめ； （ｂ）６および／または７−ミドキシー ｔｒａｎｓ
−１゜２．８，４，４ａ、５．１０．１、Ｏａ−オクタ
ヒドローヘンゾ［ｇ〕キノリン（その１位がたとえばＣ
１〜４アルキルで置換されており、その３位がアミド化
されたカルボキシル基、要すればエーテル化されたヒド
ロキシメチル基、シアノメチル基またはアルキルモジく
ハアリールチオメチル基で置換された化合物）、または
上記ベンゾ［ｇ］キノリンの生理学的に加水分解され且
つ生理学的に許容されるエステル類（その３位がエステ
ル化されたカルボキシル基またはエステル化されたヒド
ロキシルメチル基で置換された化合物）、たとえば＆（
Ｉ）。 ａ ｃ式中、環ＡとＢはトランス結合である。〜はＣ１〜４
アルキルを表わす。Ｒｔ 、 Ｒ２およびＲ逼ｔｔｉ式
（■１）と同意義。〕 で示さ九る化合物を製造するため、 対応する６お・よび／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ
−１，２，８，４，４ａ、５．１０． ｌＯａ −オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン、またはベンゾ′〔ｇ
〕キノリンエステル（１位が置換されてｂない化合物）
の１位に置換基を導入し、たとえばアルキル化してＣ１
〜４アルキル基を導入し、たとえば前記化合物（１１）
をアルキル化して１位に０１〜４アルキル基を導入し； （Ｃ）６および／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ
ｉ。 ２、ｆ３，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オクタヒドロ
ーヘンゾ〔ｇ〕キノリン（その３位がスルファモイルア
ミノ基またはカルバモイルアミノ基で置換された化合物
）、たとえば式（Ｉ６） ： 〔式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒｊは−Ｎｉ
（８０２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏまたは−ＮＩＣＯＮ （Ｒ９
−）Ｒｌｏを表わす。Ｒ３、Ｒ９およびＲｌｏは式（Ｉ
）と同意義、Ｒ１′およびＲ６は式（■１）と同意義。 〕 で示される化合物を製造するため、 対応する６および／または７−ミドキシーｔ ｒａｎ
ｓ−１，２，３，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オクタ
ヒドロ−、ベンズ［ｇ］キノリン（その３位かアミノ基
（−Ｎｕ−１２）で置換された化合物）、たとえば式（
ｍ）：３ 」 ２ 〔式中、環へとＢはトランス結合である。ＲＩ、Ｒ６お
よびＲ３は式（Ｉ３）と同意義。〕で示される化合物と
、アミノスルホン酸、アミノカルボン酸もしくはこれら
の反応性誘導体、たとえば式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ
）： ＨＯ−８０２−Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏ（ＩＶａ ））１０−
ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏ （バｂ）［式中、Ｒ９お
よびＲｌｏ は式（、Ｉ）と同意義。］で示される化
合物もしくはこれらの反応性誘導体を反応させ； （ｄ）６および／または７−ミドキシー ｔｒａｎｓ
−１゜２．８，４，４ａ、５．１０．・１Ｏａ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン類（この８位がカルボキ
シル基で置換された化合物）、たとえば式（■４）：：
２ 〔式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ１およびＲ
２は式（■１）と同意義、Ｒ３は式（Ｉ）と同意義。〕 で示される化合物を製造するため。 対応する６および／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ−
１，２，８，４，４ａ、５．１０．１０１−オクタヒド
ローヘンゾ［ｇｌキノリン（こめ８位がエステル化され
たカルボキシル基で置換された化合物）、たとえば式（
Ｖ）： ３ ■ 〔式中、環へとＢはトランス結合である。２はエステル
化されたカルボキシル基を表わす。Ｒ１′。 Ｒ晶およびＲ３は式〔■４〕と同意義。］で示さｎる化
合物を加水分解し； （ｅ１本発明の６および／または７−オキシ−ｔｒａｎ
ｓ−１，２，３，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｇ］ギノリン（その６位および７位に
少なくとも１個のヒドロキシル基を有する化合物）、た
とえば式（■ ）。 ３ Ｃ式中、環ＡとＢはトラ４ス結合である。 ＲｆおよびＲりはそれぞれ個別に水素、ヒドロキシまた
はメトキシ（ただしＲｉ／とＲ５の少なくとも一方はヒ
ドロキシである。）、 Ｒｓ ｓｐよびＲ４は式（Ｉ）と同意義。〕で示される
化合物を製造するため、 対応する６および／または７−オキシ−ｔｒａｎｓ−１
，２，８，４，４ａ、５．１０．１Ｏａ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇｌキノリン（その６位および７位に少なく
とも１個のメト阜シ基を有する化合物）、たとえば式（
’Ｖｌ）： ３ ■ 〔式中、環へとＢはトランス結合である。 Ｒ７およびＲ２はそれぞれ個別に水素、ヒドロキシまた
はメトキシ（ただしＲ１′とＲ旦′の少なくとも１個は
メトキシである。）、 Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）と同意義。〕で示される化合
物をエーテル開裂させ；（ｆ）６および／または７−オ
キシ−ｒｒａｎｓ −１，２゜８．４，４ａ、５．１０
．１Ｏａ−オクタヒドロ−ベン：／［ｇ］キノリン（そ
の３位がアミド化さ几たカルボキシルで義侠された化は
物）、または本発明の６および／または７−オキシ−ｔ
ｒａｎｓ −１，２，３，４，４ａ。 ５．１０，１０ａ−オクタヒドローヘンゾ［ｇ］キノリ
ン類の生理学的に加水分解され且つ生理学的に許容され
るエステル類を製造するため、 ６および／または７−オキシ−ｔｒａｎｓ −１，２，
８゜４．４ａ、５．１０．１０ａ −オ９９ ヒＦＣ２
−ヘン７”［ｇ ］キノリン（この３位がカルボキシル
基で義侠された化合物）またはその反応性誘導体をアミ
ド化するか、もしくは本発明の６および／貰たは７−オ
キシ−ｔｒａｎｓ −１，２，９，４，４ａ、５．１０
．１ｏａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（たと
えば３位、６位および／または７位に１個ないしそれ以
上のヒドロキシおよび／またはカルボキシル基を有する
化合物）またはその反応性誘導体をアシル化あるいはエ
ステル化し、 たとえば前記ベンゾ°［ｇｌｌキノンＲ４がカルボキシ
ル基である化合物（Ｉ））またはその反応性誘導体とア
ミン： ＨＮ （Ｒｓ ） Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は式
（Ｉ）と同意義。）を反応させるか、もしくは式（Ｉ）
のベンゾ［ｇｌキノリン（Ｒ１，Ｒ２５−よびＲ４のう
ちの少なくとも１個がヒドロキシ（Ｒ１トもの場合）ま
たはヒドロキシメチル（Ｒ４の場合）である化合物（Ｉ
））もしくは式（Ｉ）のベンゾ［ｇｌキノリン（Ｒ４が
カルボキシである化合物（■））またはその反応性誘導
体と、適当な酸もしくはその反応性誘導体あるいは適当
なアルコールを反応させ； 得られたベンゾ［ｇｌキノリンまたはベンゾ〔ｇ〕キノ
リンエステルを遊離型もしくは塩型として回収すること
から成るオクタヒドロベンゾキノリン誘導体の製造法。 上記製造法（ａｌ〜（ｆｌはこの技術分野で知られた標
準操作に従って行なうことができる。 製造法（ａｌのため、１位のベンジルオキシおよびＣ１
〜４アルコギシ（たとえば化合物（ｒｌ）の−〇Ｘ基）
は、これを還元的開裂、たとえば耶鉛と酢酸の存在下の
還元により脱離させることができる。 製造法ｔｂｌによる１位の置換基の導入は、たとえばア
ルキル化またはアシル化により行なうことができる。Ｃ
１〜４の導入は、たとえば直接アルキル化、趙冗的アル
キル化、またはアシル化に続いてアミド生放物を鑞元す
ることにより達成さ几る。 直接アルキル化は、たとえば化合物：Ｒ５−Ｑ（Ｑは脱
離させうる基、ＲｉはＣ１〜４アルキルを表わす）との
反応により行なうことができる。脱離させうる基Ｑは塩
素、臭素、ヨウ素および有機スルホン酸残基（たとえば
メチル−またはｐ−）ルエンースルホニルオキシ基）を
包含する。この反応は酸結合剤（たとえば炭酸アルカリ
金属または炭酸アルカリ土類金属および不活性有機浴媒
または希釈剤（たとえばジメチルホルムアミド）の存在
下に行なうの力（好ましい。 還元的アルキル化は、たとえばアルデヒド体：Ｒ：ｉ
−ｃｕｏ （Ｃ５は水素またはＣ１〜３アルキルを表わ
す）との反応および適当な触媒（たとえばパラジウム／
炭素）の存在下における同時的水素化により行なうこと
ができる。この反応は、不活性有機溶媒または希釈剤（
たとえば対応するアルコール体： Ｒｇ−ＣＨ２０Ｈ）
の存在下、常圧ないしわずかに加圧して行なうのが適当
である。 アシル化と還元によるアルキル化は、たとえば酸ハライ
ド： Ｒ５−Ｃ０−ｔｌａｌ （Ｒ５は前記と同意義、
Ｈａｌは塩素または臭素であってよい）との反応、次い
で還元剤としてたとえば水素化アルミニウムリチウムも
しくはジボランを用いる還元により行なうことができる
。 製造法（Ｃ）は、適当なスルファミノ酸またはカルバミ
ン酸たとえば前記化合物（ＩＶａ ）または（バｂ）も
しくはその反応性誘導体を用いるアシル化により行なう
ことができる。適当な反応性誘導体は対応する酸クロリ
ドまたは酸プロミドを包含する。 この反応は有機塩基（たとえばトリエチルアミン）の存
在下、不活性有機溶媒または希釈剤（たとえばクロロホ
ルム）中、常温もしくはわずかに加塩して行なうのか適
当である。 製造法＋ｄ＋における加水分解は、適当なアルカリ処理
または酸加水分解たとえばトリフルオロｃＩ１．酸の存
在Ｆの処理により行なうことができる。 製造法ｔｅｌにおけるエーテル開裂は、たとえば不活性
有機溶媒または希釈剤（二塩化メチレン、１）ＭＰなど
）の存在Ｆ、臭化水素、臭化ホウ素または硫化メチルナ
トリウムとの反応により行なうことができる。この反応
は、たとえば−７０〜０°Ｃ（ＨＢｒ、ＢＢｒａ ）場
合）’ｔ＊Ｈ１００’ｃないし還流温度（Ｎａ ８ Ｃ
Ｈａの場合）の温度で行なうのが適当である。形成さ几
たヒドロキシ基はこｎを、常套の操作たとえば製造法ｆ
ｆｌに従ってアシル化することにより、容易に他のオキ
シ置換基に変換することができる。 製造法（ｆ）・疋おけるアミド化またはエステル形成は
、この技術分野における常套の操作たとえばヒドロキシ
基をアシル化する場合には選択された酸の反応性誘導体
（たとえば酸クロリドまたは酔無水物）との反応、３位
のカルボキシル基をアミド化もしくはエステル化する場
合にはたとえば対応する３−カルボニルハライドまたは
無水物と選択されたアミド化もしくはアル、コールとの
反応によシ行なうことができる。 上記製造法で使用する出発物質、たとえば化合物（ＩＩ
）、（Ｉｌｌ）、（Ｖ ） オヨヒ（Ｖｌ ）ハ、 生
ｂｉ物（Ｉ）で説明した前記のような異性体に対応する
種々の異性体型として存在する。上記それぞｎの製造法
は１個々のエナンチオマー型のいすｎか、または混合物
型（特にそのラセミ混合物）の出発物質を用いて行なう
ことができる。使用する出発物質はラセミ型であるのが
好都合である。これらの出発物質は後記のような方法に
より製造することができる。 出発物質のジアステレオマー混合物を使用する場合、生
成物もまたジアステレオマー混合物型である。 ジアステレオマーはこｎを、たとえばり、ロマトグラフ
イーで分離してジアステレオマーで汚染していないラセ
ミ化合物を得ることができる。得ら庇たラセミ化合物を
、公知分ＪＪＪ力法を便ルして分割することにより、た
とえば光学活性のｍで酸イ１加塩を形成させ、生成した
ジアステレオマー塩を分利することにより、個々の光学
活性エナンチオマーを得ることかできる。 本発明化合物は、こ７″１．を初めに告らｎた反応混合
物から遊４型筐たは塩たとえば酸１寸加塩として回収す
ることができる。また初めに傷られた塩をその遊離型に
友侠するか、もしくはその逆の変換を行なうことかでき
る。 製造法１ａｌにおける出発物質の製造、たとえば化合物
（１１）の製造は１次に示す反Ｌｓ系に従って行なうこ
とかでさる。 ＹＹ （ラセミ化合物ｖ“）（ラセミ化合物ｖ′〃）上記反応
工程図において、Ｒ１′、Ｒル およびＸは前記式（Ｉ
′）と同意義、各ＹはＣ１〜４アルキルまたはアリール
（特にフェニル）もしくはＹの双方ヲ合して０３〜４ア
ルキレン、Ｒ１１ハＣ１〜４アルキル（特にメチル、イ
ンプロピルまた（ｄＬ−〕４−ｔｖ）を表わす。 上記反応工程図における各工程は公知技術、たとえば後
記実＠例に従って進めることができる。 出発物質（■）は公知であるが、もしくは公知方法と類
似の方法で吸造することができる。 実施例１
【で説明するように、終りから２番目の原生放
物（環へとＢがシス結合またはトランス結合である化合
物（Ｖ’））はわずがな痕跡蓄のラセミ化合物（Ｖｍ）
を含む。しかし存在するラセミ化合物＜Ｖ”）の量は、
たとえばアルカリ媒体中（たとえば後記実施例５ａ）、
エビ化により容易に増大させることができる。エビ化の
ためＲ１、かメチルであるのが好ましい。 ラセミ化合物の単離は式（Ｖ′）の段階で行なうのか好
都合であるが、必要に応じて単離を合成の後段階で行な
ってもよい。同様にラセミ化合物（Ｖ“）および（Ｖ＃
）を次反応工程に直接使用するか、または個々のエナン
チオマーに分割してこのエナンチオマー型を用いて次反
応を行なうことができる。 環ＡとＢがトランス結合である化合物（Ｖ′）は前記化
合物（Ｖ）である。基ニーＣＯＯＲ１、が生理学的に加
水分解され、且つ生理学的に許容されるエステル基であ
るとき、これらの化合物は前記化合物（ｎ）の範囲内に
包含さ几る。化合物（ｎ）は化合物（Ｖ）から次の製造
法により得ることができる： ｆｉｌ化合物（Ｖ ）ヲｍ元Ｌ −ｃ Ｒ２カーｃｕ２
ｏｎ −ｃする化合物（…）を得る； （１：）上記（１）で得られた化合物をエーテル化して
Ｒ１４か−ＣＩ（２０Ｒ５、Ｒ５”がＣ１〜４アルキル
である化合物（１１）を得る； （＋＋ｉ＋上記（１）ニより得ら几た化合物をメシル化
し、３位の直侠基がＣ１（３ｓｏ２０Ｃ１１２−である
対応する化合物を得、この化合物と化合物：Ｒ８５Ｆ■
を反応させてＲ４が−Ｃ１１２ＳＲ８である化合物（１
１）を得る；６Ｖｌ上記＋ｍ＋ ＋Ｃ従ってメシル化し
、生成物とシアン化アルカリ金属を反応させてＲ′４が
−ＣＨ２ＣＮである化合物（ＩＩ）を、［４る； Ｍ化合物（Ｖ）をアミド化してＲイが一〇〇Ｎ（４％）
％である化合物（ロ）を得る； ＋ｖＤ化合物（Ｖ）をトランス−エステル化シて更にＲ
５がエステル化さｎた一ＣＯＯＨである化合物（ＩＩ）
を得る； （ｖｌｌ）上記（１）で得られた化合物をアシル化して
Ｒ４がエステル化された一ＣＨ２０Ｈである化合物（ロ
）を得る。 反応（１）〜（ｖｉｆ）はすべて標準操作、たとえば後
記実施例に記載の操作に従って進行させることができる
。 化合物（ｆｆｌ）は標準操作、たとえばクルチウス゛反
応に従って化合物（Ｖ）から得ることかできる。 化合物（■）を除−た前記中間体はすべて新規であって
、本発明の一部を構成する。 後記のような薬理学的有用性に加うるに種々の化合物（
Ｉ）は、更に他の１ヒ合物（１）！ｉ！！造のための中
間体として有用であることは評価さｎるべきことである
。たとえば化合物（Ｉ’）、 （Ｉ２）。 および（工３）は製造法（ｅｌの出発物質として、また
化合物（Ｉ ）は製造法（ｆｌの出発物質として使用す
ることができる。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。実施例中、略記は次の意義を有する
： ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、ｉ（ＭＰ Ｔ−ヘキサ
メチルホスホトリアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｅｔ
ＯＨ＝エタノール、Ｔ）ｌＦ＝テトラヒドロフラン、Ｍ
Ｓ−質量スペクトル分析法。 実施例１ ８α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１゜［ｇ］
ギノリン（ラセミ化合物）の装造ニー酢酸８５Ｊｎｌと
水１８−にｌ−メトキシ−３α−メトキシカルボニル−
６−メトキラー１．２．３．４゜４ａα、５，１０．ｌ
Ｏａβ−オクタヒドローヘンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）３．５ｇを溶解し、この浴故に粉床亜鉛１７９
を加える。混合物を室を品で約１５時間攪拌し、濾過し
て濃縮する。残渣全塩化メチレンに吸収させて再濾過し
、残留物を塩化メチレンで洗う。′／Ｐ腋をＩＮ炭酸水
素カリウム／水で抽出し、有機層を硫酸すｌ−ＩＪウム
で乾燥、蒸発させ、黄色油状物として標記化合物を得た
。これを放置して結晶化する。融点６６〜６８°Ｃ６上
記製造法における出発物質は次の方法で得る。 ｆａｌ ｌ、 １−ビス（フェニルチオ）−５−メトキ
シ−２−テトラロンの製造ニー ５−メトキシ−２−テトラロン７０ｇ、ベンゼンスルホ
ン＠Ｓ−フェニルエステル１５０ｇおよび酢酸ナトリウ
ム１２０ｇをメタノール１１００−中、室幅で２４時間
攪拌する。反応の過程で標記化合物が沈殿する。反応混
合物を１／２容に濃縮してｌＯｏＣに冷やし、濾過して
標記化合物を得る。融点１８９〜ｌ ４１ ’Ｃ０ （ｂ）β−［１，２，８，４−テトラヒドロ−１，１−
ビス（フェニルチオ）−２−オキソ−５−メトキシ−３
−ナフチル〕−ａ−メチリデンープロピオン酸【−ブチ
ルエステルの製造ニー ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム１．６ Ｎ 溶液、５
Ｂ−に、ジエチルエーテル２４〇−中ジインプロピルア
ミン１２．６−を一７０°Ｃで添加する。混合物を１５
分間放置して一２０℃に暖め、−９０°Ｃに再冷却する
。約−７０℃より昇温しないように。 上記（ａｌ工程の生成物２８．４ ｆｔＤＴＨＦ ２５
０．ｎｔ／ｎＭＰＴ２５−浴液を満願する。満願終了後
、混合物を一７０℃で６０分間放置し、ＴＨＦ５０．ｎ
ｌ中２−プロモーメチルアフリルミｔ−ブチルエステル
１９．８ｆを加える。温度は一２０°Ｃに昇温する。 ２Ｎ塩酸の過剰量を加え、得られた混合物を塩化メチレ
ン／水の間に分配抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、蒸発させ、黄色油状物として標記化合物を得る。こ
れを−２０℃で７エチルエーテル／ヘキサンから結晶化
する。融点１２０〜１２１’Ｃ０ ｆ（ｌβ−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−５−メトキシ−３〜ナフチル）−α−メチリデンプ
ロピオン＃【−ブチルエステルのＨ＆’−Ｔｉ（Ｆ２，
７００−と水８００．ｚ中、上ｉｔ Ｉ ａ （ｂｉの
生成物１ｏｏｙに、新鮮なアマルガム化アルミ△ ラム粉末１４０ＩＩを加える。混合物を攪拌しながら２
時間で５０°Ｃに加温する。混合物を冷やし、塩化メチ
レンを加えた後、濾過する。残留物を塩化メチレンで数
回洗い、炉液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン／水の間
に分配抽出する。有機層を硫酸ナトＩＪウムで乾燥し、
蒸発させる。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから
一２０°Ｃで再結晶しくあらかじめ得られた種結晶を用
いるのが好ましい）、標記化合物を得る。融点９５〜９
６℃。 （ｄｌβ−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−メト
キシイミノ−５−メトキシ−３−ナフチル）−α−メチ
リデン−プロピオンｖｉ【−ブチルエステルの製造ニー ・メタノール１６０〇−中、上記工程（Ｃ）の生成物７
９ｆ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンＹｉｎ塩４１．５
ｆＩおよびリン酸水素二す）ＩＪウム０二氷水和物４４
５ｇを室温で４時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、
残渣を塩化メチレン／水の間に分配抽出する。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、ヘキサンから再結晶
して標記化合物を得る。 融点７２〜７３℃。 （ｅｌβ−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−メト
キシアミノ−５−メトキシ−３−ナフチル）−α−メチ
リデン−プロピオン酸【−ブチルエステルの製造ニー 上記工程（ｄｌの生成物６０９のメタノール２２０〇−
溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム５２ｙを加える。 反応過程においてメタノール性７．５ Ｎ塩酸を満願し
てｐｆ（３〜４に保持し、２２時間後、反応を完結する
。緩衝液を加えてｐＨ７に調節し１反応混か物を蒸発さ
せ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥、蒸発させた後、ジアステレオＹ−として標記化
合物を得る。薄層クロマトクラフィー分析結果はすでに
上程（」）の生成物少門の仔在を示す。 ｆｆ） １−メトキシ−３−【−プチルオキシカルホ＝
ルー６−Ｊトギ：／−１，２，８，４，４ａ、５，１０
，１０ａ −オクタヒトローベンゾ［ｇ］キノリンの製
造ニー上記工程ｔｅｌの生成物６１．Ｏｆのメタノール
１２０〇−溶液にリン酸水素カリウム９６．Ｏｆｉ加え
る。混合物を室温で３日間撹拌し、蒸発させて塩化メチ
レン／水の間に分配抽出する。有機層を硫嗜す） ＩＪ
ウムで乾燥、蒸発させ、褐色油状物として標記化合物を
得る。薄層クロマトグラフィーは生成物か４対のエナン
チオマーから成るジアステレオマー混合物であることを
示す。これらを次式で示さｎるそれぞＡｆＡ）〜ｆｌ）
１に分離する。この４個のラセミ化合物の式はそれぞれ
存在する２個のエナンチオマーのうちの１個の構造を表
わすものである。 （ラセミ化合物）融点＝１００〜１ＯｒＣ（ラセミ化合
物）融点＝１０４−１０５Ｇ（ラセミ化合物）融点−１
１５〜１１７°Ｃ（ラセミ化合物）融点＝８３〜８４°
Ｃ初めに得られたジアステレオマー混合物は主としてラ
セミ化合物（Ｂ）および（Ｄ）から成り、少量であるが
ラセミ化合物（Ａ’）と痕跡綾のラセミ化合物（Ｃ）を
含有する。４種のラセミ化合物（Ａ）〜（Ｄ）ｕこｎを
中圧液体クロマトグラフィーにより容易に分離すること
ができる。 （ｇｌ １−メトキシ−３σ−力ｌレボキシ−６−メド
キシー１．２．８．４．４ ａα、５，１０，１０ａβ
−オクタヒトローベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物
）の製造前記工程（ｆ）で得られたラセミ化合物（Ｂ）
４ｇをトリフルオロ酢酸４０−に浴解い溶液を室温で７
５分間放置する。反応混合物をｉＪｌ［して減圧下に乾
燥し、灰色固体として侍られた標記化合物を再結晶する
。融点１９６〜１９７°Ｃ０’ｔｈ） １−メトキシ−
３α−メトキシ力！レポニｌレー６−メトキシ川、 ２
．３．４．４ ａα、５，１０．ｌＯａβ−オクタヒト
ローベンゾ［ｇｌキノリノ（ラセミ、化合物）の製造ニ
ー 上記工程ｆｇｌで得られた粗生成物６．６Ｆの塩イヒメ
チレン５〇−溶液に過剰量のジアソ゛メタンとジエチル
エーテルの混合物を加える。反応混合物を減圧下に濃縮
、蒸発させた後、褐色固体として標Σ己化合物全得る。 この粗生成物を一１１記次工程に直接使用する。再結晶
後の融点１１１〜１１２°Ｃ０実施例２ １−ｎ−７’口ピル−３α−メトキシカＩレボニル−６
−メドキシー１．２．８．４．４ ａα、５，１０．ｌ
Ｏａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノ１ノン（ラセ
ミ化合物）の製造：− ３α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１゜２．８
，４，４ａｌｌｔ、５．１０．１０１／−オクタヒドロ
−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（実施例１にょシ製せられたラ
セミ化合物）８．Ｏｆｉ、ｎ−プロパツール３ｏ−に溶
解する。ｎ−プロピオンアルデヒド８ｆｆＩｔｆ加え、
１０％パラジウム／炭素１．２Ｆを用め約１５時間撹拌
させて水素化する。反応混合物を沖過、蒸発させた後、
黄色油状物として標記化合物を得た。このものはゆっく
り固化する。融点８１〜８３°ＣＱ 実施例８ ｌ−ｎ−プロピル−３α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−６−メトキシ−１，２，８，４，４ａα、 ５．
Ｉ Ｏ。 １０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾＣｇｌキノｑノ（ラセ
ミ化合物）の製造ニー ジエチルスルファモイルクロリド１．９ｆのクロロホ／
ｌ／４５０ ｗｔｍＨに、１−ｎ−プロピル−３α−７
ミ／−５−メトキシ−１，２，８，４，４ａｄ、５．１
０゜１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（
ラセミ化合Ｖａ）１．５ｇとトリエチルアミ７３、Ｏｍ
Ｚを加え、混合物を５０℃で約１５時＋＋ｌＪ攪拌する
。 ＩＮ炭拶ナトリウム溶液５ｏ−を加え、混合物を室臨で
２時間撹拌し、塩化メチレン／水の間に分配抽出する。 有機層を硫酸す） ＩＪウムで乾燥、蒸発させてクロマ
トクラフィーで精製し、黄色油状物として標記化合物を
得た。こｔ″Ｌをジエチルエーテル／ヘキサンから−２
０”Ｃで結晶化する。融点８８〜８９’Ｃ０ この実施例における出発物質は次の方法で得ることがで
きる。 ｆａｌｌ−ｎ−プロピル−３α−カルバゾイル−６−ミ
ドキシー １，２，８，４．４ａα、５，１０．１０ａ
β−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合
物）の製造ニー １−ｎ−プロピル−３ｃｔ−メトキシカルボニル−６−
） ） ’ｆフシ−，２，８，４，４ａｄ、５，１０．
ｌＯａβ−、ｔフタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（実
施例２により製せられたラセミ化合物）１８５−のメタ
ノール６０ ｒｒｔ溶１＆Ｋ、ヒドラジンヒトし〜１−
１８．５４を加え、混合物を５０℃で約１５時間撹拌す
る。こｎを濃縮して高度減圧下に乾燥した後、残渣をジ
エチルエーテルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発
させ、黄色油状物として標記化合物を得る。これを放置
して結晶化する。融点８４〜８６℃。 （ｂｌｌ−ｎＬプロピル−３α−アミノ−６−メドキシ
ー１．２．８．４．４ ａα、ｓ、ｉｏ、ｔｏａβ−オ
クタヒドロ−ベンゾＣｇ］キノリン（ラセミ化合物）の
製造ニ − 上記工程（ａｌの生成物２．５ｖのＴＨＦ８□−溶液に
、Ｔ ）Ｉ Ｆ中塊化ニトロシルＩＮ溶液８−を〃ｏえ
る。５分以内に反応を終る。この混合物を１時間煮沸還
流し、２Ｎ塩酸５０−を加え、溶液を史に２時間煮沸還
流し、これを冷やしてａ猫し、残留物に２Ｎ水酸化ナト
リウムを加えてＰｉ（１２に調″節し、塩化メチレンで
抽出する。有機層を炭酸カリウムで乾燥、蒸発させ、褐
色油状物として標記化合物を得る。この生成物を前記次
工程に直接使用する。 実施例４ １− ｎ −７’口ピル−３α−ジエチルスルファモイ
ルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａα、
５゜１０．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキ
ノリン（ラセミ化合物）の製造ニー １−ｎ−□プロピルー３α−ジエチルスルファモイルア
ミノ−６−メトキシ−１，２，ａ、 ４．４２α、５，
１０゜１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（実施例３により得られたラセミ化合物）１．９Ｆの塩
化メチレン７〇−溶液に、三臭化ホウ素２．７−と塩化
メチレン３０−の混合物を、−８０℃で満願する。混合
物を−３０〜−１０°Ｃで４，５時間撹拌し、ＩＮ炭酸
水素カリウム１００−を加え、ｌＮ水［化すｌ−ＩＪウ
ムでｐ）ｉ １２に調節して得られた混合物を塩化メチ
レンで数回抽出する。有機層が中性になるまでこれを水
洗し、硫酸す） ＩＪウムで乾燥、ａ樹することにより
褐色泡状物の生成が進ム。こｎｆ塩化メチレン／メタノ
ール（ｌ：１）８０−に溶解し、メタノール性７Ｎ塩酸
９−を加え、全体？−１５分間煮沸還流する。゛これを
濃縮し、塩化メチレン／ＩＮ水酸化ナトリウムの間に分
配抽出し、有機層が中性にモるまで水洗し、硫酸す）
ＩＪウムで乾燥、蒸発させる。一体残渣を沸騰ジエチル
エーテル／ヘキサンに吸収させ、冷やして１過し、ベー
ジュ色粉末として標記化合物を得た。融点１２２．５〜
１２４°Ｃ０ 実施例５ ３β−、メチルチオメチル−６−メドキシー１，２゜８
、４．４ ａσ、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロー
ヘンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー１７
メトキシー３β−メチｌジチオメチル−６−メトキシ−
１，２，８，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ〔ｇ］キノリン（ラセミ化＝物＞２゜４
ｆを酢酸２４ｒｎｌと水１２−に溶解し、このｍ液に亜
鉛末１１．６Ｎを加える。混合物を室温で約１５時間撹
拌し、濾過してＰ液を濃縮する。残渣を塩化メチレンに
溶解し、再び濾過する。ｉｐＨをｌＮ炭酸水素カリウム
水溶液で抽出し、有機層を乾燥、蒸発させて標記化合物
を得た。融点１０７．５〜１０８．５°Ｃ０ この製造における出発物質は次の方法により得ることが
できる。 ＋ａ＋ １−メトキシ−３β−メトキシカルボニル−６
−メトキシ−１，２，８，４，４ａα、５，１０，１０
ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化
合物）の製造ニー ｌ−メトキシ−３α−メトキシカルボニル−６−メトキ
シ−１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（実＠ＶＡ＋ １
（ｈｌにより得らｎる）８．５９を、メタノール／水（
９：ｌ）にとかした水酸化ナトリウムのｌＮ溶液中、室
温で２日間反応させる。この反応によりメトキシカルボ
ニル基が加水分解され、また３位が部分的にエビ化され
る。反応混合物をａ紬し、４Ｎ塩酸を加えてｐｉｌｌ〜
２に調節し、塩化メチレン／メタノール（９５：５）で
数回抽出する。有機層を乾燥、蒸留させ、粗生成物とジ
アゾメタン過装置を反応させ、蒸発させる。この操作を
２回繰返えすことによりエビ化を完成して標記化合物を
得る。こｔ′Ｌ１ｒエーテル／ヘキサンから最終的に結
晶化する。融点ｉｏｓ〜１０９”ｃ。 （ｂｌ ｌ−メトキシ−３β−ヒドロキシメチル−６−
メドキシー１．２．８．４．４ ａα、５，１０．ｌＯ
ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化
合物）の製造ニー Ｔｔ［Ｆ２Ｏ，ｊ中水素化アルミニウムリチウム０゜５
７ＬＩの懸濁液（室温）に、上記（ａｌの生成Ｔｈ １
１ＶのＴｔｉＦ５０ｍｊ／谷液を加える。混合物を室温
で更に２時間攪拌し、水０．６ｉ、２０％水酸化ナトリ
ウム０．６ 、ｊ 、次いで水２−を注意しながら添υ
０゛する。１０分後、混合物を岬過してｐ液を蒸発させ
、白色粉末として標記化合物を得る。融点１４９〜１５
１℃。 （Ｃ１１−メトキシ−３β−メシルオキシメチル−６−
メトキシ−１，２，３，４，４ａα、５．１０． ｌＯ
ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化
合物）の製造ニー メタンスルホニルクロリド１．６−（０℃）に。 上記工程（ｂｌの生成物２．８ｇとピリジン４０−の混
合物を加える。混合物を室温で約１５時間放置した後、
ＩＮＮ電電水素） ＩＪウム２０−を加えて全体を３０
分間撹拌する。反応混合物をｍ＆Ｉし、塩化メチレン／
水の間に分配抽出する。有機層を乾燥、蒸発させ、残渣
を酢酸エチルから結晶化して標記化合物を侍る。融点１
８８〜１８９°Ｃ０１ｄｌ １−メトキシ−３β−メチ
ルチオメチル−６−メドキシー１．２，８，４．４ａα
、５．１０．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キ
ノリン（ラセミ化合物）の製造ニー ＤＭＦ２０−中メチルメルカプタン４−に水素化すｌ−
ＩＪウム２．５ｇ（油中５０％懸′濁液）を加える。次
いで上記工程ｆｃｌの生成物３ｙの懸濁液をＯｏＣで添
力０し、混合物を水冷しながら２時間撹拌する。反応混
合物を高ル減圧下−にａ節し、残渣を塩化メチレン／水
の間に分配抽出する。有機層を乾燥、蒸発させて標記化
合物を得る。生成物はこ庇をｍｌ記次工程の反応に直接
使用する。 実癩例６ １−〇−プロピルー３β−メチルチオメチル−６−メド
キシー１．２．８．４．４ａ（ｔ、５．１０．１０ａβ
−オクタヒドローベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物
）の製造ニー ３β−メチルチオメチル−６−ミドキシーｌ、２゜８、
４．４ ａα、５，１０．１０ａβ−オクタヒドロヘン
ゾ〔ｇ〕キノリン（実施例５の方法により得られたラセ
ミ化合物）１．９ｆのｌ）ＭＦ２０−溶液に、ヨウ化ｎ
−プロピル０．８７４と炭酸カリウム１．９ｇを７ＪＯ
え、混合物を室温で約１５時間撹拌し、沖過して高度減
圧下にａ稲する。残渣を塩化メチレン／水の間に分配抽
出し、有機層を乾燥、蒸発させ、黄色油状物として得ら
れた生成物を放置して結晶化し、標記化合物を得た。融
点７４〜７５℃。 実施例７ ｌ−ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチ／Ｌ） −６
−ヒドロキシ−１，２，８，４，４ａσ、５，１０，１
０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ
化合物）の製造ニー １−ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチル−６−メド
キシー１．２．８．４．４ ａα、５，１０，１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（実施例６の方
法により得られたラセミ化合物）２．Ｏｆを、塩化メチ
レン１００−に俗解し、三臭化ホウ素３．６−の塩化メ
チレン８０ｍ１Ｋ＋侠を一３０゛ｃで簡加する。混合物
を−３０〜−１Ｏ°Ｃで５時間攪拌する。 炭酸水素カリウム１２５−を６≦加し、２Ｎ水酸化ナト
リウムを加えてｐｉ（ｌ ２に調節し、この混合物を塩
化メチレンで数回抽出する。有機層か中性となる捷でこ
ｎを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、調節する（黄色沈
殿の生成が進む）。沈殿を塩化メチレノ／メタノール（
１：１）１００−ＪＫ吸収させ、メタノール性７Ｎ塩酸
溶液ｌＯ−を加え、この混合物を１０分間煮沸還流する
。得られた混合物をａ縮し、塩化メチレン／ｌ水酸化ナ
トリウムの間に分閂己佃出する。有機層を中性となるま
で洗い、乾燥、蒸発させる。固体残渣ｔジエチルエーテ
ルに吸収させて′／Ｆｉ取し、ベージュ色粉末として標
記化合物を得た。融点１７３〜１７４°Ｃ０実細例８ ３α−メトキシカルボニル−７〜メトキシ−１゜２、
Ｂ、 ４．４ ａα、５．１０．１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー
前記実施例１と同様の操作を行ない、Ｆ記中間体を経由
して標記化合物を得た。 （ａ）１． ｌ−ビス（フェニルチオ）−６〜メトキシ
−２−テトラロン、融点９７〜９９°Ｃ０（ｂｌβ−［
１，２，８，４−テトラヒドロ−１，１−ビス（フェニ
ルチオ）−２−オキソ−６−メドキシー３−ナフチル〕
−α−メチリデンープロピオン酸【−ブチｔｖエフ、ｆ
ル、ｄ１点ｌｔｓ〜１１９−Ｃ。 （Ｃ）β−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−オキ
ノー６−メトキシ−３−ナフチル）−α−メチリデン−
プロピオン酸【−ブチルエステル、融点５８〜６０℃。 （ｄ）β−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−メト
キシイミノ−６−メトキシ−８−ナフチル）−α−メチ
リデン−プロピオン酸【−ブチルエステル。 黄色油状物。 （ｅｌβ−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−メト
キシアミノ−６−メトキシ−８−ナフチル）−α−メチ
リゾノープロピオ７Ｍ【−ブチルエステル。 ｆｆ１次の４対のエナンチオマーから成るジアステレオ
マー％合物としてｌ−メトキシ−３〜【−ブチルオキシ
カルボニル−７〜メトキシ−１，２，８，４゜４ａ、５
，１０，１Ｏａ−オクタヒトローヘンゾ［ｇｌキノリン
： ｔＡｌ ｌ−メトキシ−３β−（−ブチルオキシカルボ
ニル−７−メトキ：／−１，２，８，４，４ａβ、５，
１０，１０ａβ−オクタヒドローベンゾ［ｇｌキノリン
（ラセミ化合物）、融点７５℃、 ｆＢｌ ｌ−メトキシ−８α−【−ブチルオキシカルボ
ニル−７−メトキシ−１，２，８，４，４ａα、５．１
０．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（
ラセミ化合物）、融点９４℃、 （Ｃ）１−メトキシ−３β−【−ブチルオキシカルボニ
ル−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａα、５．１０
．１０ａβ−オクタヒドローベンゾ［ｇｌギノリン（ラ
セミ化合物）、融点１１８’Ｃ１ ＩＤＩ １−メトキシ−３α−【−ブチルオキンカルボ
ニル−７−メトキシ−１，２，８，４，４ａβ、５，１
０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（
ラセミ化合物）、融点９１’Ｃ０ 初めのジアステレオマー混合物は主としてラセミ化合物
（Ｂ）と（Ｄ）から成り、少祉ニーはあるが（Ａ）と痕
跡量の（Ｃ）を含む。 中圧液体クロマトクラフィーにより１固々のラセミ化合
物を容易に分離することができる。 ラセミ化合物を用い、更に次のような化合物の合成法を
行なった。 Ｉｇｌ １−メトキシ−８α−カルボキシ−７−メドキ
シー１．２，８，４，４ａα、５．１０． ｌｏａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合ｈ＞
。 （ｈ） ｌ−メトキシ−３α−メトキシカルボニル−７
−メトキシ−１，２，８，４，４ａα、５．１０． ｌ
Ｏａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ
化合物）、融点１０１〜ｔＯａ°Ｃ（出発物質）。 実施例９ ｌ−ｎ−プロピル−３α−メトキシカルボニル−７−メ
トキシ−１，２Ｊ、４．４ａα、５．１０．１０ａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ］キノリン（ラセミ化合物）
の製造ニー 上記実施例８の生成物を出発物質とし、実施例２と同様
の処理を行なって標記化島物牙？０だ。 ＭＳ：Ｍ”＝８１７゜ 実ＩＭＶＡｌｌ。 １−ｎ−７’ロヒ／Ｌ／ −３α−ジエチルスルファモ
イルアミ７〜７−メドキシー１．２．８．４．４ ａα
、５，１０゜１０ａβ−オクタヒトローベンゾ［ｇｌキ
ノリン（ラセミ化合物）のＪ＆Ｉ造ニー 上記実施例９の生成物を出発物Ｉ七し、実施例３と同様
の処理を行なって次の中１１１ｊ体を経由し、油状物と
して標記化合物を得た。 ｆａｌ ｌ −ｎ−プロピル−３α−カルバゾイル−７
−ミドキシー １．２．８．４．４ ａα、 ５．１０
．１０ ａβ−７１−り’ ９ヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キ
ノリノ（ラセミ化合物）、油状物。 （ｂｌ １− ｎ−プロピル−３α−アミノ−７−メド
キ：／−１，２，８，４，４ａに（，５，１０，１０ａ
β−オクタヒドロ・−ベンゾＣｇ〕キノリン（ラセミ化
合物）。 実施例１１ １−ｎ−プロピル−８α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−７−ヒドロキシ−１，２，８，４，４ａα、 ５゜
１０．１０ａβ−オクタヒドローベンソゴｇ〕キノリン
（ラセミ化合物）の製造ニー 上記実施例１Ｏの生成物を出髭物質として用い、実施例
４と同様の処理を行なって標準化き物を得た。融点２１
０〜２１１’Ｃ（塩酸塩として）。 実施例１２ ′ ８β−メチルチオメチル−７−メドキシー１．２゜
８．４，４ａ（ｒ、５．１０． ｌＯａβ−オクタヒド
ローヘンゾＣｇ〕キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー
前記実施例８（ｈ）の生成物を出発物質として用い、実
施例５と同様の処理を行ない、次の中浦体を経由し、油
状物として標記化合物を得た。 （ａ） １−メトキシ−３β−メトキシ力ルポニＩレー
アーメトキシ−１，２，８，４，４ａα、５，１０．Ｉ
Ｑａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ
化合物）、融点７４〜７６°Ｃ０ （ｂｌ １−メトキシ−３β−ヒドロキシメチル−７−
メドキシー１．２，８，４．４ａα、５，１０，１０ａ
β−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合
物）。 ｆｃｌ ｔ−メトキシ−３β−メシルオキシメチル−７
−ミドキシニｌ、 ２．８．４．４ ａα、５，１０．
ｌＯａβ−ｙｉ−フタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（
ラセミ化合物）。 ｆｄｌ ｌ−メトキシ−３β−メチルチオメチル−７−
メドキシー１．２．：（，４，４ａα、５，１０，１０
ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化
−１＋）、融点９２〜９４°ｃ０ 実施例ｌ５ ｌ−ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチル−７−ミド
キシー １．２．８，４，４ａα、５．１０． ｌＯａ
β−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合
物）の製ａニー 上記実施例１２の生成物を出発物質として用ｂ、実施例
６と同様の処理を行なって標記化合物を得た。融点２３
６〜２３８℃（塩酸塩として）。 実施例１４ １−ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチル−７−ヒド
ロキシ−１，２，８，４，４ａα、５，１０，１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合物
）の製造ニー 水素化ナトリウム５０％懸濁液（油中＞４９をヘキサン
で数回洗い、Ｌ）ＭＦ５０−に懸濁する。 メチルメルカプタン１２−１次いで１−ｎ−プロピル−
８β−メチルチオメチル−７−ミドキシー１、２．８．
４．４ ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇｌキノリン（実施例１３に従って製せられる）
’８．５Ｉ／のＤＭＦ少量溶液を少数つつ加える。 混合物を１６０℃で５時間撹拌し、冷やして高度減圧下
にＤＭＦを除く。残渣を塩化メチレンに俗解し、初め２
Ｎ塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで２回抽出する
ｂ得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、ク
ロマトグラフィーで精製し、主要分画を塩化メチレン／
ヘキサンから再結晶して標記化合物を得た。融を１８２
〜１８４°Ｃ０ 実施例１５ ３β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１゜２、８
．４．４ ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒ”ドロ
ーベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物）のＷ造ニー１
−メトキシ−３β−メトキシカルボニル−６一メトキシ
−１，２，８，４，４ａα、５，１０．ｌＯａβ−オク
タヒドロ−ベン１１ｇ３キノリン（実砲例５（ａ）のラ
セミ化合物）１２．２ｇの酢酸／水（２：’１）１８０
ｒｎｌ浴ｌ侠に、亜鉛末６０１を）ＪＩＪえ、混合物を
室温で８日間撹拌する。実施＋ｙＩ＋ １と同様に生成
物を単離して標記化合物を得た。 実施例１６ １−メチル−３β−メトキシ力ルホニル−６−メトキシ
−１，２，３，４，４ａα、５，１０．ｌＯａβ−オク
タヒドロ−ベンツ゛〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合物）の
′Ｍ潰ニー 上記実＠例１５の生成￥／Ａｌ０ｆのメタノール１８０
、ｚ＃；敵にホルムアルデヒド３５％水溶液５６−を加
え、触媒としてパラシウ１，２ｇ／炭素を用いて混合物
を約１５時間水素化する。生成物を／ＩＩ取する。がｊ
液を濃縮して残渣を塩化メチレン／ＩＮ炭酸水素カリウ
ム溶液の間に分配抽出し、有機層を硫酸す） ＩＪウム
で乾燥、蒸発させ、標記化合物を得た。再結晶後の融点
９３〜９４°Ｃ０実施例１７ １−メチル−８β−メト割ジカルボニル−６−ヒドロキ
シ−１，２，８，４，４ａα、５．ｔｏ、ｌｏａβ−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合Ｔｈ）
の製造ニー 上記実施例１６の生成物１．２ｆＩの塩化メチレン１０
０−溶液に、三臭化ホウ素２．４ ｍｔの塩化メチレン
２〇−溶液を、−２０℃で両灯し、混合物を−５〜−１
０°Ｃで８時間撹拌する。水５ｏ−を卯える（室温に昇
温する）。この懸濁液を１遇して残留物をメタノール性
ＩＮ塩酸溶液５ｏ−中で１時間煮沸後、蒸発させ、有機
層か中性となるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸
発させ、、Ｗ定形粉末として標記化合物を得た。融点１
８２°ｃ。 実施例】８ １−メチル−３β−カルボキシ−６−ヒド【Ｊキシ−１
，２，８，４，４ａｄ、５．１０．１０１β−オクタヒ
ドロヘンゾ［ｇ〕キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー
上記実施例１７の生成物ｏ、’ｉｙのエタノールｌＯｍ
１０ｍ１ｆｉｊ、エタノール性ＩＮ水酸化カリウム溶液
７．５−を加え、この溶液を１一時間煮沸還流する。冷
後、混合物にメタノール性ｌＮ塩酸溶液７．５−を加え
て中性に１、蒸発させる。残渣を水２ｒｒｌｌに＠濁し
、不溶性部分を戸別して標記化合物を得た。融点２５０
〜２６０℃（分解）。 実施例１９ ６〜ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）
−１−メチル−１，２，８，４，４ａα、５，１０．ｌ
Ｏａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−３β−
カルボキサミド（ラセミ化合物）の製造ニー上記実施例
１８の生成物１．１’とア七トニ） ＩＪル３５Ｗｌｌ
の愁ｌ蜀液に、トリフルオロ酢酸無水物１゜３５ｒｎｌ
とトリフルオロ酢酸０．６−のアセトニトリル７４俗液
を、−２０°Ｃで添加する（添加により懸濁物資の俗解
が起こる）。混合物を０°Ｃで４０分間攪拌し、−２０
°Ｃに再冷却し、５−アミノ−２−メトキシピリジン１
．４ｇのピリリフ１２ｍ／溶液を加える。混合物をＯｏ
Ｃで更に４時間攪拌する。生成した浴液を塩化メチレン
／水の間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸
発（未反応の不溶性出発物質を分配し、次いでこれを戸
別して回収する）させる。残渣をクロマトグラフィーに
より精製して標記化合物を得た。融点２０９〜２１１’
０゜ 実施例２０ ８β−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１゜２、８
．４．４ ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物）の製造ニー前記
実施例１２１ａｌの生成物を出発物質として用ｂ、実施
例１５と同様に処理して標語化合物を瀉た。゛融点ｔｌ
Ｏ’ｃ。 実施例２１ １−メチル−８β−メチルカルボニル−７−メドキシー
１．２．８．４．４ ａα、５，１０．ｌＯａβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物）の製
造ニー 上記実施例２０の生成物を出発物質として用い、実施例
１６と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例２２ １−メチ１ｖ−３β−メトキシカルボニル−７−ヒドロ
ギシー１．２．８．４．４ ａα、５，１０．］］Ｏａ
β−オクタヒドローベンゾｇ］キノリン（ラセミ化合物
）の製造ニー 上記実施例２１の生成物を出発物質として用い、実施例
１７と同様に処理して標記化合物を得た。融点１９７〜
１９９℃。 実施例２３ １−メチル−３β−カルボキシ−７−ヒドロキシ−１，
２，８，４，４ａα、５．１０． ｌＯａβ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ〕キノリン（ラセミ化合物）の’ｉｌ
ｌ ａ ニー上記実施例２２の生成物を出発物質として
用い、実施例１８と同様に処理して標記化合物を得た。 融点１９４〜１９６°ｃ０ 実施例２４ ７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）
−１−メチル−１，２，８，４，４ａα、５，１０，１
０ａβ−オクタヒドーーベンゾ〔ｇ〕キノリン−３β−
カルホキサミド（ラセミ化合物）の製造ニー上記実施例
２３の生成物を出発物質として用因警、実施例１９と同
様に処理して標記化合物を得た。融点２４４〜２４６°
Ｃ０ 実施例２５ １−ｎ−プロピル−８α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−Ｔ６−１ベンゾイルオキシ−１，２，８，４゜４ａ
α、５．１０．ｌＯａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］
キノリ゛ン（ラセミ化合物）の製造ニー前記実施例４の
生成物１．５Ｆのピリジン２０〇−溶液にベンゾイルク
ロリド４．４ 、ｔ ヲ、０°Ｃで層別する。混合物を
水冷しながら１時間攪拌し、ａ縮して残留物を塩化メチ
レン／水の間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、蒸発させ、残渣會エーテルから再結晶して塩酸塩型
化介物を得た。融点１６６〜１６８℃。 本発明の最終のベンゾ［ｇｌキノリン生成６、特にベン
ゾ［ｇ］キノリン類（Ｉ）およびその薬理学的に許容さ
れる塩類は、動物試験で示されるように有用な薬理学性
質を保持する。 本発明化合物は特に、これをたとえば０．Ｏ１〜８．０
４／ｋｆ（皮下投与）の投与量で授精後５日目の酸ラッ
トに対する投与による妊娠（卵子着床）の抑制、および
たとえば０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）の
投与量で雄ラットに投与４時間後にＲＩＡにより画定さ
れるような血清（ｓ鹸ｒｕｍ ）プロラクチン濃度の抑
制により示されるように、プロラクチン分泌抑制活性を
現わすＣ双方の抑制試験はＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ 第
３４巻１３８０頁（１９７８年）に記載の方法により行
なう］。 それ数本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類およびその塩類
は、プロラクチン分泌抑制剤として、たとえばプロラク
チン分泌濃度の減少の状態または障害の処置、たとえば
分娩後（ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ ）乳汁分泌過多を包含
する乳汁分泌過多の処置、無月経を包含するプロラクチ
ン依存性月経不順の処置、分娩後乳汁分泌と病的乳汁分
泌を包含する乳汁分泌に対する抑制処置、ならびに男女
の過プロラクチン血症性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉ
ｎａｅｒｎｉｃ ）性機能不全およびプロラクチン腫瘍
（ｐｒｏＩａｃ ｔ ｉｎｏｍａ ）の処置のための用
途が示唆される。 かかる用途のために指摘される１日当り投与量は約０．
２５〜１０ダであって、これを１日当り２〜４回の分割
投与型または放出持続型として投与するのが好都合であ
る。適当な単位投与剤型たとえば経口投与剤型は、遊離
型もしく、は薬理学的に許容される塩型の活性成分約０
．０５〜５〜を薬理学的に許容される希釈剤または担体
と共に配合して成るものである。 上記に加うるに、本発明の最終ベンゾ［ｇ］１ノリン生
成物、特にベンゾ［ｇ］キノリン類（Ｉ）およびその薬
理学的に許容される塩類は、６−ヒドロキシドーパミン
を点質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｎｉｇｒａ）’中に注射
することにより黒色新線状体（ｎｅｏｓｔｒｉａｔｕｍ
）のドーパミン経路の片側性（ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ
）障害を誘発させタラット〔Ｕ。 Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ ： Ａｃｔａ ｐｈｙｓｉｏｌ
、 ８ｃａｎｄ、 ５ｕｐｐｌ。 第８６７巻６９〜９３頁（１９７８年）記載の方法によ
り試験をする〕に、たとえば０．０５〜２．０〜／呻の
量で腹腔内投与したときの論理的に引き出される対側性
回転（ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ
）により示されるようなドーパミン［＋１活性（ｄｏｐ
ａｍｉｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を現わす。ま
た本発明化合物は、これをたとえば約１０ｑ／に９の投
与量の投すしたときのアポモルフイン常同症における常
開症（５ｔｅｒｅｏｔｙｐｙ ）を現わす。 それ数本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類およびその塩類
はドーパミン作動剤として、たとえばパーキンソン病の
処置のための用途が示される。この用途のため指摘され
る１日当り投与量は約′１〜４０〜であって、こｎを１
日に２〜４回の分割投与型または放出持続型として投与
するのが好都合である。適当な単位投与型たとえば経口
投与用剤型は、遊離型または薬理学的に許容される塩型
の活性成分約０．２５〜２０〜を薬理学的に許容される
希釈剤もしくは担体と共に配合して成るものである。 また１本発明の最終ベンゾ［ｇ］キノリン生成物、特に
ベンゾ［ｇ］キノリン類（Ｉ）およＵその薬理学的に許
容さ几る酸付加塩は、麻酔したイヌにおける血圧低下お
よび上方腸間膜血管と腎血管抵抗性の減退の誘発に示さ
れるようにドーパミン受容体刺激活性を現わす。この試
験において、ネムプタールで麻酔処置したイヌを使用す
る◎血圧は大腿動脈に挿入したカテーテルにより測定し
、心拍数は心電図により監視する。インプレナリンの最
高に次ぐ投与量（０，５μｆ／’？ ）を静脈内に８回
投与し、血圧および心拍数を測定大る。インプレナリン
の８回目投与から１０分後、試験物質を大腿動脈に注射
することにより投与し、更に５分、１５分、３５分、７
５分、１５５分および３１５分後、同一投与量でインプ
レナリンの投与を繰返えし、心拍数と血圧を継続的に測
定することによりイソプレナリン誘発頻拍の抑制度を決
定する。本発明化合物は、上記試験においてたとえば２
．５〜１００μｆ／ｋｆの投与量で静脈内投与するとき
血圧の低下および上方腸間膜血管と腎血管抵抗性の減退
を引き起こすことが明らかになった。 それ数本発明のベンゾ［ｇｌキノリン類およびその塩類
は、たとえば冠状動脈疾患たとえばうつ血性心不全なら
びに高血圧症および酸銀性腎不全の処置または予防のた
めのドーパミン受容体刺激剤としての用途が指摘される
。この用途のために指摘される１日当り投与量は約１〜
５００〜であって、これを１日当り２〜４回の分割投与
型筒たぽ放出持続型として投与するのが好都合である。 適当な単位投与剤型たとえば経口投与剤型は、遊離型ま
たは薬理学的に許容される塩型の活性成分約０．２’５
〜２Ｅｏｍｙを薬理学的に許容される希釈剤もしくは担
体と共に配合して成るものである。 上記のように本発明のベンソゴｇ〕キノリン類は、これ
を投与するため遊離型またはその薬理学的に許容さｎる
塩型（特にその薬理学的に許容される酸付加塩型）であ
ることかできる。かかｈ塩型化合物は遊離型化合物と同
一程度の活性を現わす。 以上に述べたように本発明は次に示す化合物。 処置方法および薬理学的組成物を提供することかできる
。 １．３位か要すｎばアミド化されたこともあるカルポキ
ンル基、要すればエーテル化されたこともあるヒドロキ
シメチル基、シアノメチル基、アルキルもしくはアリー
ルチオメチル基、スルファモイルアミノ基またはカルバ
モイルアミノ基で置換されており、下記用途を有する６
および／または７−オキシ−ｔｒａｎｓ −１，２％ｌ
、４，４ａ、５．１０． ｌ Ｑａ −オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇｌキノリン、特に前記ベンゾ［ｇｌキノリン
類（Ｉ）またはその生理学的に加水分解され且つ生理学
的に許容されるエステル類の遊離型もしくは薬理学的に
許容される塩型化合物： １．１プロラクチン分泌抑制剤、特に １、１．１乳汁分泌過多１月経前期障害、過７°ロラク
チン血症性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎａｅｍｉｃ
）性機能不全またはプロラクチン腫瘍（ｐｒｏｌ ａ
ｃ ｔ ｉｎｏｍａ ）の処置、もしくは乳汁分泌抑制
剤に使用するためのプロラクチン分泌抑制剤。 １．２ド一パミン作働剤（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ
ａｇｅｎｔ）、特に １、２．１パーキンソン病の処置に使用するためのドー
パミン作動剤、および １．８ド一パミン受容体刺激剤、特に １、８．１冠状動脈疾患特にうつ血性心不全の処置また
は予防、および高血圧症もしくは酸銀性官不全の処置に
使用するためのドーパミン受容体刺廉剤。 ２、上記１項記載のベンゾ［ｇｌキノリン、エステルま
たは塩の有効量を患者に投与することにより構成される
処置方法であって、プロラクチン分泌から成るかまたは
関連する病因を有する状態ないし疾患、特に上記１１．
１項記載の状態ないし疾患の処置方法、パーキンソン病
の処置方法、もしくは上記１．１１項に特定した状態な
いし疾患の予防方法あるいは処置方法。 ８．１ｊｄ１項記載のベンゾ［ｇ］キノリン、エステル
または塩を薬理学的に許容さｎる希釈剤もしくは担体と
共に配合せしめて成る薬坤学的組成物。 特許出願人 サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山 葆 外１名
物（環へとＢがシス結合またはトランス結合である化合
物（Ｖ’））はわずがな痕跡蓄のラセミ化合物（Ｖｍ）
を含む。しかし存在するラセミ化合物＜Ｖ”）の量は、
たとえばアルカリ媒体中（たとえば後記実施例５ａ）、
エビ化により容易に増大させることができる。エビ化の
ためＲ１、かメチルであるのが好ましい。 ラセミ化合物の単離は式（Ｖ′）の段階で行なうのか好
都合であるが、必要に応じて単離を合成の後段階で行な
ってもよい。同様にラセミ化合物（Ｖ“）および（Ｖ＃
）を次反応工程に直接使用するか、または個々のエナン
チオマーに分割してこのエナンチオマー型を用いて次反
応を行なうことができる。 環ＡとＢがトランス結合である化合物（Ｖ′）は前記化
合物（Ｖ）である。基ニーＣＯＯＲ１、が生理学的に加
水分解され、且つ生理学的に許容されるエステル基であ
るとき、これらの化合物は前記化合物（ｎ）の範囲内に
包含さ几る。化合物（ｎ）は化合物（Ｖ）から次の製造
法により得ることができる： ｆｉｌ化合物（Ｖ ）ヲｍ元Ｌ −ｃ Ｒ２カーｃｕ２
ｏｎ −ｃする化合物（…）を得る； （１：）上記（１）で得られた化合物をエーテル化して
Ｒ１４か−ＣＩ（２０Ｒ５、Ｒ５”がＣ１〜４アルキル
である化合物（１１）を得る； （＋＋ｉ＋上記（１）ニより得ら几た化合物をメシル化
し、３位の直侠基がＣ１（３ｓｏ２０Ｃ１１２−である
対応する化合物を得、この化合物と化合物：Ｒ８５Ｆ■
を反応させてＲ４が−Ｃ１１２ＳＲ８である化合物（１
１）を得る；６Ｖｌ上記＋ｍ＋ ＋Ｃ従ってメシル化し
、生成物とシアン化アルカリ金属を反応させてＲ′４が
−ＣＨ２ＣＮである化合物（ＩＩ）を、［４る； Ｍ化合物（Ｖ）をアミド化してＲイが一〇〇Ｎ（４％）
％である化合物（ロ）を得る； ＋ｖＤ化合物（Ｖ）をトランス−エステル化シて更にＲ
５がエステル化さｎた一ＣＯＯＨである化合物（ＩＩ）
を得る； （ｖｌｌ）上記（１）で得られた化合物をアシル化して
Ｒ４がエステル化された一ＣＨ２０Ｈである化合物（ロ
）を得る。 反応（１）〜（ｖｉｆ）はすべて標準操作、たとえば後
記実施例に記載の操作に従って進行させることができる
。 化合物（ｆｆｌ）は標準操作、たとえばクルチウス゛反
応に従って化合物（Ｖ）から得ることかできる。 化合物（■）を除−た前記中間体はすべて新規であって
、本発明の一部を構成する。 後記のような薬理学的有用性に加うるに種々の化合物（
Ｉ）は、更に他の１ヒ合物（１）！ｉ！！造のための中
間体として有用であることは評価さｎるべきことである
。たとえば化合物（Ｉ’）、 （Ｉ２）。 および（工３）は製造法（ｅｌの出発物質として、また
化合物（Ｉ ）は製造法（ｆｌの出発物質として使用す
ることができる。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。実施例中、略記は次の意義を有する
： ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、ｉ（ＭＰ Ｔ−ヘキサ
メチルホスホトリアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｅｔ
ＯＨ＝エタノール、Ｔ）ｌＦ＝テトラヒドロフラン、Ｍ
Ｓ−質量スペクトル分析法。 実施例１ ８α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１゜［ｇ］
ギノリン（ラセミ化合物）の装造ニー酢酸８５Ｊｎｌと
水１８−にｌ−メトキシ−３α−メトキシカルボニル−
６−メトキラー１．２．３．４゜４ａα、５，１０．ｌ
Ｏａβ−オクタヒドローヘンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）３．５ｇを溶解し、この浴故に粉床亜鉛１７９
を加える。混合物を室を品で約１５時間攪拌し、濾過し
て濃縮する。残渣全塩化メチレンに吸収させて再濾過し
、残留物を塩化メチレンで洗う。′／Ｐ腋をＩＮ炭酸水
素カリウム／水で抽出し、有機層を硫酸すｌ−ＩＪウム
で乾燥、蒸発させ、黄色油状物として標記化合物を得た
。これを放置して結晶化する。融点６６〜６８°Ｃ６上
記製造法における出発物質は次の方法で得る。 ｆａｌ ｌ、 １−ビス（フェニルチオ）−５−メトキ
シ−２−テトラロンの製造ニー ５−メトキシ−２−テトラロン７０ｇ、ベンゼンスルホ
ン＠Ｓ−フェニルエステル１５０ｇおよび酢酸ナトリウ
ム１２０ｇをメタノール１１００−中、室幅で２４時間
攪拌する。反応の過程で標記化合物が沈殿する。反応混
合物を１／２容に濃縮してｌＯｏＣに冷やし、濾過して
標記化合物を得る。融点１８９〜ｌ ４１ ’Ｃ０ （ｂ）β−［１，２，８，４−テトラヒドロ−１，１−
ビス（フェニルチオ）−２−オキソ−５−メトキシ−３
−ナフチル〕−ａ−メチリデンープロピオン酸【−ブチ
ルエステルの製造ニー ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム１．６ Ｎ 溶液、５
Ｂ−に、ジエチルエーテル２４〇−中ジインプロピルア
ミン１２．６−を一７０°Ｃで添加する。混合物を１５
分間放置して一２０℃に暖め、−９０°Ｃに再冷却する
。約−７０℃より昇温しないように。 上記（ａｌ工程の生成物２８．４ ｆｔＤＴＨＦ ２５
０．ｎｔ／ｎＭＰＴ２５−浴液を満願する。満願終了後
、混合物を一７０℃で６０分間放置し、ＴＨＦ５０．ｎ
ｌ中２−プロモーメチルアフリルミｔ−ブチルエステル
１９．８ｆを加える。温度は一２０°Ｃに昇温する。 ２Ｎ塩酸の過剰量を加え、得られた混合物を塩化メチレ
ン／水の間に分配抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、蒸発させ、黄色油状物として標記化合物を得る。こ
れを−２０℃で７エチルエーテル／ヘキサンから結晶化
する。融点１２０〜１２１’Ｃ０ ｆ（ｌβ−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−５−メトキシ−３〜ナフチル）−α−メチリデンプ
ロピオン＃【−ブチルエステルのＨ＆’−Ｔｉ（Ｆ２，
７００−と水８００．ｚ中、上ｉｔ Ｉ ａ （ｂｉの
生成物１ｏｏｙに、新鮮なアマルガム化アルミ△ ラム粉末１４０ＩＩを加える。混合物を攪拌しながら２
時間で５０°Ｃに加温する。混合物を冷やし、塩化メチ
レンを加えた後、濾過する。残留物を塩化メチレンで数
回洗い、炉液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン／水の間
に分配抽出する。有機層を硫酸ナトＩＪウムで乾燥し、
蒸発させる。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから
一２０°Ｃで再結晶しくあらかじめ得られた種結晶を用
いるのが好ましい）、標記化合物を得る。融点９５〜９
６℃。 （ｄｌβ−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−メト
キシイミノ−５−メトキシ−３−ナフチル）−α−メチ
リデン−プロピオンｖｉ【−ブチルエステルの製造ニー ・メタノール１６０〇−中、上記工程（Ｃ）の生成物７
９ｆ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンＹｉｎ塩４１．５
ｆＩおよびリン酸水素二す）ＩＪウム０二氷水和物４４
５ｇを室温で４時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、
残渣を塩化メチレン／水の間に分配抽出する。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、ヘキサンから再結晶
して標記化合物を得る。 融点７２〜７３℃。 （ｅｌβ−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−メト
キシアミノ−５−メトキシ−３−ナフチル）−α−メチ
リデン−プロピオン酸【−ブチルエステルの製造ニー 上記工程（ｄｌの生成物６０９のメタノール２２０〇−
溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム５２ｙを加える。 反応過程においてメタノール性７．５ Ｎ塩酸を満願し
てｐｆ（３〜４に保持し、２２時間後、反応を完結する
。緩衝液を加えてｐＨ７に調節し１反応混か物を蒸発さ
せ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥、蒸発させた後、ジアステレオＹ−として標記化
合物を得る。薄層クロマトクラフィー分析結果はすでに
上程（」）の生成物少門の仔在を示す。 ｆｆ） １−メトキシ−３−【−プチルオキシカルホ＝
ルー６−Ｊトギ：／−１，２，８，４，４ａ、５，１０
，１０ａ −オクタヒトローベンゾ［ｇ］キノリンの製
造ニー上記工程ｔｅｌの生成物６１．Ｏｆのメタノール
１２０〇−溶液にリン酸水素カリウム９６．Ｏｆｉ加え
る。混合物を室温で３日間撹拌し、蒸発させて塩化メチ
レン／水の間に分配抽出する。有機層を硫嗜す） ＩＪ
ウムで乾燥、蒸発させ、褐色油状物として標記化合物を
得る。薄層クロマトグラフィーは生成物か４対のエナン
チオマーから成るジアステレオマー混合物であることを
示す。これらを次式で示さｎるそれぞＡｆＡ）〜ｆｌ）
１に分離する。この４個のラセミ化合物の式はそれぞれ
存在する２個のエナンチオマーのうちの１個の構造を表
わすものである。 （ラセミ化合物）融点＝１００〜１ＯｒＣ（ラセミ化合
物）融点＝１０４−１０５Ｇ（ラセミ化合物）融点−１
１５〜１１７°Ｃ（ラセミ化合物）融点＝８３〜８４°
Ｃ初めに得られたジアステレオマー混合物は主としてラ
セミ化合物（Ｂ）および（Ｄ）から成り、少量であるが
ラセミ化合物（Ａ’）と痕跡綾のラセミ化合物（Ｃ）を
含有する。４種のラセミ化合物（Ａ）〜（Ｄ）ｕこｎを
中圧液体クロマトグラフィーにより容易に分離すること
ができる。 （ｇｌ １−メトキシ−３σ−力ｌレボキシ−６−メド
キシー１．２．８．４．４ ａα、５，１０，１０ａβ
−オクタヒトローベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物
）の製造前記工程（ｆ）で得られたラセミ化合物（Ｂ）
４ｇをトリフルオロ酢酸４０−に浴解い溶液を室温で７
５分間放置する。反応混合物をｉＪｌ［して減圧下に乾
燥し、灰色固体として侍られた標記化合物を再結晶する
。融点１９６〜１９７°Ｃ０’ｔｈ） １−メトキシ−
３α−メトキシ力！レポニｌレー６−メトキシ川、 ２
．３．４．４ ａα、５，１０．ｌＯａβ−オクタヒト
ローベンゾ［ｇｌキノリノ（ラセミ、化合物）の製造ニ
ー 上記工程ｆｇｌで得られた粗生成物６．６Ｆの塩イヒメ
チレン５〇−溶液に過剰量のジアソ゛メタンとジエチル
エーテルの混合物を加える。反応混合物を減圧下に濃縮
、蒸発させた後、褐色固体として標Σ己化合物全得る。 この粗生成物を一１１記次工程に直接使用する。再結晶
後の融点１１１〜１１２°Ｃ０実施例２ １−ｎ−７’口ピル−３α−メトキシカＩレボニル−６
−メドキシー１．２．８．４．４ ａα、５，１０．ｌ
Ｏａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノ１ノン（ラセ
ミ化合物）の製造：− ３α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１゜２．８
，４，４ａｌｌｔ、５．１０．１０１／−オクタヒドロ
−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（実施例１にょシ製せられたラ
セミ化合物）８．Ｏｆｉ、ｎ−プロパツール３ｏ−に溶
解する。ｎ−プロピオンアルデヒド８ｆｆＩｔｆ加え、
１０％パラジウム／炭素１．２Ｆを用め約１５時間撹拌
させて水素化する。反応混合物を沖過、蒸発させた後、
黄色油状物として標記化合物を得た。このものはゆっく
り固化する。融点８１〜８３°ＣＱ 実施例８ ｌ−ｎ−プロピル−３α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−６−メトキシ−１，２，８，４，４ａα、 ５．
Ｉ Ｏ。 １０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾＣｇｌキノｑノ（ラセ
ミ化合物）の製造ニー ジエチルスルファモイルクロリド１．９ｆのクロロホ／
ｌ／４５０ ｗｔｍＨに、１−ｎ−プロピル−３α−７
ミ／−５−メトキシ−１，２，８，４，４ａｄ、５．１
０゜１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（
ラセミ化合Ｖａ）１．５ｇとトリエチルアミ７３、Ｏｍ
Ｚを加え、混合物を５０℃で約１５時＋＋ｌＪ攪拌する
。 ＩＮ炭拶ナトリウム溶液５ｏ−を加え、混合物を室臨で
２時間撹拌し、塩化メチレン／水の間に分配抽出する。 有機層を硫酸す） ＩＪウムで乾燥、蒸発させてクロマ
トクラフィーで精製し、黄色油状物として標記化合物を
得た。こｔ″Ｌをジエチルエーテル／ヘキサンから−２
０”Ｃで結晶化する。融点８８〜８９’Ｃ０ この実施例における出発物質は次の方法で得ることがで
きる。 ｆａｌｌ−ｎ−プロピル−３α−カルバゾイル−６−ミ
ドキシー １，２，８，４．４ａα、５，１０．１０ａ
β−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合
物）の製造ニー １−ｎ−プロピル−３ｃｔ−メトキシカルボニル−６−
） ） ’ｆフシ−，２，８，４，４ａｄ、５，１０．
ｌＯａβ−、ｔフタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（実
施例２により製せられたラセミ化合物）１８５−のメタ
ノール６０ ｒｒｔ溶１＆Ｋ、ヒドラジンヒトし〜１−
１８．５４を加え、混合物を５０℃で約１５時間撹拌す
る。こｎを濃縮して高度減圧下に乾燥した後、残渣をジ
エチルエーテルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発
させ、黄色油状物として標記化合物を得る。これを放置
して結晶化する。融点８４〜８６℃。 （ｂｌｌ−ｎＬプロピル−３α−アミノ−６−メドキシ
ー１．２．８．４．４ ａα、ｓ、ｉｏ、ｔｏａβ−オ
クタヒドロ−ベンゾＣｇ］キノリン（ラセミ化合物）の
製造ニ − 上記工程（ａｌの生成物２．５ｖのＴＨＦ８□−溶液に
、Ｔ ）Ｉ Ｆ中塊化ニトロシルＩＮ溶液８−を〃ｏえ
る。５分以内に反応を終る。この混合物を１時間煮沸還
流し、２Ｎ塩酸５０−を加え、溶液を史に２時間煮沸還
流し、これを冷やしてａ猫し、残留物に２Ｎ水酸化ナト
リウムを加えてＰｉ（１２に調″節し、塩化メチレンで
抽出する。有機層を炭酸カリウムで乾燥、蒸発させ、褐
色油状物として標記化合物を得る。この生成物を前記次
工程に直接使用する。 実施例４ １− ｎ −７’口ピル−３α−ジエチルスルファモイ
ルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａα、
５゜１０．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキ
ノリン（ラセミ化合物）の製造ニー １−ｎ−□プロピルー３α−ジエチルスルファモイルア
ミノ−６−メトキシ−１，２，ａ、 ４．４２α、５，
１０゜１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（実施例３により得られたラセミ化合物）１．９Ｆの塩
化メチレン７〇−溶液に、三臭化ホウ素２．７−と塩化
メチレン３０−の混合物を、−８０℃で満願する。混合
物を−３０〜−１０°Ｃで４，５時間撹拌し、ＩＮ炭酸
水素カリウム１００−を加え、ｌＮ水［化すｌ−ＩＪウ
ムでｐ）ｉ １２に調節して得られた混合物を塩化メチ
レンで数回抽出する。有機層が中性になるまでこれを水
洗し、硫酸す） ＩＪウムで乾燥、ａ樹することにより
褐色泡状物の生成が進ム。こｎｆ塩化メチレン／メタノ
ール（ｌ：１）８０−に溶解し、メタノール性７Ｎ塩酸
９−を加え、全体？−１５分間煮沸還流する。゛これを
濃縮し、塩化メチレン／ＩＮ水酸化ナトリウムの間に分
配抽出し、有機層が中性にモるまで水洗し、硫酸す）
ＩＪウムで乾燥、蒸発させる。一体残渣を沸騰ジエチル
エーテル／ヘキサンに吸収させ、冷やして１過し、ベー
ジュ色粉末として標記化合物を得た。融点１２２．５〜
１２４°Ｃ０ 実施例５ ３β−、メチルチオメチル−６−メドキシー１，２゜８
、４．４ ａσ、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロー
ヘンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー１７
メトキシー３β−メチｌジチオメチル−６−メトキシ−
１，２，８，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ〔ｇ］キノリン（ラセミ化＝物＞２゜４
ｆを酢酸２４ｒｎｌと水１２−に溶解し、このｍ液に亜
鉛末１１．６Ｎを加える。混合物を室温で約１５時間撹
拌し、濾過してＰ液を濃縮する。残渣を塩化メチレンに
溶解し、再び濾過する。ｉｐＨをｌＮ炭酸水素カリウム
水溶液で抽出し、有機層を乾燥、蒸発させて標記化合物
を得た。融点１０７．５〜１０８．５°Ｃ０ この製造における出発物質は次の方法により得ることが
できる。 ＋ａ＋ １−メトキシ−３β−メトキシカルボニル−６
−メトキシ−１，２，８，４，４ａα、５，１０，１０
ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化
合物）の製造ニー ｌ−メトキシ−３α−メトキシカルボニル−６−メトキ
シ−１，２，３，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（実＠ＶＡ＋ １
（ｈｌにより得らｎる）８．５９を、メタノール／水（
９：ｌ）にとかした水酸化ナトリウムのｌＮ溶液中、室
温で２日間反応させる。この反応によりメトキシカルボ
ニル基が加水分解され、また３位が部分的にエビ化され
る。反応混合物をａ紬し、４Ｎ塩酸を加えてｐｉｌｌ〜
２に調節し、塩化メチレン／メタノール（９５：５）で
数回抽出する。有機層を乾燥、蒸留させ、粗生成物とジ
アゾメタン過装置を反応させ、蒸発させる。この操作を
２回繰返えすことによりエビ化を完成して標記化合物を
得る。こｔ′Ｌ１ｒエーテル／ヘキサンから最終的に結
晶化する。融点ｉｏｓ〜１０９”ｃ。 （ｂｌ ｌ−メトキシ−３β−ヒドロキシメチル−６−
メドキシー１．２．８．４．４ ａα、５，１０．ｌＯ
ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化
合物）の製造ニー Ｔｔ［Ｆ２Ｏ，ｊ中水素化アルミニウムリチウム０゜５
７ＬＩの懸濁液（室温）に、上記（ａｌの生成Ｔｈ １
１ＶのＴｔｉＦ５０ｍｊ／谷液を加える。混合物を室温
で更に２時間攪拌し、水０．６ｉ、２０％水酸化ナトリ
ウム０．６ 、ｊ 、次いで水２−を注意しながら添υ
０゛する。１０分後、混合物を岬過してｐ液を蒸発させ
、白色粉末として標記化合物を得る。融点１４９〜１５
１℃。 （Ｃ１１−メトキシ−３β−メシルオキシメチル−６−
メトキシ−１，２，３，４，４ａα、５．１０． ｌＯ
ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化
合物）の製造ニー メタンスルホニルクロリド１．６−（０℃）に。 上記工程（ｂｌの生成物２．８ｇとピリジン４０−の混
合物を加える。混合物を室温で約１５時間放置した後、
ＩＮＮ電電水素） ＩＪウム２０−を加えて全体を３０
分間撹拌する。反応混合物をｍ＆Ｉし、塩化メチレン／
水の間に分配抽出する。有機層を乾燥、蒸発させ、残渣
を酢酸エチルから結晶化して標記化合物を侍る。融点１
８８〜１８９°Ｃ０１ｄｌ １−メトキシ−３β−メチ
ルチオメチル−６−メドキシー１．２，８，４．４ａα
、５．１０．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キ
ノリン（ラセミ化合物）の製造ニー ＤＭＦ２０−中メチルメルカプタン４−に水素化すｌ−
ＩＪウム２．５ｇ（油中５０％懸′濁液）を加える。次
いで上記工程ｆｃｌの生成物３ｙの懸濁液をＯｏＣで添
力０し、混合物を水冷しながら２時間撹拌する。反応混
合物を高ル減圧下−にａ節し、残渣を塩化メチレン／水
の間に分配抽出する。有機層を乾燥、蒸発させて標記化
合物を得る。生成物はこ庇をｍｌ記次工程の反応に直接
使用する。 実癩例６ １−〇−プロピルー３β−メチルチオメチル−６−メド
キシー１．２．８．４．４ａ（ｔ、５．１０．１０ａβ
−オクタヒドローベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物
）の製造ニー ３β−メチルチオメチル−６−ミドキシーｌ、２゜８、
４．４ ａα、５，１０．１０ａβ−オクタヒドロヘン
ゾ〔ｇ〕キノリン（実施例５の方法により得られたラセ
ミ化合物）１．９ｆのｌ）ＭＦ２０−溶液に、ヨウ化ｎ
−プロピル０．８７４と炭酸カリウム１．９ｇを７ＪＯ
え、混合物を室温で約１５時間撹拌し、沖過して高度減
圧下にａ稲する。残渣を塩化メチレン／水の間に分配抽
出し、有機層を乾燥、蒸発させ、黄色油状物として得ら
れた生成物を放置して結晶化し、標記化合物を得た。融
点７４〜７５℃。 実施例７ ｌ−ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチ／Ｌ） −６
−ヒドロキシ−１，２，８，４，４ａσ、５，１０，１
０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ
化合物）の製造ニー １−ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチル−６−メド
キシー１．２．８．４．４ ａα、５，１０，１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（実施例６の方
法により得られたラセミ化合物）２．Ｏｆを、塩化メチ
レン１００−に俗解し、三臭化ホウ素３．６−の塩化メ
チレン８０ｍ１Ｋ＋侠を一３０゛ｃで簡加する。混合物
を−３０〜−１Ｏ°Ｃで５時間攪拌する。 炭酸水素カリウム１２５−を６≦加し、２Ｎ水酸化ナト
リウムを加えてｐｉ（ｌ ２に調節し、この混合物を塩
化メチレンで数回抽出する。有機層か中性となる捷でこ
ｎを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、調節する（黄色沈
殿の生成が進む）。沈殿を塩化メチレノ／メタノール（
１：１）１００−ＪＫ吸収させ、メタノール性７Ｎ塩酸
溶液ｌＯ−を加え、この混合物を１０分間煮沸還流する
。得られた混合物をａ縮し、塩化メチレン／ｌ水酸化ナ
トリウムの間に分閂己佃出する。有機層を中性となるま
で洗い、乾燥、蒸発させる。固体残渣ｔジエチルエーテ
ルに吸収させて′／Ｆｉ取し、ベージュ色粉末として標
記化合物を得た。融点１７３〜１７４°Ｃ０実細例８ ３α−メトキシカルボニル−７〜メトキシ−１゜２、
Ｂ、 ４．４ ａα、５．１０．１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー
前記実施例１と同様の操作を行ない、Ｆ記中間体を経由
して標記化合物を得た。 （ａ）１． ｌ−ビス（フェニルチオ）−６〜メトキシ
−２−テトラロン、融点９７〜９９°Ｃ０（ｂｌβ−［
１，２，８，４−テトラヒドロ−１，１−ビス（フェニ
ルチオ）−２−オキソ−６−メドキシー３−ナフチル〕
−α−メチリデンープロピオン酸【−ブチｔｖエフ、ｆ
ル、ｄ１点ｌｔｓ〜１１９−Ｃ。 （Ｃ）β−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−オキ
ノー６−メトキシ−３−ナフチル）−α−メチリデン−
プロピオン酸【−ブチルエステル、融点５８〜６０℃。 （ｄ）β−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−メト
キシイミノ−６−メトキシ−８−ナフチル）−α−メチ
リデン−プロピオン酸【−ブチルエステル。 黄色油状物。 （ｅｌβ−（１，２，８，４−テトラヒドロ−２−メト
キシアミノ−６−メトキシ−８−ナフチル）−α−メチ
リゾノープロピオ７Ｍ【−ブチルエステル。 ｆｆ１次の４対のエナンチオマーから成るジアステレオ
マー％合物としてｌ−メトキシ−３〜【−ブチルオキシ
カルボニル−７〜メトキシ−１，２，８，４゜４ａ、５
，１０，１Ｏａ−オクタヒトローヘンゾ［ｇｌキノリン
： ｔＡｌ ｌ−メトキシ−３β−（−ブチルオキシカルボ
ニル−７−メトキ：／−１，２，８，４，４ａβ、５，
１０，１０ａβ−オクタヒドローベンゾ［ｇｌキノリン
（ラセミ化合物）、融点７５℃、 ｆＢｌ ｌ−メトキシ−８α−【−ブチルオキシカルボ
ニル−７−メトキシ−１，２，８，４，４ａα、５．１
０．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（
ラセミ化合物）、融点９４℃、 （Ｃ）１−メトキシ−３β−【−ブチルオキシカルボニ
ル−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａα、５．１０
．１０ａβ−オクタヒドローベンゾ［ｇｌギノリン（ラ
セミ化合物）、融点１１８’Ｃ１ ＩＤＩ １−メトキシ−３α−【−ブチルオキンカルボ
ニル−７−メトキシ−１，２，８，４，４ａβ、５，１
０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（
ラセミ化合物）、融点９１’Ｃ０ 初めのジアステレオマー混合物は主としてラセミ化合物
（Ｂ）と（Ｄ）から成り、少祉ニーはあるが（Ａ）と痕
跡量の（Ｃ）を含む。 中圧液体クロマトクラフィーにより１固々のラセミ化合
物を容易に分離することができる。 ラセミ化合物を用い、更に次のような化合物の合成法を
行なった。 Ｉｇｌ １−メトキシ−８α−カルボキシ−７−メドキ
シー１．２，８，４，４ａα、５．１０． ｌｏａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合ｈ＞
。 （ｈ） ｌ−メトキシ−３α−メトキシカルボニル−７
−メトキシ−１，２，８，４，４ａα、５．１０． ｌ
Ｏａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ
化合物）、融点１０１〜ｔＯａ°Ｃ（出発物質）。 実施例９ ｌ−ｎ−プロピル−３α−メトキシカルボニル−７−メ
トキシ−１，２Ｊ、４．４ａα、５．１０．１０ａβ−
オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ］キノリン（ラセミ化合物）
の製造ニー 上記実施例８の生成物を出発物質とし、実施例２と同様
の処理を行なって標記化島物牙？０だ。 ＭＳ：Ｍ”＝８１７゜ 実ＩＭＶＡｌｌ。 １−ｎ−７’ロヒ／Ｌ／ −３α−ジエチルスルファモ
イルアミ７〜７−メドキシー１．２．８．４．４ ａα
、５，１０゜１０ａβ−オクタヒトローベンゾ［ｇｌキ
ノリン（ラセミ化合物）のＪ＆Ｉ造ニー 上記実施例９の生成物を出発物Ｉ七し、実施例３と同様
の処理を行なって次の中１１１ｊ体を経由し、油状物と
して標記化合物を得た。 ｆａｌ ｌ −ｎ−プロピル−３α−カルバゾイル−７
−ミドキシー １．２．８．４．４ ａα、 ５．１０
．１０ ａβ−７１−り’ ９ヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キ
ノリノ（ラセミ化合物）、油状物。 （ｂｌ １− ｎ−プロピル−３α−アミノ−７−メド
キ：／−１，２，８，４，４ａに（，５，１０，１０ａ
β−オクタヒドロ・−ベンゾＣｇ〕キノリン（ラセミ化
合物）。 実施例１１ １−ｎ−プロピル−８α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−７−ヒドロキシ−１，２，８，４，４ａα、 ５゜
１０．１０ａβ−オクタヒドローベンソゴｇ〕キノリン
（ラセミ化合物）の製造ニー 上記実施例１Ｏの生成物を出髭物質として用い、実施例
４と同様の処理を行なって標準化き物を得た。融点２１
０〜２１１’Ｃ（塩酸塩として）。 実施例１２ ′ ８β−メチルチオメチル−７−メドキシー１．２゜
８．４，４ａ（ｒ、５．１０． ｌＯａβ−オクタヒド
ローヘンゾＣｇ〕キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー
前記実施例８（ｈ）の生成物を出発物質として用い、実
施例５と同様の処理を行ない、次の中浦体を経由し、油
状物として標記化合物を得た。 （ａ） １−メトキシ−３β−メトキシ力ルポニＩレー
アーメトキシ−１，２，８，４，４ａα、５，１０．Ｉ
Ｑａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ
化合物）、融点７４〜７６°Ｃ０ （ｂｌ １−メトキシ−３β−ヒドロキシメチル−７−
メドキシー１．２，８，４．４ａα、５，１０，１０ａ
β−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合
物）。 ｆｃｌ ｔ−メトキシ−３β−メシルオキシメチル−７
−ミドキシニｌ、 ２．８．４．４ ａα、５，１０．
ｌＯａβ−ｙｉ−フタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（
ラセミ化合物）。 ｆｄｌ ｌ−メトキシ−３β−メチルチオメチル−７−
メドキシー１．２．：（，４，４ａα、５，１０，１０
ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化
−１＋）、融点９２〜９４°ｃ０ 実施例ｌ５ ｌ−ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチル−７−ミド
キシー １．２．８，４，４ａα、５．１０． ｌＯａ
β−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合
物）の製ａニー 上記実施例１２の生成物を出発物質として用ｂ、実施例
６と同様の処理を行なって標記化合物を得た。融点２３
６〜２３８℃（塩酸塩として）。 実施例１４ １−ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチル−７−ヒド
ロキシ−１，２，８，４，４ａα、５，１０，１０ａβ
−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合物
）の製造ニー 水素化ナトリウム５０％懸濁液（油中＞４９をヘキサン
で数回洗い、Ｌ）ＭＦ５０−に懸濁する。 メチルメルカプタン１２−１次いで１−ｎ−プロピル−
８β−メチルチオメチル−７−ミドキシー１、２．８．
４．４ ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇｌキノリン（実施例１３に従って製せられる）
’８．５Ｉ／のＤＭＦ少量溶液を少数つつ加える。 混合物を１６０℃で５時間撹拌し、冷やして高度減圧下
にＤＭＦを除く。残渣を塩化メチレンに俗解し、初め２
Ｎ塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで２回抽出する
ｂ得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、ク
ロマトグラフィーで精製し、主要分画を塩化メチレン／
ヘキサンから再結晶して標記化合物を得た。融を１８２
〜１８４°Ｃ０ 実施例１５ ３β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１゜２、８
．４．４ ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒ”ドロ
ーベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物）のＷ造ニー１
−メトキシ−３β−メトキシカルボニル−６一メトキシ
−１，２，８，４，４ａα、５，１０．ｌＯａβ−オク
タヒドロ−ベン１１ｇ３キノリン（実砲例５（ａ）のラ
セミ化合物）１２．２ｇの酢酸／水（２：’１）１８０
ｒｎｌ浴ｌ侠に、亜鉛末６０１を）ＪＩＪえ、混合物を
室温で８日間撹拌する。実施＋ｙＩ＋ １と同様に生成
物を単離して標記化合物を得た。 実施例１６ １−メチル−３β−メトキシ力ルホニル−６−メトキシ
−１，２，３，４，４ａα、５，１０．ｌＯａβ−オク
タヒドロ−ベンツ゛〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合物）の
′Ｍ潰ニー 上記実＠例１５の生成￥／Ａｌ０ｆのメタノール１８０
、ｚ＃；敵にホルムアルデヒド３５％水溶液５６−を加
え、触媒としてパラシウ１，２ｇ／炭素を用いて混合物
を約１５時間水素化する。生成物を／ＩＩ取する。がｊ
液を濃縮して残渣を塩化メチレン／ＩＮ炭酸水素カリウ
ム溶液の間に分配抽出し、有機層を硫酸す） ＩＪウム
で乾燥、蒸発させ、標記化合物を得た。再結晶後の融点
９３〜９４°Ｃ０実施例１７ １−メチル−８β−メト割ジカルボニル−６−ヒドロキ
シ−１，２，８，４，４ａα、５．ｔｏ、ｌｏａβ−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合Ｔｈ）
の製造ニー 上記実施例１６の生成物１．２ｆＩの塩化メチレン１０
０−溶液に、三臭化ホウ素２．４ ｍｔの塩化メチレン
２〇−溶液を、−２０℃で両灯し、混合物を−５〜−１
０°Ｃで８時間撹拌する。水５ｏ−を卯える（室温に昇
温する）。この懸濁液を１遇して残留物をメタノール性
ＩＮ塩酸溶液５ｏ−中で１時間煮沸後、蒸発させ、有機
層か中性となるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸
発させ、、Ｗ定形粉末として標記化合物を得た。融点１
８２°ｃ。 実施例】８ １−メチル−３β−カルボキシ−６−ヒド【Ｊキシ−１
，２，８，４，４ａｄ、５．１０．１０１β−オクタヒ
ドロヘンゾ［ｇ〕キノリン（ラセミ化合物）の製造ニー
上記実施例１７の生成物ｏ、’ｉｙのエタノールｌＯｍ
１０ｍ１ｆｉｊ、エタノール性ＩＮ水酸化カリウム溶液
７．５−を加え、この溶液を１一時間煮沸還流する。冷
後、混合物にメタノール性ｌＮ塩酸溶液７．５−を加え
て中性に１、蒸発させる。残渣を水２ｒｒｌｌに＠濁し
、不溶性部分を戸別して標記化合物を得た。融点２５０
〜２６０℃（分解）。 実施例１９ ６〜ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）
−１−メチル−１，２，８，４，４ａα、５，１０．ｌ
Ｏａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−３β−
カルボキサミド（ラセミ化合物）の製造ニー上記実施例
１８の生成物１．１’とア七トニ） ＩＪル３５Ｗｌｌ
の愁ｌ蜀液に、トリフルオロ酢酸無水物１゜３５ｒｎｌ
とトリフルオロ酢酸０．６−のアセトニトリル７４俗液
を、−２０°Ｃで添加する（添加により懸濁物資の俗解
が起こる）。混合物を０°Ｃで４０分間攪拌し、−２０
°Ｃに再冷却し、５−アミノ−２−メトキシピリジン１
．４ｇのピリリフ１２ｍ／溶液を加える。混合物をＯｏ
Ｃで更に４時間攪拌する。生成した浴液を塩化メチレン
／水の間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸
発（未反応の不溶性出発物質を分配し、次いでこれを戸
別して回収する）させる。残渣をクロマトグラフィーに
より精製して標記化合物を得た。融点２０９〜２１１’
０゜ 実施例２０ ８β−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１゜２、８
．４．４ ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物）の製造ニー前記
実施例１２１ａｌの生成物を出発物質として用ｂ、実施
例１５と同様に処理して標語化合物を瀉た。゛融点ｔｌ
Ｏ’ｃ。 実施例２１ １−メチル−８β−メチルカルボニル−７−メドキシー
１．２．８．４．４ ａα、５，１０．ｌＯａβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物）の製
造ニー 上記実施例２０の生成物を出発物質として用い、実施例
１６と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例２２ １−メチ１ｖ−３β−メトキシカルボニル−７−ヒドロ
ギシー１．２．８．４．４ ａα、５，１０．］］Ｏａ
β−オクタヒドローベンゾｇ］キノリン（ラセミ化合物
）の製造ニー 上記実施例２１の生成物を出発物質として用い、実施例
１７と同様に処理して標記化合物を得た。融点１９７〜
１９９℃。 実施例２３ １−メチル−３β−カルボキシ−７−ヒドロキシ−１，
２，８，４，４ａα、５．１０． ｌＯａβ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ〕キノリン（ラセミ化合物）の’ｉｌ
ｌ ａ ニー上記実施例２２の生成物を出発物質として
用い、実施例１８と同様に処理して標記化合物を得た。 融点１９４〜１９６°ｃ０ 実施例２４ ７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）
−１−メチル−１，２，８，４，４ａα、５，１０，１
０ａβ−オクタヒドーーベンゾ〔ｇ〕キノリン−３β−
カルホキサミド（ラセミ化合物）の製造ニー上記実施例
２３の生成物を出発物質として用因警、実施例１９と同
様に処理して標記化合物を得た。融点２４４〜２４６°
Ｃ０ 実施例２５ １−ｎ−プロピル−８α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−Ｔ６−１ベンゾイルオキシ−１，２，８，４゜４ａ
α、５．１０．ｌＯａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］
キノリ゛ン（ラセミ化合物）の製造ニー前記実施例４の
生成物１．５Ｆのピリジン２０〇−溶液にベンゾイルク
ロリド４．４ 、ｔ ヲ、０°Ｃで層別する。混合物を
水冷しながら１時間攪拌し、ａ縮して残留物を塩化メチ
レン／水の間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、蒸発させ、残渣會エーテルから再結晶して塩酸塩型
化介物を得た。融点１６６〜１６８℃。 本発明の最終のベンゾ［ｇｌキノリン生成６、特にベン
ゾ［ｇ］キノリン類（Ｉ）およびその薬理学的に許容さ
れる塩類は、動物試験で示されるように有用な薬理学性
質を保持する。 本発明化合物は特に、これをたとえば０．Ｏ１〜８．０
４／ｋｆ（皮下投与）の投与量で授精後５日目の酸ラッ
トに対する投与による妊娠（卵子着床）の抑制、および
たとえば０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）の
投与量で雄ラットに投与４時間後にＲＩＡにより画定さ
れるような血清（ｓ鹸ｒｕｍ ）プロラクチン濃度の抑
制により示されるように、プロラクチン分泌抑制活性を
現わすＣ双方の抑制試験はＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ 第
３４巻１３８０頁（１９７８年）に記載の方法により行
なう］。 それ数本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類およびその塩類
は、プロラクチン分泌抑制剤として、たとえばプロラク
チン分泌濃度の減少の状態または障害の処置、たとえば
分娩後（ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ ）乳汁分泌過多を包含
する乳汁分泌過多の処置、無月経を包含するプロラクチ
ン依存性月経不順の処置、分娩後乳汁分泌と病的乳汁分
泌を包含する乳汁分泌に対する抑制処置、ならびに男女
の過プロラクチン血症性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉ
ｎａｅｒｎｉｃ ）性機能不全およびプロラクチン腫瘍
（ｐｒｏＩａｃ ｔ ｉｎｏｍａ ）の処置のための用
途が示唆される。 かかる用途のために指摘される１日当り投与量は約０．
２５〜１０ダであって、これを１日当り２〜４回の分割
投与型または放出持続型として投与するのが好都合であ
る。適当な単位投与剤型たとえば経口投与剤型は、遊離
型もしく、は薬理学的に許容される塩型の活性成分約０
．０５〜５〜を薬理学的に許容される希釈剤または担体
と共に配合して成るものである。 上記に加うるに、本発明の最終ベンゾ［ｇ］１ノリン生
成物、特にベンゾ［ｇ］キノリン類（Ｉ）およびその薬
理学的に許容される塩類は、６−ヒドロキシドーパミン
を点質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｎｉｇｒａ）’中に注射
することにより黒色新線状体（ｎｅｏｓｔｒｉａｔｕｍ
）のドーパミン経路の片側性（ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ
）障害を誘発させタラット〔Ｕ。 Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ ： Ａｃｔａ ｐｈｙｓｉｏｌ
、 ８ｃａｎｄ、 ５ｕｐｐｌ。 第８６７巻６９〜９３頁（１９７８年）記載の方法によ
り試験をする〕に、たとえば０．０５〜２．０〜／呻の
量で腹腔内投与したときの論理的に引き出される対側性
回転（ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ
）により示されるようなドーパミン［＋１活性（ｄｏｐ
ａｍｉｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を現わす。ま
た本発明化合物は、これをたとえば約１０ｑ／に９の投
与量の投すしたときのアポモルフイン常同症における常
開症（５ｔｅｒｅｏｔｙｐｙ ）を現わす。 それ数本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類およびその塩類
はドーパミン作動剤として、たとえばパーキンソン病の
処置のための用途が示される。この用途のため指摘され
る１日当り投与量は約′１〜４０〜であって、こｎを１
日に２〜４回の分割投与型または放出持続型として投与
するのが好都合である。適当な単位投与型たとえば経口
投与用剤型は、遊離型または薬理学的に許容される塩型
の活性成分約０．２５〜２０〜を薬理学的に許容される
希釈剤もしくは担体と共に配合して成るものである。 また１本発明の最終ベンゾ［ｇ］キノリン生成物、特に
ベンゾ［ｇ］キノリン類（Ｉ）およＵその薬理学的に許
容さ几る酸付加塩は、麻酔したイヌにおける血圧低下お
よび上方腸間膜血管と腎血管抵抗性の減退の誘発に示さ
れるようにドーパミン受容体刺激活性を現わす。この試
験において、ネムプタールで麻酔処置したイヌを使用す
る◎血圧は大腿動脈に挿入したカテーテルにより測定し
、心拍数は心電図により監視する。インプレナリンの最
高に次ぐ投与量（０，５μｆ／’？ ）を静脈内に８回
投与し、血圧および心拍数を測定大る。インプレナリン
の８回目投与から１０分後、試験物質を大腿動脈に注射
することにより投与し、更に５分、１５分、３５分、７
５分、１５５分および３１５分後、同一投与量でインプ
レナリンの投与を繰返えし、心拍数と血圧を継続的に測
定することによりイソプレナリン誘発頻拍の抑制度を決
定する。本発明化合物は、上記試験においてたとえば２
．５〜１００μｆ／ｋｆの投与量で静脈内投与するとき
血圧の低下および上方腸間膜血管と腎血管抵抗性の減退
を引き起こすことが明らかになった。 それ数本発明のベンゾ［ｇｌキノリン類およびその塩類
は、たとえば冠状動脈疾患たとえばうつ血性心不全なら
びに高血圧症および酸銀性腎不全の処置または予防のた
めのドーパミン受容体刺激剤としての用途が指摘される
。この用途のために指摘される１日当り投与量は約１〜
５００〜であって、これを１日当り２〜４回の分割投与
型筒たぽ放出持続型として投与するのが好都合である。 適当な単位投与剤型たとえば経口投与剤型は、遊離型ま
たは薬理学的に許容される塩型の活性成分約０．２’５
〜２Ｅｏｍｙを薬理学的に許容される希釈剤もしくは担
体と共に配合して成るものである。 上記のように本発明のベンソゴｇ〕キノリン類は、これ
を投与するため遊離型またはその薬理学的に許容さｎる
塩型（特にその薬理学的に許容される酸付加塩型）であ
ることかできる。かかｈ塩型化合物は遊離型化合物と同
一程度の活性を現わす。 以上に述べたように本発明は次に示す化合物。 処置方法および薬理学的組成物を提供することかできる
。 １．３位か要すｎばアミド化されたこともあるカルポキ
ンル基、要すればエーテル化されたこともあるヒドロキ
シメチル基、シアノメチル基、アルキルもしくはアリー
ルチオメチル基、スルファモイルアミノ基またはカルバ
モイルアミノ基で置換されており、下記用途を有する６
および／または７−オキシ−ｔｒａｎｓ −１，２％ｌ
、４，４ａ、５．１０． ｌ Ｑａ −オクタヒドロ−
ベンゾ［ｇｌキノリン、特に前記ベンゾ［ｇｌキノリン
類（Ｉ）またはその生理学的に加水分解され且つ生理学
的に許容されるエステル類の遊離型もしくは薬理学的に
許容される塩型化合物： １．１プロラクチン分泌抑制剤、特に １、１．１乳汁分泌過多１月経前期障害、過７°ロラク
チン血症性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎａｅｍｉｃ
）性機能不全またはプロラクチン腫瘍（ｐｒｏｌ ａ
ｃ ｔ ｉｎｏｍａ ）の処置、もしくは乳汁分泌抑制
剤に使用するためのプロラクチン分泌抑制剤。 １．２ド一パミン作働剤（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ
ａｇｅｎｔ）、特に １、２．１パーキンソン病の処置に使用するためのドー
パミン作動剤、および １．８ド一パミン受容体刺激剤、特に １、８．１冠状動脈疾患特にうつ血性心不全の処置また
は予防、および高血圧症もしくは酸銀性官不全の処置に
使用するためのドーパミン受容体刺廉剤。 ２、上記１項記載のベンゾ［ｇｌキノリン、エステルま
たは塩の有効量を患者に投与することにより構成される
処置方法であって、プロラクチン分泌から成るかまたは
関連する病因を有する状態ないし疾患、特に上記１１．
１項記載の状態ないし疾患の処置方法、パーキンソン病
の処置方法、もしくは上記１．１１項に特定した状態な
いし疾患の予防方法あるいは処置方法。 ８．１ｊｄ１項記載のベンゾ［ｇ］キノリン、エステル
または塩を薬理学的に許容さｎる希釈剤もしくは担体と
共に配合せしめて成る薬坤学的組成物。 特許出願人 サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山 葆 外１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．６および／または７−オキシ−ｔｒａｎｓ −１
，２゜８．４，４ａ、５，６．１０．１０ａ−オクタヒ
ドローヘンゾ［ｇ］キノリン類であって、その３位が要
すればアミド化されているカルボキシル基、要すればニ
ーｆル化されているヒドロキシメチル基、シアツメｆル
基、アルキルモしくはアリー゛ルチオメチル基、ｔたは
スルファモイルアミノモジくハカルパモイルアミノ基で
置換さｎた遊離型ベンゾ［ｇｌキノリン類、その生理学
的に加水分解され且つ生理学的に許容されるエステル類
、およびこれらの塩類。 ２、１位が非置換、もしくはＣ１〜４アルキル基で置換
された遊離型化合物、その生理学的に加水分解され且つ
生理学的に許容されるエステル類、およびこれらの塩類
である特許請求の範囲第１項記載のベンゾ［ｇｌキノリ
ン類。 ３、式（■）： ３ で示される遊離型化合物、その生理学的に加水分解され
且つ生理学的に許容されるエステル類、およびこｎらの
塩類である特許請求の範囲第２項記載のベンゾ［ｇｌキ
ノリン類 〔式中、環ＡとＢはトランス結合である。 Ｒ１およびへはそｎそれ個別に水素、ヒドロキシまたは
メトキシ（たたしＲ１およびＲ２はその双方が水素でな
くてもよい。）； Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキル； Ｒ４は−Ｃ００１１、−Ｃｔ１２０Ｒ５，−Ｃ１１２Ｃ
Ｎ、−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、−ＣＩ−１２ＳＲ８、−Ｎ
ｕ（８０２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏ−ｆ ７ｔＨ−ＮＨＣＯＮ
（Ｒ９）Ｒｌｏ、 へは水素またはＣ１〜３ア、レキ、し、〜は水素または
Ｃ１〜３アルキル、および臀は水素、ＣｌＮ３アルキル
、フェニルまたはピリジＩ喧フェニルおよびピリジルは
要すればハロゲン、メチルまたはメトキシで置換されて
いてもよい。）、もしくは −および臀はその双方を合して−（ＣＨ２）４−１−（
ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−０−（ＣＨ２）２
−１〜はＣ１−４アルキルまたはピリジル（ピリジルは
要すればハロゲン、メチルまたはメトキシで置換されて
いてもよい。）、 Ｒ９およびＲｌｏはそれぞれ個別に水素または０１〜３
アルキル、もしくはＲ６と臀はその双々を合して−（Ｃ
Ｉ（２）４−または−（ＣＨ２） ｓ−を表わす。〕。 ４、ラセミ化合物型である特許請求の範囲第１〜８項の
いずれかに記載の化合物。 ５、Ｒ１および〜の双方がヒドロキシまたは双方がメト
キ７もしくはＲ１と〜のいずれか一方が水素、他方がヒ
ドロキシまたはメトキシ、 Ｒ３がＣ１＋ｖ４アルキル、。 Ｒ４が−ＣＨ２Ｏ■、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）
Ｒ７゜−ＣＨ２ＳＲ８，−Ｎｉ（８０゜Ｎ（Ｒｏ）Ｒｌ
ｏまたは−ＮｔＩＣＯＮ（Ｒ９）ｋｌｏ、 Ｒ６が水素または０１〜３アルキル、□臀が要すればハ
ロゲン、メチルまたはメトキシで置換さｎているピリジ
ルを表わし、 Ｒ８、Ｒ９およびＲｌｏが第８Ｊ：１４と同意義である
遊離型化合物（■）、その生理学的に加水分解され且つ
生理学的に許容されるエステル類、およびこれらの酸付
加塩である特許請求の範囲第３項記載のベンゾ［ｇ］キ
ノリン類。 ６、ラセミ化合物型１める特許請求の範囲第５項記載の
化合物。 ’ｔ、 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ第３項と同意義、
Ｒ４が−ＣＵＯｔ（、−Ｃｆ（２０ｆ（、−ＣＨ２ＣＮ
、 −ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、−ＣＨ２ＳＲ８、−Ｎ）１
８０２Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏまたは−ＮＬＩＣＯＮ（Ｒ９）
Ｒｌｏを表わし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲｌｏ
がそれぞれ第３項と同意義である化合物、その生理学的
に／ＪＯ水分解され且つ生理学的疋許容されるエステル
類、これらの遊離型およびこれらの酸付加塩型である特
許請求の範囲第３項記載のベンゾ［ｇ］キノリン類（■
）。 ８、ラセミ型である特許請求の範囲第７項記載の化合物
。 ９、１− ｎ−プロピル−３α−ジエチルスルファモイ
ル７ ミ／ −６−ヒ）−０キシ−１，２，８，４，４
ａ、５゜１０．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌ
キノリン（ラセミ化合物）の遊離型またはその酸付加塩
型化合物。 ｉ ｏ、 ａβ−メチルチオメチル−７−メトキシ＝１
．２，８，４，４ａα、５．１０． ｔｏａβ−オクタ
ヒドローヘンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物）；１−
ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチル−７−メドキシ
ー １．２，８，４，４ａ（ｔ、 ５．１０．１０ａβ
−オクタヒドローヘンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物
） ； ｌ−ｎ −プロピル−３β−メチルチオメチル
−７−ヒドロキシ−１，２，８，４，４ａα、 ５．１
０．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（
ラセミ化合物）から選ばれる遊離型またはその酸付加塩
型化合物。 １１、８α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，
２，８，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ローヘンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物） ； １−
１−プロピル−３α−メトキシカルボニル−６−メトキ
シ−１，２，８，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オ
クタヒドロ−ベン：／［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）
；１−ｎ−プロピル−３α−ジエチルスルファモイルア
ミノ−６−メトキシ−１，２，ａ、 ４．４ ａα、５
，１０．ｌＯａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリ
ン（ラセミ化合物）；３β−メチルチオメチル−６−メ
ドキシー１．２．３．４．４ ａα、５，１０，１０ａ
β−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ）キノリン（ラセミ化ｆ
物）’；ｌ ｎ−プロピル−３β−メチルチオメチル
−６、−メトキシ−１，２，８，４，４ａα、５，１０
．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラ
セミ化合物、） ； １−ｎ−プロピル−３β−メチル
チオメチル−６−ヒドロキシ−１，２，８，４，４ａα
、５，１０．１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキ
ノリン（ラセミ化合Ｔｈ）；３α−メトキシカルボニル
−７−メトキシ−１，２゜８、４．４ ａα、５，１０
，１０ａβ−オクタヒドローヘンゾ〔ｇ〕キノリン（ラ
セミ化合物）；１−ｎ−プロピル−３α−メトキシカル
ボニル−７−メトキシ−１．２，８，４，４ａα、５，
１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン
（ラセミ化合物）；１−ｎ−プロピル−３α−ジエチル
スルファモイルアミノ−７−メトキシ−１，２，８，４
，４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ
〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合物）ｉｌ−ｎ−プロピル−
３α−ジエチルスルファモイルアミノ−７−ヒドロキシ
−１，２，８，４，４ａα。 ５．１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）；および７−ヒドロキシ−Ｎ−（
２−メトキシ−５−ピリジｌし）−１−メチル−１，２
，８，４，４ａα＋ ５＋ １０＋ １０ ａβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン−８β−カルボキサミ
ド（ラセミ化合物）から選ばれる遊離型またはその酸付
加塩型化合物。 １２．３β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，
２，８，４，４ａα、５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（ラセミ化合物）；１−メチ
ル−３β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２
，８，４，４ａ（ｇ、５，１０，１０ａβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合物）；１−メチ
Ｉし１．２，８，４，４ａα、５．１０．１０ａβ−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリノ（ラセミ化合！？＋
Ｉ） ｉ １−メチル−３β−カルボキシ−６−ヒトロ
キシー１．２．３．４゜４ａα；−５，１０，１０１β
−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（ラセミ化合物
）；６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジ
ル）−１−メチル−１，２，８，４，４ａα、５．１０
． ｌＯａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−
３β−カルボキサミド（ラセミ化合物）；３β−メトキ
シカルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａα
、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾＣｇ３キ
ノリン（ラセミ化合物）；ｌ−メチル−３β−メトキシ
カルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａα、
５，１０．’１０ａβ−オクタヒドローベンゾ［ｇ］キ
ノリン（ラセミ化合物）；ｌ−メチル−３β−メトキシ
カルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，８，４；４ａα
、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キ
ノリン（ラセミ化合物） ； １−メチル−３β−カル
ボキン−７−ヒドロキシ＝１、２．’８．４．４ ａα
、５，１０，１０ａβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇｌキ
ノリン（ラセミ化合物）纂および１−ｎ−プロピル−３
α−ジエチルスルファモイルアミノ−６−ペンゾイルオ
キシー１．２．８．４．４ ａα、 ５゜１０．１０ａ
β−オクタヒドローベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合
物）から選ばれる遊離型またはその酸付加塩型化合物。 １８、（Ｒ１６および／または７−ミドキシー ｔｒａ
ｎｓ−１，２，８，４，４ａ、５． ｔｏ、 １０ａ−
オクタヒドローヘンゾ［ｇｌキノリン（その１位は非置
換、３位はアミド化されたカルボキシル基、要すればエ
ーテル化さｎたヒドロキシメチル基、シアノメチル基ま
たはアルキルもしくはアリールチオメチル基で置換され
ているイζ合物）、または上記ベンゾ［ｇ］キノリン体
の生理学的に加水分解され且つ生理学的に許容されるエ
ステル類（その３位がエステル化されたカルボキシル基
またはエステル化されたヒドロキシメチル基で置換され
ている化合物）、゛たとえば式（１１）：′ 〔式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ１′および
Ｒ２はそｎぞれ個別に水素またはメトキシ（ただしＲ１
′とＲ２はその双方か水素でなくてもよい）、 Ｒ４′は−ＣＨ２０Ｒ５，−ＣＨ２ＣＮ、−ＣｏＮ（Ｒ
，）Ｒ７、−ＣＨ２ＳＲ８、エステル化された一〇〇Ｏ
Ｈ，またはエステル化された一ＣＨ２０１（を表わす。 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は第３項と同意義。〕で示
される化合物を製造するため、 対応する６および／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ−
１，２，８，４，４ａ、５，１０． ｔｏａ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇｌキノリンモジくはベンゾ［ｇ］キノ
リンエステル（その１位かベンジルオキシ基またはＣ１
〜４アルコキシ基で置換された化合物）、たとえば式（
ＩＩ ） 、： ＯＸ 〔式中、環へとＢはトランス結合である。Ｘはベンジル
またはＣ１〜４アルキルを表わす。Ｒ１′、Ｒ２および
Ｒ４’は式（■１）と同意義。〕＋示される化合物を、
そのベンジルオキシ基またはＣ１〜４アルコキシ基（た
とえば基−０Ｘ）が離脱するように開裂せしめ； （ｂ）６および／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ −
１゜２．１，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オクタヒド
ロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（その１位がたとえばＣ１〜
４アルキルで置換されており、その３位がアミド化され
たカルボキシル基、要すればエーテル化されたヒドロキ
シメチル基、シアノメチル基またはアｌレキルもしくは
アリールチオメチル基で置換された化合物）、または上
記ベンゾ［ｇｌキノリンの生理学的に加水分解され且つ
生理学的に許容されるエステル類（その３位がエステル
化されたカルボキシル基またはエステル化されたヒドロ
キシメチル基で置換された化合物）、たとえば式（■２
）：［式中、環ＡとＢはトランス結合である。■ｑは０
１〜４アルキルを表わす。Ｒ１′、Ｒ２およびＲ４′は
式％式％ で示される化合物を製造するため、 対応する６および／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ−
１，２，８，４，４ａ、５．１０． ｔｏａ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ゛ン、またはベンゾ［ｇ］キ
ノリンエステル（１位が置換されていない化合物）の１
位に置僕基を導入し、たとえばアルキル化してＣ１〜４
アルキル基を導入し、たとえば前記化合物（Ｉ’ ）
ｅアルキル化して１位にＣ１〜４アルキル基。 を導入し； （Ｃ）６および／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ −
１゜２．８，４，４ａ、５．１０．１０１−オクタヒド
ロ−ベンゾ〔ｇ］キノリン（ソの３位がスルファモイル
アミノ基またはカルバモイルアミノ基で置換された化合
物）、たとえば式（Ｉ５） ：″ ３ ■ 〔式中、環Ａ、！：Ｂはトランス結合である。Ｒ４″は
−ＮＨ８０２Ｎ（Ｒ９） Ｒ１ｏ４たは−ＮＨＣＯＮ（
Ｒ９）Ｒｌｏを表ゎす。Ｒ３，Ｒ９およびＲｌｏは第３
項と同意義、Ｒ１′およびＲ２は式（１１）と同意義。 〕 で示される化合物を製造するため。 対応する６および／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ−
１，２，８，４，４ａ、 ５．１０．１０１−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇｌキノリン（その３位がアミノ基（−
ＮＨ２）で置換された化合物）、たとえば式（ｆｌＩ）
：ｃ式中、環ＡとＢはトラン、ス結合である。Ｒ１′、
Ｒ２およびＲ３は式（■３）と同意義。〕で示される化
合物と、アミノスルボン酸、アミノカルボン酸もしくは
これらの反応性誘導体、たとえば式（ＩＶａ）または（
ＩＶｂ）： ＨＯ−８，、Ｃ）２−Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏ（ＩＶａ ）Ｈ
Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒｌｏ（ＩＶｂ）［式中、Ｒ９お
よびＲｌｏは第３項と同意義。］“で示される化合物も
しくはこれらの反応性誘導体を反応させ； （ｄ）６および／または７−ミドキシーｔｒａｎｓ −
１゜２．８，４，４ａ、５．１０．１０ａ−オクタヒド
ローヘンゾ〔ｇ〕キノリン類（この３位がカルボキシル
基で置換された化合物）、たとえば式（Ｉ’）：Ｒ址 〔式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｒ１′および
〜は式（工１）と同意義、〜は第３項と同意義。〕 で示される化合物を製造するため、 対応する６および／または７−ｉトキシーｔｒａｎｓ−
１，２，’８，４，４ａ、５，１０．１０ａ−オクタビ
トロ−ベンゾカルボキシル基で置換された化合物）、た
とえば式（Ｖ）： ３ ■ ２ 〔式中、環ＡとＢはトランス結合である。２はエステル
化されたカルホーキシル基を表わす。Ｒ１′、Ｒ２およ
びＲ３に式（■４）の場合と同意義。〕で示される化合
物を加水分解し； （ｅｌ第１項記載の６および／または７−オキンーｌｒ
ａｎＳ− １．２，３，４，４ａ，５， １０， ｌＯ
ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（その６位お
よび７位に少なくとも１個のヒドロキシル基を有する化
合物）、たとえば式（Ｉ５）： 〔式中、環へとＢはトランス結合である。 Ｒ１／／およびＲ２′はそれぞれ個別に水素，ヒドロキ
シまたはメトキシ（ただしＲ１″とＲ２″の少なくとも
一方は°ヒドロキシである。）。 Ｒ３およびＲ４は第３項と同意義。〕 で示される化合物を製造するため、 対応する６および／または７−オギシーｔｒａｎｓ−
１．２，８，４，４ａ，５，１０，ｌＯａ−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（その６位および７位に少な
くとも１個のメ上キシ基を有する化合物）、たとえば式
（■）： ３ 〔式中、環へとＢはトランス結合である。 Ｒ１′＃およびＲ，、”はそれぞれ個別に水素、ヒドロ
キシまたはメトキシ（ただしＲｒと町の少なくとも１個
はメトキシである。）、 Ｒ３およびＲ４は第３項と同意義。〕 で示される化合物をエーテル開裂させ；（ｆ）６および
／または７−オキシ−ｔｒａｎｓ − １．２。 ８、４， ４ ａ， ５， １０， １ ０ａ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン（その３位がアミド化さ
れたカルボキシルで置換された化合物）、または第１項
記載の６および／または７−オキシ−ｔｒａｎｓ −
１，２．８，４。 ４ａ，−５．１０，ｌＯａ−オクタヒ）”ｏ −ベンゾ
［ ｇ ］ ：］！ｔーノリンの生理学的に加水分解さ
れ且つ生理学的に許容さ几るエステル類を製造するため
、６および／またＶま７−オキシ−【ｒａｎｓ − １
． ２，８。 ４、４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒトｏ−ベンゾ［
ｇ］キノリン（この３位がカルボキシル基で置換さ几た
化合物）またはその反応性誘導体をアミド化するか，も
しくは第１項記載の６および／または７−オキシ−Ｌｒ
ａｎＳ − １．２，８，４，４ａ，５， １０， １
０１−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（たとえは
３位、６位および／または７位に１個ないしそれ以上の
ヒドロキシおよび／またはカルボキシル基を有する化合
物）またはその反応性誘導体をアシル化あるいはエステ
ル化シ、 たとえば第３項記載のベンゾ［ｇｌキノリン（Ｒ４がカ
ルボキシル基である化合物（Ｉ））またはその反応性誘
導体とアミン：ＨＮ（Ｒ６）Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は第
３項と同意義。）を反応させるか、もしくは第３項記載
のベンゾ［ｇ］キノリン（Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のうち
の少なくとも１個がヒドロキシ（Ｒ１とＲ２の場合）ま
たはヒドロキシメチｌしく Ｒ４の場合）である化合物
（■））もしくは第３項記載のベンゾ［ｇｌｌキノンＲ
４がカルボキシである化合物（■））またはその反応性
誘導体と、適当な酸もしくはその反応性誘導体あるいは
適当なアｌレコールを反応させ； 得うれたベンゾ［ｇｌキノリンまたはベンゾ〔ｇ〕キノ
リンエステルを遊離型もしくは塩型として回収すること
を特徴とする第１項記載の化合物、特に第８項記載の遊
離型および塩型化合物の製造法。 １４、第１−１２項のいずｎかに記載の遊離型または薬
理学的に許容される塩型化合物を、薬理学的に許容され
る希釈剤もしくは担体と共に配合して成る薬理学的組成
物。 １５、プロラクチン分泌を抑制するのに使用する特許請
求の範囲第１４項記載の組成物。 １６、乳汁分泌過多症、月経前期障害、過プロラクチン
血症性性機能不全、プロラクチン腫瘍の処置に使用のた
め、または乳汁分−抑制のための持１７、 パーキンソ
ン病の処置に使用するための特許請求の範囲第１５項記
載の組成物。 １８、冠状動脈疾患、高血圧症または酸銀性腎不全の処
置に使用するための特許請求の範囲第１５項記載の組成
物。 １９、式（■）： ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ個別に水素またはメ
トキシ（ただしＲ１とＲ２はその双方が水素でなくても
よい。）、 ＹはそれぞれＣ１〜４アルキルまたはアリール（特にＣ
１〜４アルキルまたはフェニル）もしくはＹの双方を合
してＣ３二４アルキレンを表わす。〕で示される化合物
。 または式（■）： に Ｂ′ 〔式中、Ｒ１および幅は前記と同意義。 ＤおよびＥはその双方を合してオキソまたは−Ｎ−ＯＸ
（ＸはベンジルまたはＣ１〜４アルキル）で示される基
、もしくはＤが水素、Ｅが−ＮｔＩ −０Ｘ（Ｘは上記
と同意義）′ｃ示される基、Ａ′およびＢ′はそれぞれ
水素、またはＤとＥを合してオキソを表わすと′きＡ′
とＢ′はそれぞＡ−８−ｙ（Ｙは前記と同意義）で示さ
れる基、 Ｒ１１はＣｌＮ４アルキル（特にメチル、ｉ−プロピル
または【−ブチル）を表わす。〕 で示される化合物、２ または式（Ｘ）： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同き義。 Ｆは一０Ｘ（Ｘは０１］記と同意義）、Ｇは（ｉｌ−Ｃ
ＯＯＲ１、（Ｒ１、は前記と同意義）。 （ｆｉｌ −ＲＱ （Ｒｉは−ＣＨ２０Ｒ５、−ＣＩ（
２ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、−ＣＨ２ＳＲ８，また
はエステｌし化された一〇〇〇Ｈもしくはエステル化さ
れた一ＣＩ−１２ｏｔｔから選ば几る薬理学的に許容さ
ｎ且つ薬理学的に加水分解さバうるエステル基（Ｒ５、
Ｒ６，Ｒ７ｐよびＲ８は第３項と同意義）または ＋ｎ＋＋ −ｃｓ２０８０２Ｃ１３または上記（１１）
に記載以外のエステル化さｎたーＣ０ＯＨ′ｆｒ表わす
か、もしくはＦは−Ｒ３（Ｒ３は水素またはＣ１〜４ア
ルギ々″）・Ｇは−ＮＨ２または上記（１１）に記載以
外のエステル化された一ｃｏｏＨを表わす。〕 で示される化合物またはその反応性誘導体（たとえば化
合物（Ｘ）の酸・・ワイドもしくは酸無水物（ここにＦ
は−Ｒｓ （Ｒａは水素または０１〜４アルキル）、Ｇ
は一〇〇〇）ｌを表わす。））。 ２０、環ＡとＢがトランス配置である特許請求の範囲第
１９項記載の化今’＊（Ｘ＞。 ２１、ラセミ型化合物である特許請求の範囲第２０項記
載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH6631/81 | 1981-10-16 | ||
| CH663181 | 1981-10-16 | ||
| CH3927/82 | 1982-06-25 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1267924A Division JPH02138262A (ja) | 1981-10-16 | 1989-10-13 | 新規医薬活性１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ‐オクタヒドロ‐ベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5883679A true JPS5883679A (ja) | 1983-05-19 |
| JPH0227988B2 JPH0227988B2 (ja) | 1990-06-20 |
Family
ID=4312610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18202582A Expired - Lifetime JPH0227988B2 (ja) | 1981-10-16 | 1982-10-15 | Yakurigakutekinikatsuseinashinki1*2*3*4*4a*5*10*10aaokutahidoroobenzo*g*kinorinjudotai |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0227988B2 (ja) |
| ZA (1) | ZA827576B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011525893A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 新規のフェノールアミン類およびカテコールアミン類ならびにそのプロドラッグ |
-
1982
- 1982-10-15 JP JP18202582A patent/JPH0227988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1982-10-15 ZA ZA827576A patent/ZA827576B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011525893A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 新規のフェノールアミン類およびカテコールアミン類ならびにそのプロドラッグ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0227988B2 (ja) | 1990-06-20 |
| ZA827576B (en) | 1984-06-27 |
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