JPS5883699A - γ−サイクロデキストリンとステロイドとの包摂複合体、及びその製造方法、並びに該包摂複合体を含有する医薬 - Google Patents
γ−サイクロデキストリンとステロイドとの包摂複合体、及びその製造方法、並びに該包摂複合体を含有する医薬Info
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- JPS5883699A JPS5883699A JP57187658A JP18765882A JPS5883699A JP S5883699 A JPS5883699 A JP S5883699A JP 57187658 A JP57187658 A JP 57187658A JP 18765882 A JP18765882 A JP 18765882A JP S5883699 A JPS5883699 A JP S5883699A
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- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、ｒ−サイクロデキストリンと水にＳ溶會ス
テロイドとの包摂複合体、その製造方法、及び活性成分
として該包摂複合体を含有する医薬組成物に関する。
テロイドとの包摂複合体、その製造方法、及び活性成分
として該包摂複合体を含有する医薬組成物に関する。
サイクロデキストリンはサイクロデキストリントランス
グリコラーゼ酵素により倉扮から製造される。サイクロ
デキストリン分子はα−１，４−グルコース単位を構成
する６個、７個又は８個のグルコぎラノース単位から成
る。構造的には、これらはヒドロ中シル基の特別な配置
によって特色ずけられる。すべての第二ヒドロキシル基
は儂の一端に位置し、すべての第一ヒドロキシル基は１
の他端に位置する。従って１１の外部面は本質上親水性
であ勺、このためにサイクロデキストリンは水溶性であ
る。他方、子分の内部面には欠素原子及ヒク′ルコン／
ト４．１ｉ＆橋の与が存在するため、誂の内部面な凍
に性である。このため、適当な形と大きさを有する嚇極
性分子は丈・ｆクロｒキストｌＪｙの＆の中に入り込み
、そしてサイクロｒキストリン＆漬ｌ！！Ｉ合体を形成
し、この１合体は致細結１形として９薯さルる。
グリコラーゼ酵素により倉扮から製造される。サイクロ
デキストリン分子はα−１，４−グルコース単位を構成
する６個、７個又は８個のグルコぎラノース単位から成
る。構造的には、これらはヒドロ中シル基の特別な配置
によって特色ずけられる。すべての第二ヒドロキシル基
は儂の一端に位置し、すべての第一ヒドロキシル基は１
の他端に位置する。従って１１の外部面は本質上親水性
であ勺、このためにサイクロデキストリンは水溶性であ
る。他方、子分の内部面には欠素原子及ヒク′ルコン／
ト４．１ｉ＆橋の与が存在するため、誂の内部面な凍
に性である。このため、適当な形と大きさを有する嚇極
性分子は丈・ｆクロｒキストｌＪｙの＆の中に入り込み
、そしてサイクロｒキストリン＆漬ｌ！！Ｉ合体を形成
し、この１合体は致細結１形として９薯さルる。
包摂された分子の物理的及び（ヒ学的安定性は、包摂複
合体の形成ＶＣよって本成的・て渫証さ゛れ、そして多
く２）」場合、旦遺された分子のＪ解性が増大すること
が１祭される。
合体の形成ＶＣよって本成的・て渫証さ゛れ、そして多
く２）」場合、旦遺された分子のＪ解性が増大すること
が１祭される。
α−サイクロ？キストリンｆＣ関し、次のような溶解性
増加効米が報告されている。ラオチュ（Ｌａｕｔｍｃｈ
）、、ラオフト（Ｒａｕｅｈｕｔ ｌ、グリム（Ｇ
ｒｌｍｒｎ ）及びノローナー（Ｂｒｏｓｓｅｒ ）［
Ｚ、 Ｎａｔｕｒｆｏｒｍｅｈ、 ＋ １２］＋ ３１
）７〜３１４（１９５７年）〕、′χ−ｔｌ−（りｃ＋
ｒキストリフ１に８４Ｘ中のアセチレンの４解度はもと
の値より１．２倍増Ｄ口した。；クーエン（Ｃｏｈ＠ｎ
）及びラック）（Ｌａｃｈ）（Ｊ、 Ｐｈａｒｒｎ、
Ｓｃｉ、 、 ５２ 、１：３２〜１３６ （１９６
３年）〕ヒドロキシ安息香酸及び・？クーくン（ｐａｒ
ａｂｅｎｅｓ）の溶解度はもとの１直の１．２５〜６倍
に増加した。；クーエン及びラッハ（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ
、 Ｓｅｔ、 ＋ ５２ ＋１３７ （１９６３年））
１１種類の溝道を異にする化合獅において、α−サイク
ロｒキス） ＩＪン水溶鷹中の溶解度が１．１〜３．４
倍増加した。；ラッハ及びチン（Ｃｈｉｎ ） （Ｊ、
Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ１． 、５３ 、６９−’７３
（１９６４年）〕 置換された安１香噴においては１．
１−１０倍増加した。；ウニカミ、ヒラヤマ、マツオ及
びコイヌマ［Ｃｈ＠ｏｓ、 Ｌ＠ｔｔ、叩胆年７０３〜
７０６］α−ナイクロｒキストリン、ＪＩ中のトルノタ
ミンの溶解度はもとの値の２倍に増加した。；ウニカマ
及びヒラヤマ［Ｃｈ＠ｍ、 Ｂｕｌｌ、 ｒ組、 １１
９５〜１２００ （１９７８年）〕 〕戸ロスタグラン
ノンーＦ２−αの溶解度が２．８ ｔ＊増加した。；ヤ
マダ、イナパ及びイケダ（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｅｔ
、 ＋並、 １０５９ （１９７９年）〕！ロスタグラ
ンノン＝Ｅ１メチルエステルについては、α−，サイク
ロデキストリンを使用することにより２７．５倍の溶解
度の増加が達成された。
増加効米が報告されている。ラオチュ（Ｌａｕｔｍｃｈ
）、、ラオフト（Ｒａｕｅｈｕｔ ｌ、グリム（Ｇ
ｒｌｍｒｎ ）及びノローナー（Ｂｒｏｓｓｅｒ ）［
Ｚ、 Ｎａｔｕｒｆｏｒｍｅｈ、 ＋ １２］＋ ３１
）７〜３１４（１９５７年）〕、′χ−ｔｌ−（りｃ＋
ｒキストリフ１に８４Ｘ中のアセチレンの４解度はもと
の値より１．２倍増Ｄ口した。；クーエン（Ｃｏｈ＠ｎ
）及びラック）（Ｌａｃｈ）（Ｊ、 Ｐｈａｒｒｎ、
Ｓｃｉ、 、 ５２ 、１：３２〜１３６ （１９６
３年）〕ヒドロキシ安息香酸及び・？クーくン（ｐａｒ
ａｂｅｎｅｓ）の溶解度はもとの１直の１．２５〜６倍
に増加した。；クーエン及びラッハ（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ
、 Ｓｅｔ、 ＋ ５２ ＋１３７ （１９６３年））
１１種類の溝道を異にする化合獅において、α−サイク
ロｒキス） ＩＪン水溶鷹中の溶解度が１．１〜３．４
倍増加した。；ラッハ及びチン（Ｃｈｉｎ ） （Ｊ、
Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ１． 、５３ 、６９−’７３
（１９６４年）〕 置換された安１香噴においては１．
１−１０倍増加した。；ウニカミ、ヒラヤマ、マツオ及
びコイヌマ［Ｃｈ＠ｏｓ、 Ｌ＠ｔｔ、叩胆年７０３〜
７０６］α−ナイクロｒキストリン、ＪＩ中のトルノタ
ミンの溶解度はもとの値の２倍に増加した。；ウニカマ
及びヒラヤマ［Ｃｈ＠ｍ、 Ｂｕｌｌ、 ｒ組、 １１
９５〜１２００ （１９７８年）〕 〕戸ロスタグラン
ノンーＦ２−αの溶解度が２．８ ｔ＊増加した。；ヤ
マダ、イナパ及びイケダ（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｅｔ
、 ＋並、 １０５９ （１９７９年）〕！ロスタグラ
ンノン＝Ｅ１メチルエステルについては、α−，サイク
ロデキストリンを使用することにより２７．５倍の溶解
度の増加が達成された。
β−サイクロ７′キストリンも同様の性質を有すること
が報告されている。列えよ、ラオチ１、・６ンｒル（ｄ
ａｎｄａｌ ） ｇｌ、びゾロ−１−−［２，〜ｓ＊ｕ
ｒ−ｆｏｒｓｅｈ、 、υｂ、 ２ｓ２〜２９１ ］ア
！色素の６解 一度かもとの直の６倍に増加した。
が報告されている。列えよ、ラオチ１、・６ンｒル（ｄ
ａｎｄａｌ ） ｇｌ、びゾロ−１−−［２，〜ｓ＊ｕ
ｒ−ｆｏｒｓｅｈ、 、υｂ、 ２ｓ２〜２９１ ］ア
！色素の６解 一度かもとの直の６倍に増加した。
；クーエン及びラックＣＪ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｅｉ、
５２ 、１３２〜１３６（１９６３年）〕 ヒドロ
キシ安Ｉ豚に＊支びパラ４ンの場合において、１．１〜
２倍の４％度の増加が達成された。；う、ハ及びクーエ
ンにＪ、 Ｐｈａｒｍ。
５２ 、１３２〜１３６（１９６３年）〕 ヒドロ
キシ安Ｉ豚に＊支びパラ４ンの場合において、１．１〜
２倍の４％度の増加が達成された。；う、ハ及びクーエ
ンにＪ、 Ｐｈａｒｍ。
８ｃｉ、 、 ５２ 、１３７． （１９６３年）〕〕
β−ナイクｏｆキストリの＃圧下で、・４造の踵なる櫨
々の化合ｉ勿の溶解度７が１．０３〜３．６冶増加した
。；ラッハ及びチｙ ［Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ％、
、 ５３．９２４〜９２７（１９６４年〕〕々ン！カイ
ンの容悸度がもとの値の２倍に増加した。；サッカー（
Ｔｈａｋｋａｒ ）、クーエン（Ｋｕ＊ｈｎ ）、くリ
ン（Ｐｑｒｒｌｎ ）及びウィルハム（ｗｔｉｈａｎｔ
） ［Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｅｔ 、 、 ６１
。
β−ナイクｏｆキストリの＃圧下で、・４造の踵なる櫨
々の化合ｉ勿の溶解度７が１．０３〜３．６冶増加した
。；ラッハ及びチｙ ［Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ％、
、 ５３．９２４〜９２７（１９６４年〕〕々ン！カイ
ンの容悸度がもとの値の２倍に増加した。；サッカー（
Ｔｈａｋｋａｒ ）、クーエン（Ｋｕ＊ｈｎ ）、くリ
ン（Ｐｑｒｒｌｎ ）及びウィルハム（ｗｔｉｈａｎｔ
） ［Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｅｔ 、 、 ６１
。
１８４１〜１８４３ （１９７２年）〕 ・マルビター
ルの溶解度が１．３〜３．３培増加した。；ウニカマ、
マツオ、ヒラヤマ、ヤマグチ、イマムラ及びイチパプセ
（Ｃｈ＠ｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ 、 、 ２７
、３９８〜４０２（１９７２１））アセトヘキサミド
について、３＠の溶解度の増力口が観察され友。；ウニ
カマ及びオタギリ（Ｃｈ＠ｎａ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、、２３．２０１〜２０８（１９７５年） ：）フルフ
ェナミン酸の等解度がβ−サイクロデキストリンにより
６．６＠増加した。；ウニカマ、ヒラヤマ、マツオ及ヒ
コイヌマ［Ｃｈｅｒｌｌ。
ルの溶解度が１．３〜３．３培増加した。；ウニカマ、
マツオ、ヒラヤマ、ヤマグチ、イマムラ及びイチパプセ
（Ｃｈ＠ｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ 、 、 ２７
、３９８〜４０２（１９７２１））アセトヘキサミド
について、３＠の溶解度の増力口が観察され友。；ウニ
カマ及びオタギリ（Ｃｈ＠ｎａ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、、２３．２０１〜２０８（１９７５年） ：）フルフ
ェナミン酸の等解度がβ−サイクロデキストリンにより
６．６＠増加した。；ウニカマ、ヒラヤマ、マツオ及ヒ
コイヌマ［Ｃｈｅｒｌｌ。
Ｌ・ｔｔ、 、 １９７８ 、７０３〜７０６］β−サ
イクロデキストリンｍ夜中で、トルシタミドの溶解度が
２．７５倍増加した。フランク（Ｆｒａｎｋ ）及びチ
。
イクロデキストリンｍ夜中で、トルシタミドの溶解度が
２．７５倍増加した。フランク（Ｆｒａｎｋ ）及びチ
。
−（Ｃｈｏ ） ［： Ｊ、 Ｐｈａｒ＋ｎ、 Ｓｅｉ
、 、 ６７ 、１６６５〜１６６８ （１９７８年）
）７”Ｅ２スタグランノン−Ｆ、２の溶解度がそのもと
の値に対して４倍増加した。；ウニカマ及びヒラヤマ（
Ｃｂ＠ｒｔ＊、Ｂｕｌｌ、 ＋ ２６ ＋１１９５〜１
２００ （１９７８年）〕〕！ロスタグランノンーＦ２
−の姿解度が３．８倍増加した。；ウニカマ、ヒラヤマ
、ヤマダ、イナパ及びイケダ［Ｊ。
、 、 ６７ 、１６６５〜１６６８ （１９７８年）
）７”Ｅ２スタグランノン−Ｆ、２の溶解度がそのもと
の値に対して４倍増加した。；ウニカマ及びヒラヤマ（
Ｃｂ＠ｒｔ＊、Ｂｕｌｌ、 ＋ ２６ ＋１１９５〜１
２００ （１９７８年）〕〕！ロスタグランノンーＦ２
−の姿解度が３．８倍増加した。；ウニカマ、ヒラヤマ
、ヤマダ、イナパ及びイケダ［Ｊ。
Ｐｈａｒ、 Ｓｋｌ、 、 ６８ 、１０５９ （１９
７９年）］］ｆｏスタグランソンーＥ１−メチルエステ
の水に対する容解度が７．５倍増加した。；／９ウリ（
Ｐａｕｌｉ ）及びラッハ（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ
ｉ 、 ａ ５４，１７４５〜１７５０（１９６５手）
）ｊ〜ナイクコデキストリン欠・容１菫中で７ ｉｎ類
の異なる秀爵暎カルぜン簀の容解度が１．０５〜４．２
１き増加した。
７９年）］］ｆｏスタグランソンーＥ１−メチルエステ
の水に対する容解度が７．５倍増加した。；／９ウリ（
Ｐａｕｌｉ ）及びラッハ（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ
ｉ 、 ａ ５４，１７４５〜１７５０（１９６５手）
）ｊ〜ナイクコデキストリン欠・容１菫中で７ ｉｎ類
の異なる秀爵暎カルぜン簀の容解度が１．０５〜４．２
１き増加した。
ステロイド９についてはテストステロン及ヒコーチノン
アセテートのみ試験されており〔ラソハ支びンウリ、Ｊ
、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ、 ＋ ５５ ．３２〜３
８（１９６６年〕〕、β−サイクロデキストリンの存在
下で、欠に対する容屏度がそれぞれ２．７倍及び４．３
１音４υ口することが観察されている。
アセテートのみ試験されており〔ラソハ支びンウリ、Ｊ
、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ、 ＋ ５５ ．３２〜３
８（１９６６年〕〕、β−サイクロデキストリンの存在
下で、欠に対する容屏度がそれぞれ２．７倍及び４．３
１音４υ口することが観察されている。
発明者、４は種々のステロイドの欠ａ解度に及ぼすｒ−
サイクロデキストリンの効果について試験し、害解度が
篇ぐべき４ｊＪｌｌＩを示すことを見出した。
サイクロデキストリンの効果について試験し、害解度が
篇ぐべき４ｊＪｌｌＩを示すことを見出した。
比Ｉ＆的氏膚度（孜多）のｒ−ナイクロデキストリン＠
夜中で、種々のステロイＰの水害解度が約３〜ｌθθ音
、一般には３．４〜６６（ｒｆ！ＫＩｉＩ加した。
夜中で、種々のステロイＰの水害解度が約３〜ｌθθ音
、一般には３．４〜６６（ｒｆ！ＫＩｉＩ加した。
このようにして、庄村用ステロイドＳ夜を容易に調製す
ることができる。久に、ｒ−ナイクロデキストリン水＄
１中における幾つかのステロイド。
ることができる。久に、ｒ−ナイクロデキストリン水＄
１中における幾つかのステロイド。
化合物の泡和ａ度を示す。
メチルテストステロン（ｍ＠ｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅ
ｒｏｎｅ） ７．５’：１９ｙΔｄス♂ロノラクト：
ｙ （５ｐｌｒｏｎｏｌａｃｔｏｎ＊） ３
．０ ＩＱ、Ａ“ヒドロコーチノン（ｈｙｄｒｏａｏｒ
ｔｌｓｏｔ＋ ） ５．ＯＱ／ＬＪｌレド
ニ１０ ン（ｐｒ＊ｄｏｎｌｓｏｌｏｎ＊）
８．２＃Δｄｒキサメサゾン（ｄｅｘａｍｓｔｈａｍ
＋ｏｎ） ６．２ＩＩｖ′トリアムシノロン
（ｔｒｌａｍｅｌｎｏｌｏｔｒｅ） １４．
６＋ｙ／ｍｊこれらの化合物は、油性筋肉内注村、有機
悸溶液として投与することができようが、この場合には
常に毒性の危険が存在し、これらの物質の水溶性誘導体
を調製しなければならなかった。前記の物質又は他のス
テロイド化合物のｒ−サイクロデキストリン褒合体を形
成せしめることにより、なんら困難なく注封用水溶ｇｔ
Ｉｌｌ製することができる。
ｒｏｎｅ） ７．５’：１９ｙΔｄス♂ロノラクト：
ｙ （５ｐｌｒｏｎｏｌａｃｔｏｎ＊） ３
．０ ＩＱ、Ａ“ヒドロコーチノン（ｈｙｄｒｏａｏｒ
ｔｌｓｏｔ＋ ） ５．ＯＱ／ＬＪｌレド
ニ１０ ン（ｐｒ＊ｄｏｎｌｓｏｌｏｎ＊）
８．２＃Δｄｒキサメサゾン（ｄｅｘａｍｓｔｈａｍ
＋ｏｎ） ６．２ＩＩｖ′トリアムシノロン
（ｔｒｌａｍｅｌｎｏｌｏｔｒｅ） １４．
６＋ｙ／ｍｊこれらの化合物は、油性筋肉内注村、有機
悸溶液として投与することができようが、この場合には
常に毒性の危険が存在し、これらの物質の水溶性誘導体
を調製しなければならなかった。前記の物質又は他のス
テロイド化合物のｒ−サイクロデキストリン褒合体を形
成せしめることにより、なんら困難なく注封用水溶ｇｔ
Ｉｌｌ製することができる。
α−サイクロデキストリン又はβ−サイクロデキストリ
ンによる包摂複合体に対するｒ−サイクロデキストリン
による包摂鷹合体の本質的利点は、α−サイクロデキス
トリン及びβ−サイクロデキストリンのｓ、ｌｌｃによ
る分解の速度が非常に低く、このため、これらのサイク
ロデキストリンは、非経口的に投与した場合、ｌｆ、ａ
毒作用を有する点である。このため、α−サイクロデキ
ストリン又はβ−サイクロデキストリンの＠聯度増加作
用が両足できるもので“あっても、ステロイドと該サイ
クロデキストリンとの僅合体を用いて在村用組成物を製
造することができない。一方、ｒ−サイクロデキストリ
ンは、その酵素による分解速度がβ−サイクロデキスト
リンに比べて約ｔｏｏ倍Ａい程柔軟な分子構造を有して
おり、従って、ｒ−サイクロデキストリンは生体により
急速に切断され、そして食品の必屓成分で、ある殿粉又
はデキストリンと同様に代謝される。このため、ｒ−サ
イクロデキストリンを非経口的に投与し九場合、毒性の
危険は実質上、非線される。
ンによる包摂複合体に対するｒ−サイクロデキストリン
による包摂鷹合体の本質的利点は、α−サイクロデキス
トリン及びβ−サイクロデキストリンのｓ、ｌｌｃによ
る分解の速度が非常に低く、このため、これらのサイク
ロデキストリンは、非経口的に投与した場合、ｌｆ、ａ
毒作用を有する点である。このため、α−サイクロデキ
ストリン又はβ−サイクロデキストリンの＠聯度増加作
用が両足できるもので“あっても、ステロイドと該サイ
クロデキストリンとの僅合体を用いて在村用組成物を製
造することができない。一方、ｒ−サイクロデキストリ
ンは、その酵素による分解速度がβ−サイクロデキスト
リンに比べて約ｔｏｏ倍Ａい程柔軟な分子構造を有して
おり、従って、ｒ−サイクロデキストリンは生体により
急速に切断され、そして食品の必屓成分で、ある殿粉又
はデキストリンと同様に代謝される。このため、ｒ−サ
イクロデキストリンを非経口的に投与し九場合、毒性の
危険は実質上、非線される。
又、経口的又は局所的に投与されたステロイドの吸収は
、ｒ−サイクロデキストリンにより効果的に増加する。
、ｒ−サイクロデキストリンにより効果的に増加する。
γ−サイクロ？キストリンとステロイドとの旭摂腹合体
は親水性であり、該項合体は水により直接惺鴫し、そし
て、ステロイドが水面に浮くことがない。一般にｒ−サ
イクロデキストリンが存在しない場合に比べて１オ一ダ
ー題い時間で砲和・農産が達成され、そして、胞和農産
はステロイドのみの場合に比べて１０−１００倍高い。
は親水性であり、該項合体は水により直接惺鴫し、そし
て、ステロイドが水面に浮くことがない。一般にｒ−サ
イクロデキストリンが存在しない場合に比べて１オ一ダ
ー題い時間で砲和・農産が達成され、そして、胞和農産
はステロイドのみの場合に比べて１０−１００倍高い。
この発明は、氷に難溶なステロイドとｒ−サイクロデキ
ストリンとの包摂複合体に関する。ここで、「氷にＳ溶
なステロイド」なる語は、水に不溶のステロイド化合物
又は実際的目的上不適当な程度に水溶解度が低いステロ
イド化合物に関して用いる。ｒ−サイクロデキストリン
と包摂複合体を構成した結果としてステロイドの溶解速
度が上昇し、且つ砲和農産が１〜２オーダー上昇し、水
にＳ溶で且つ繍水性のステロイドが親水性となるので、
この化合物の生物学的１用性が改善される。
ストリンとの包摂複合体に関する。ここで、「氷にＳ溶
なステロイド」なる語は、水に不溶のステロイド化合物
又は実際的目的上不適当な程度に水溶解度が低いステロ
イド化合物に関して用いる。ｒ−サイクロデキストリン
と包摂複合体を構成した結果としてステロイドの溶解速
度が上昇し、且つ砲和農産が１〜２オーダー上昇し、水
にＳ溶で且つ繍水性のステロイドが親水性となるので、
この化合物の生物学的１用性が改善される。
サイクロデキストリン包摂腹合体はｌ々の方法で製造す
ることができる０例えば、少着の水の存在の下でサイク
ロデキストリンを包摂すべき化合物と凍り合わせること
ができ；包摂すべき化合物の有機５１１１をサイクロデ
キストリンの水４ｍと振とうする。こともでき：あるい
は又、馬成分の共通の１ｏ−ａａからの共沈によって所
望の＆原複合体を製造することもできる。ステロイドの
場合に・ユ、鎌者の方法により１４足すべき１生質の僅
合体を製造することができる。
ることができる０例えば、少着の水の存在の下でサイク
ロデキストリンを包摂すべき化合物と凍り合わせること
ができ；包摂すべき化合物の有機５１１１をサイクロデ
キストリンの水４ｍと振とうする。こともでき：あるい
は又、馬成分の共通の１ｏ−ａａからの共沈によって所
望の＆原複合体を製造することもできる。ステロイドの
場合に・ユ、鎌者の方法により１４足すべき１生質の僅
合体を製造することができる。
この発明はえ、水に雌容なステロイげとｒ−サイクロデ
キストリンとの包磯禮合体の製造方法金曙供する。この
方法に従えば、従凧数１〜３のアルカノール、エーテル
又はアセトン中ステロイドａｌ＆？−、室温と使用する
６削の停点との間のｌ温度において、γ−サイクロデキ
ストリンの水＠液と見合し、この混合物を冷却し、そし
て、沈殿したスｔロイドーｒ−ナイクロノ”キストリン
道合体ヲ分離する。
キストリンとの包磯禮合体の製造方法金曙供する。この
方法に従えば、従凧数１〜３のアルカノール、エーテル
又はアセトン中ステロイドａｌ＆？−、室温と使用する
６削の停点との間のｌ温度において、γ−サイクロデキ
ストリンの水＠液と見合し、この混合物を冷却し、そし
て、沈殿したスｔロイドーｒ−ナイクロノ”キストリン
道合体ヲ分離する。
上記の方法の好ましい具体例に従えば、５０℃〜７０℃
の１度においてγ−サイクロｒキストリンの水溶液を調
製し、同じ温度において、ステロイｔ−”１同じ容量の
９６容ｉｉｓのエタノール溶液に溶解し、そして、この
２種の溶液ヲ、見合する。こｏ−ｈ件すなわち５０Ｃ〜
７０Ｃにおいて均一な４夜とし、との浴ｌ′Ｊｋ３時間
にわたって激しく攪拌しながら嬢旦にまで、冷却す−る
。冷却することにより包摂複合体！ｆＩｉｉｓの沈殿が
始まる。この方法を完結するため、混合物をさらに１２
時時間℃の温度に保持する。沈殿した生成物を、−過又
は遠心分層によりＩＩＩＩＬから分離し、そして、これ
を大気圧下８０℃において、又は真空条件下４０℃にお
いで乾桑する。
の１度においてγ−サイクロｒキストリンの水溶液を調
製し、同じ温度において、ステロイｔ−”１同じ容量の
９６容ｉｉｓのエタノール溶液に溶解し、そして、この
２種の溶液ヲ、見合する。こｏ−ｈ件すなわち５０Ｃ〜
７０Ｃにおいて均一な４夜とし、との浴ｌ′Ｊｋ３時間
にわたって激しく攪拌しながら嬢旦にまで、冷却す−る
。冷却することにより包摂複合体！ｆＩｉｉｓの沈殿が
始まる。この方法を完結するため、混合物をさらに１２
時時間℃の温度に保持する。沈殿した生成物を、−過又
は遠心分層によりＩＩＩＩＬから分離し、そして、これ
を大気圧下８０℃において、又は真空条件下４０℃にお
いで乾桑する。
又、１−１０重量慢、好ましくは３〜５重量−０ｒ−サ
イクロデキストリン水溶液にステロイドを１合すること
によっても溶液を調製することができる。こうして在村
用溶液をｖＩ４製する。この方法も又この発明の対象で
ある。
イクロデキストリン水溶液にステロイドを１合すること
によっても溶液を調製することができる。こうして在村
用溶液をｖＩ４製する。この方法も又この発明の対象で
ある。
一般に、ステロイＰ分子１個につき２個又はそれより多
くＯｒ−サイクロデキストリン分子を使用することによ
り、ステロイドを効果的にｒ−サイクロデキストリンの
包摂頃合体に変えることができる。ステロイｒｌ高い比
率で使用すれば、ステロイドは部分的にのみｒ−サイク
ロデキストリン中に包摂される。
くＯｒ−サイクロデキストリン分子を使用することによ
り、ステロイドを効果的にｒ−サイクロデキストリンの
包摂頃合体に変えることができる。ステロイｒｌ高い比
率で使用すれば、ステロイドは部分的にのみｒ−サイク
ロデキストリン中に包摂される。
要約すれば、ステロイドｆｒ−サイクロデキストリンに
よる包摂腹合体に変えることにより次の利点が得られる
。
よる包摂腹合体に変えることにより次の利点が得られる
。
（ａ）以前に得られていたものより相当にステロイドの
農産が高い庇付することができる水溶液が浸られる。
農産が高い庇付することができる水溶液が浸られる。
（ｂ） γ−ナイクロデキストリン、マ、α−サイク
ロデキストリン又はβ−サイクロデキストリンに比べて
約２オーダー４１分解されやすいので、非経口的投与が
可能である。
ロデキストリン又はβ−サイクロデキストリンに比べて
約２オーダー４１分解されやすいので、非経口的投与が
可能である。
（６） ステロイドとｒ−サイクロデキストリンとの
包摂償合体は欠により急速且つ効果的に１情し、その＠
解速度、及び、しばしば砲和磯度さえ、非常に大さく改
善され（このため粉末茫アングルに結、めた注封４を調
製することができ）、錠剤又は軟膏の場合には、急速且
つ良好な及収が胡侍できる。
包摂償合体は欠により急速且つ効果的に１情し、その＠
解速度、及び、しばしば砲和磯度さえ、非常に大さく改
善され（このため粉末茫アングルに結、めた注封４を調
製することができ）、錠剤又は軟膏の場合には、急速且
つ良好な及収が胡侍できる。
この発明はさらに、水に難溶なステロイド°とｒ−サイ
クロデキストリンとの包憑運合体を含んで成る匁粟組成
物を是供する。ｌ入痰組成物には、諷磯准合体を、成用
の担体、賦形剤、及び場合によってはさらに筒用の添加
剤と共によ有ぜしめる。
クロデキストリンとの包憑運合体を含んで成る匁粟組成
物を是供する。ｌ入痰組成物には、諷磯准合体を、成用
の担体、賦形剤、及び場合によってはさらに筒用の添加
剤と共によ有ぜしめる。
医薬製剤を製造するために一般的に知られている技法に
より、本発明の医薬組成物を製造することができる。
より、本発明の医薬組成物を製造することができる。
欠如、例によりこの発明の詳細な説明する。この例によ
りこの発明の範囲を限定するものではない。この例にお
いて特にことわらない限り、複合体の比率はモル比であ
り、・ゼーセントは重量係である。
りこの発明の範囲を限定するものではない。この例にお
いて特にことわらない限り、複合体の比率はモル比であ
り、・ゼーセントは重量係である。
例１
ステロイド水溶液の調製
種々のステロイドを、種々の濃度のｒ−サイクロデキス
トリン溶液中で、２５℃にて３時間撮とすした。ステロ
イドは常に過剰量使用し九、すなわち、実験終了時にお
いて溶液中に若七の固形ステロイドが残るようにした。
トリン溶液中で、２５℃にて３時間撮とすした。ステロ
イドは常に過剰量使用し九、すなわち、実験終了時にお
いて溶液中に若七の固形ステロイドが残るようにした。
この固形ステロイドをＰ去した後溶解しているステロイ
ドのａｔ測測定念、第１表〜第７表に示すごとく、＠解
賓はｒ−サイクロデキストリンの１度の関数として単調
に増加するのではなく、幾分シャープな最大値が観察さ
れた。ステロイＰＫより、溶解度の増加が最大となるよ
り広い又−、まより快いサイクロデキストリンの農産越
用が存在し、た。この最太藏Ｉ用金越えるとステロイド
の容解度は再び低丁し始めたが、ｒ−サイクロデキスト
リンが存在しない場合に比べてなお相当に高い容解度が
４持された。
ドのａｔ測測定念、第１表〜第７表に示すごとく、＠解
賓はｒ−サイクロデキストリンの１度の関数として単調
に増加するのではなく、幾分シャープな最大値が観察さ
れた。ステロイＰＫより、溶解度の増加が最大となるよ
り広い又−、まより快いサイクロデキストリンの農産越
用が存在し、た。この最太藏Ｉ用金越えるとステロイド
の容解度は再び低丁し始めたが、ｒ−サイクロデキスト
リンが存在しない場合に比べてなお相当に高い容解度が
４持された。
第１表〜第７表に、γリサイクロ？キストリンの濃度に
対する種々のステロイドの欠容解度を示す。
対する種々のステロイドの欠容解度を示す。
第１表〜第７表によれば、３〜５チのシ囲のγ−サイク
ローキストリンａ度において、水溶解度が最高に達する
３種々のステロイＰに５いて＠解度の増加を地絞するた
めに、該化合物１に１０チ（すなわち７．５１ ×１
ｒｌ−２ｍｏｔ／ｌ）のｒ−サイクロデキストリン容液
中で、２５℃にて３時間振とうし、溶解したステロイド
の量を測定した。この結束を第８表に示す。
ローキストリンａ度において、水溶解度が最高に達する
３種々のステロイＰに５いて＠解度の増加を地絞するた
めに、該化合物１に１０チ（すなわち７．５１ ×１
ｒｌ−２ｍｏｔ／ｌ）のｒ−サイクロデキストリン容液
中で、２５℃にて３時間振とうし、溶解したステロイド
の量を測定した。この結束を第８表に示す。
、以下余白
男遣
スピロノラクトン−ｒ−サイクロデキストリン（モル比
ｌ：２）複合体の製造 ′結晶水を含めて全量１５％の水分を含有するｒ−サイ
クロデキストリ：ｙ １５３１ Ｉｖ（１，０３Ｘ１０
−’ｍｏｌ ）を６０Ｃにおいて４ａ７の水に溶解した
。別邊、２１３１１＃ｇ（５，１Ｘ１０ ｍｏｌ ）
のスピロノラクトンを６０℃において９６チエタノール
４ｄｔＣ！解した。この両溶液を連続的に攪拌しなから
ゆつくりと混合した。短時間の内に結晶性複合体の沈澱
が観察された。この混合物を、３時間にわたって激しく
攪拌しながら室温まで冷却した。この後、これを１２時
間約θ℃に保持した。結晶生成物を戸数し、そして乾燥
した。１２％のスピロノラクトンを含有するスピロノラ
クトン−ｒ−サイクロデキストリン複合体１４７６＃を
得た・熱分析的測定によれば、この生成物は包摂複合体
であった。この生成ｉ線回折像に、物理的混合物の場合
に得られる結果とは全く異なる２０角度に強い反射ピー
クが観察されたため、前記の結果はＸ線回折によっても
支持された。
ｌ：２）複合体の製造 ′結晶水を含めて全量１５％の水分を含有するｒ−サイ
クロデキストリ：ｙ １５３１ Ｉｖ（１，０３Ｘ１０
−’ｍｏｌ ）を６０Ｃにおいて４ａ７の水に溶解した
。別邊、２１３１１＃ｇ（５，１Ｘ１０ ｍｏｌ ）
のスピロノラクトンを６０℃において９６チエタノール
４ｄｔＣ！解した。この両溶液を連続的に攪拌しなから
ゆつくりと混合した。短時間の内に結晶性複合体の沈澱
が観察された。この混合物を、３時間にわたって激しく
攪拌しながら室温まで冷却した。この後、これを１２時
間約θ℃に保持した。結晶生成物を戸数し、そして乾燥
した。１２％のスピロノラクトンを含有するスピロノラ
クトン−ｒ−サイクロデキストリン複合体１４７６＃を
得た・熱分析的測定によれば、この生成物は包摂複合体
であった。この生成ｉ線回折像に、物理的混合物の場合
に得られる結果とは全く異なる２０角度に強い反射ピー
クが観察されたため、前記の結果はＸ線回折によっても
支持された。
モル比１：３の複合体の製造
１５−の水分を含むｒ−サイクロデキストリン１５３９
１！（１，０３Ｘ１０−’ｍｏｌ ）を６０℃にて４ｄ
の水に溶解した。別途、１４０１ｖ（３，３４Ｘ１０−
’ｍｏｌ）のスピロノラクトンを、６０Ｃにおいて９６
嚢エタノール４ｄに溶解した。この両溶液を前記のごと
くして混合し、攪拌し、冷却し、そして−過した。８．
２５１のスピロノラクトンを含有する１３４２１１の複
合体を得た。熱分析的測定によプ、この生成物が包摂複
合体であることを確認し九・反応混合液に加えたステロ
イドの約７９．３−が複合体として分離された０モル比
ｌ：３の複合体は理論上９．７−のスピロノラクトンを
含有すべ龜である。
１！（１，０３Ｘ１０−’ｍｏｌ ）を６０℃にて４ｄ
の水に溶解した。別途、１４０１ｖ（３，３４Ｘ１０−
’ｍｏｌ）のスピロノラクトンを、６０Ｃにおいて９６
嚢エタノール４ｄに溶解した。この両溶液を前記のごと
くして混合し、攪拌し、冷却し、そして−過した。８．
２５１のスピロノラクトンを含有する１３４２１１の複
合体を得た。熱分析的測定によプ、この生成物が包摂複
合体であることを確認し九・反応混合液に加えたステロ
イドの約７９．３−が複合体として分離された０モル比
ｌ：３の複合体は理論上９．７−のスピロノラクトンを
含有すべ龜である。
モル比１２１の複合体を製造する試み
水分１５−を含有するｒ−サイクロデキストリン６６０
Ｉｖ（４，４３Ｘ １０ ｍｏｌ）を６０℃にて５１
１７の水に溶解した。別途、２００ ｍｇ（４，８ｘｔ
Ｏ−’ｍｏｌ）のスピロノラクトンを６０℃において９
６饅エタノール５ｙ Ｋ＠解した。この両溶液を、前記
のごとく混合し、攪拌し、ｐ遇し、そして乾燥した。２
２．７％のスピロノラクトンを含有する生成物６４３．
２〜を得た。ｌ：ｌ複合体は理論的には２４．３ ％の
スピロノラクトンを含有しているはずである。個体生成
物は、反応混合液に加えたステロイドの６９％を含有し
てい友、熱分析的測定によれば、スピロノラクトンの実
質的な量が単に物理的混合物として、すなわち複合体で
ない形で存在した。
Ｉｖ（４，４３Ｘ １０ ｍｏｌ）を６０℃にて５１
１７の水に溶解した。別途、２００ ｍｇ（４，８ｘｔ
Ｏ−’ｍｏｌ）のスピロノラクトンを６０℃において９
６饅エタノール５ｙ Ｋ＠解した。この両溶液を、前記
のごとく混合し、攪拌し、ｐ遇し、そして乾燥した。２
２．７％のスピロノラクトンを含有する生成物６４３．
２〜を得た。ｌ：ｌ複合体は理論的には２４．３ ％の
スピロノラクトンを含有しているはずである。個体生成
物は、反応混合液に加えたステロイドの６９％を含有し
てい友、熱分析的測定によれば、スピロノラクトンの実
質的な量が単に物理的混合物として、すなわち複合体で
ない形で存在した。
５０％エタノール媒体中で練シ合わせることによ、６１
：２スピロノラクトン−ｒ−サイクロデキストリンの製
造 １５襲の水分を含有するｒ−サイクロデキストリン１４
８６Ｉｖ（９，８Ｘ １０−’ｍｏｌ ）と、スピロノ
ラクトン２ Ｑ、３ＩＩＩ９（４，９Ｘ １０ ｍｏ
ｌ ）とを５０チエタノール２ｄと共に十分に練シ合わ
せた。、この操作中、５０％エタノールを１ａｌｊ加え
ることにより蒸発ロスを補った。この生成物を６０℃の
放散皿中で乾燥した。１３．５５％（理論量１３．８５
ｔｓ）の活性成分を含有する均一な複合体を得た。
：２スピロノラクトン−ｒ−サイクロデキストリンの製
造 １５襲の水分を含有するｒ−サイクロデキストリン１４
８６Ｉｖ（９，８Ｘ １０−’ｍｏｌ ）と、スピロノ
ラクトン２ Ｑ、３ＩＩＩ９（４，９Ｘ １０ ｍｏ
ｌ ）とを５０チエタノール２ｄと共に十分に練シ合わ
せた。、この操作中、５０％エタノールを１ａｌｊ加え
ることにより蒸発ロスを補った。この生成物を６０℃の
放散皿中で乾燥した。１３．５５％（理論量１３．８５
ｔｓ）の活性成分を含有する均一な複合体を得た。
材料ロスは少なかった。
一般に、熱分析的方法により、曳好な結果をもってサイ
クロデキストリン包摂複合体の形成を証明する仁とがで
きる。しかしながら、ステロイドとｒ−サイクロデキス
トリンの分解がしばしば同じ温度範囲において起こるた
め、ステロイドの場合にこの方法を適用するには限界が
ある。スピロノラクトンの場合には、物理的混合物が存
在すれば２０３℃においてスピロノラクトンに特異的な
吸熱ピークが観察されるのに対して複合体が形成された
場合にはこのピークが欠落するため、複合体の形成は示
差走査熱量針によっても証明することができる。それぞ
れ、ｌ：２及びｌ：３０モル比で製造した複合体の場合
には、遊離のスピロノラクトンが存在しないことを確認
することができるが、ｌ：３のモル比で製造した複合体
中に遊離のサイクロデキストリンが存在するか否か又は
異なる結晶構造を有する複合体が存在するか否かを知る
には、上記の方法のみでは十分でない。
クロデキストリン包摂複合体の形成を証明する仁とがで
きる。しかしながら、ステロイドとｒ−サイクロデキス
トリンの分解がしばしば同じ温度範囲において起こるた
め、ステロイドの場合にこの方法を適用するには限界が
ある。スピロノラクトンの場合には、物理的混合物が存
在すれば２０３℃においてスピロノラクトンに特異的な
吸熱ピークが観察されるのに対して複合体が形成された
場合にはこのピークが欠落するため、複合体の形成は示
差走査熱量針によっても証明することができる。それぞ
れ、ｌ：２及びｌ：３０モル比で製造した複合体の場合
には、遊離のスピロノラクトンが存在しないことを確認
することができるが、ｌ：３のモル比で製造した複合体
中に遊離のサイクロデキストリンが存在するか否か又は
異なる結晶構造を有する複合体が存在するか否かを知る
には、上記の方法のみでは十分でない。
次の実験により示される通り、ステロイドの溶解は複合
体の生成により実質的に促進される。
体の生成により実質的に促進される。
スピロノラクトンと１＝２スピロノラクトン−γ−サイ
クロデキストリン複合体の動的溶解速度を比較するため
に、６智のスピロノラクトン及び１８．６１１１＆のγ
−サイクロデキストリン複合体を、一定温度２５．０℃
の蒸留水５０１１７に加えた。ｒ−サイクロデキストリ
ン複合体は１２％の活性成分を含んでいた。連続的に攪
拌しながらサンプルを採取し、濾過し、そして溶解して
いるスピロノラクトンの濃度をＵ、Ｖ光度針法により測
定した。実験中、遊離ステロイドは水溶解度限界を越え
る量だけ系に加え、他方複合体の量は、全部溶解した場
合の活性成分の溶解量が遊離ステロイドの溶解限界と等
しくなるように選択した。この結果を第９表に示す。
クロデキストリン複合体の動的溶解速度を比較するため
に、６智のスピロノラクトン及び１８．６１１１＆のγ
−サイクロデキストリン複合体を、一定温度２５．０℃
の蒸留水５０１１７に加えた。ｒ−サイクロデキストリ
ン複合体は１２％の活性成分を含んでいた。連続的に攪
拌しながらサンプルを採取し、濾過し、そして溶解して
いるスピロノラクトンの濃度をＵ、Ｖ光度針法により測
定した。実験中、遊離ステロイドは水溶解度限界を越え
る量だけ系に加え、他方複合体の量は、全部溶解した場
合の活性成分の溶解量が遊離ステロイドの溶解限界と等
しくなるように選択した。この結果を第９表に示す。
以下余白
第９表
２５℃における遊離スピロノラクトンとヌピロノラクト
ンーｒ−サイクロデキストリンの溶解速度ｌ ８
３０ １０ ３０ ４４１５
３５ ４３２０ ３９
４４例３ ！レドニゾロンーｒ−サイクロデキストリン複合体（モ
ル比ｌ：２）の製造 １５１Ｇの水分を含有するｒ−サイクロデキストリン１
５５０１１１９（１，０２Ｘ １０−’ｍｏｌ ）を６
０℃にて５ｍｌの蒸留水に溶解した。この溶液を、６（
℃の９６チ工タノ〜ル５Ｍｌ中グレドニ／″ロン１８！
〜（５，１Ｘ１０〜’ｍｏｌ）と混合した。この混合φ
を、連続的に攪拌しなからゆっ〈シと冷却した。
ンーｒ−サイクロデキストリンの溶解速度ｌ ８
３０ １０ ３０ ４４１５
３５ ４３２０ ３９
４４例３ ！レドニゾロンーｒ−サイクロデキストリン複合体（モ
ル比ｌ：２）の製造 １５１Ｇの水分を含有するｒ−サイクロデキストリン１
５５０１１１９（１，０２Ｘ １０−’ｍｏｌ ）を６
０℃にて５ｍｌの蒸留水に溶解した。この溶液を、６（
℃の９６チ工タノ〜ル５Ｍｌ中グレドニ／″ロン１８！
〜（５，１Ｘ１０〜’ｍｏｌ）と混合した。この混合φ
を、連続的に攪拌しなからゆっ〈シと冷却した。
結晶化を完結するため、この混合物を１２時間べ蔵庫中
に保持した。生成物を戸数し、そして８〔Ｃの放散皿中
で乾燥した。１１．２係の活性成分造含有する禮合体１
３６６〜を得た。（１：２複合体の活性成分の計算含有
量は１２．２％である。）反応混合物中に存在したプレ
ドニゾロン８２．７１が複合体中に含まれていた。
に保持した。生成物を戸数し、そして８〔Ｃの放散皿中
で乾燥した。１１．２係の活性成分造含有する禮合体１
３６６〜を得た。（１：２複合体の活性成分の計算含有
量は１２．２％である。）反応混合物中に存在したプレ
ドニゾロン８２．７１が複合体中に含まれていた。
この生成物の示差熱値蓋ス〈クトルには２７８℃におい
て小δなど−クのみが現われた（すなわち物質のロスが
少なかった）が、同じ濃度の活性成分を含有する物理的
混合物の対応するスペクトルには同じ温度において尚い
ピークが塊ゎれ、ステロイドの分解が示唆され友。熱放
出分析（Ｔｇ＾ン曲細からも同じ結−が得られた。複合
体からは、２８５℃において少量の分解生成物が放出さ
れただけであったが、機械的混合物の場合には、２８５
１ ｃにおいて高いピークが観察された。物理的
混合物の示差走査熱量針の曲線（ＤＳＣ）は、２４３℃
グ に、プレドニゾロンの酸化によって説明される
高い発熱ピークを示した。複合体のＤＳＣ曲線においｒ
ては、同じ温度において小さな効果が観察された
だけである。結晶生成物の複合体的性質はＸ線回折測定
によっても確認された。
て小δなど−クのみが現われた（すなわち物質のロスが
少なかった）が、同じ濃度の活性成分を含有する物理的
混合物の対応するスペクトルには同じ温度において尚い
ピークが塊ゎれ、ステロイドの分解が示唆され友。熱放
出分析（Ｔｇ＾ン曲細からも同じ結−が得られた。複合
体からは、２８５℃において少量の分解生成物が放出さ
れただけであったが、機械的混合物の場合には、２８５
１ ｃにおいて高いピークが観察された。物理的
混合物の示差走査熱量針の曲線（ＤＳＣ）は、２４３℃
グ に、プレドニゾロンの酸化によって説明される
高い発熱ピークを示した。複合体のＤＳＣ曲線においｒ
ては、同じ温度において小さな効果が観察された
だけである。結晶生成物の複合体的性質はＸ線回折測定
によっても確認された。
３０１１ｋｇのプレドニゾロン及び１１．２１の活性成
分を含有するプレドニゾロン−ｒ−サイクロデキストリ
ン複合体（モル比１：２）１８Ｂ１１９の溶解速度を、
例２に記載した方法によって調べた。その結果を第１θ
表に示す。
分を含有するプレドニゾロン−ｒ−サイクロデキストリ
ン複合体（モル比１：２）１８Ｂ１１９の溶解速度を、
例２に記載した方法によって調べた。その結果を第１θ
表に示す。
以下余白
第１０表
プレドニゾロン及びルドニゾロンーｒ−サイクロデキス
トリンの２５℃における溶解速度１０ ２６０
４１０１５ ３’００
４０７３０ ３４０ ４１４例４ デキサメサゾンとｒ−サイクロデキストリンとの１：２
複合体の製造 例３に記載した方法に従って、１５％の水分を含有する
ｒ−サイクロデキストリン１４９６１１１Ｐ（９，８Ｘ
１０−’ｍｏｌ ）と１９６＃（４，９Ｘ１０−’ｍｏ
ｌ）のデキサメサゾンとから、１０．６１の活性成分を
含有する包摂複合体１３８８〜を得た。（ｌ：２複合体
の計算含有量は１３．１ＬＬデキサメサゾンの収率は７
５１であっ喪。
トリンの２５℃における溶解速度１０ ２６０
４１０１５ ３’００
４０７３０ ３４０ ４１４例４ デキサメサゾンとｒ−サイクロデキストリンとの１：２
複合体の製造 例３に記載した方法に従って、１５％の水分を含有する
ｒ−サイクロデキストリン１４９６１１１Ｐ（９，８Ｘ
１０−’ｍｏｌ ）と１９６＃（４，９Ｘ１０−’ｍｏ
ｌ）のデキサメサゾンとから、１０．６１の活性成分を
含有する包摂複合体１３８８〜を得た。（ｌ：２複合体
の計算含有量は１３．１ＬＬデキサメサゾンの収率は７
５１であっ喪。
ｌ：２デキサメサゾン−ｒ−サイクロデキストリン複合
体は又凍結乾燥法によっても製造することができる。１
０４４（２，６５Ｘ １ Ｇ−’ｍｏｌ ）のデキサメ
サゾンと９１２１Ｑ（６，１Ｘ １０ ｍｏｌ ）の
ｒ−サイクロデキストリン（水分１３．６１を室温にて
、５０ｔｓエタノール溶液４０１１７に＃解し良、曇の
ある溶液をガラス濾過器で濾過した後凍結乾燥し丸、こ
の生成物Ｆ１１１．５％の活性成分を含有していた。収
率は実質上１００チであった。
体は又凍結乾燥法によっても製造することができる。１
０４４（２，６５Ｘ １ Ｇ−’ｍｏｌ ）のデキサメ
サゾンと９１２１Ｑ（６，１Ｘ １０ ｍｏｌ ）の
ｒ−サイクロデキストリン（水分１３．６１を室温にて
、５０ｔｓエタノール溶液４０１１７に＃解し良、曇の
ある溶液をガラス濾過器で濾過した後凍結乾燥し丸、こ
の生成物Ｆ１１１．５％の活性成分を含有していた。収
率は実質上１００チであった。
２５０〜２９０℃に加熱した場合にこの生成物から除去
される有機物質の童は、それぞれ、同じ濃度の活性成分
を有する物理的混合物及びデキサメサゾンのみから除去
される量よりも実質上少なかった。このことから、デキ
サメサゾンが複合体として存在すると結論することがで
きる。
される有機物質の童は、それぞれ、同じ濃度の活性成分
を有する物理的混合物及びデキサメサゾンのみから除去
される量よりも実質上少なかった。このことから、デキ
サメサゾンが複合体として存在すると結論することがで
きる。
それぞれ、デキサメサノン７．６１１ｐ、１０．６％の
活性成分を含有する複合体４７．３〜、及び１１．５俤
の活性成分を含有する凍結乾燥複合体４３．３１９の溶
解速度を、例２に記載した方法によって試験した。その
結果を第１１表に示す。
活性成分を含有する複合体４７．３〜、及び１１．５俤
の活性成分を含有する凍結乾燥複合体４３．３１９の溶
解速度を、例２に記載した方法によって試験した。その
結果を第１１表に示す。
以ト°示白
例５
メチルテストステロ／とｒ−サイクロデキストリンとの
１：２複合体の製造、 例３の方法に従って、１４９７ｄｌ （１０ｍｏｌ）の
メチルテストステロンから、１０．１−の活性成分（計
算値１０．４５％）を含有する複合体１２７０ダを得九
。メチルテストステロ／について計算した収率ｌｌ１８
１−でめった。
１：２複合体の製造、 例３の方法に従って、１４９７ｄｌ （１０ｍｏｌ）の
メチルテストステロンから、１０．１−の活性成分（計
算値１０．４５％）を含有する複合体１２７０ダを得九
。メチルテストステロ／について計算した収率ｌｌ１８
１−でめった。
メチルテストステロン７ダ、及び１Ｏ０１−の活性成分
を含有する複合体３５．２ダの溶解速度を例２に記載し
た方法で試験した。この結果を第１２表に示す。
を含有する複合体３５．２ダの溶解速度を例２に記載し
た方法で試験した。この結果を第１２表に示す。
、以下余白
江
ヒドロコーチシンとγ−サイクロデ中ストリン２のｌ：
２複合体の製造 ・−例３に記載し九方法に従りて、１３．６囁の水乏を
含有するｒ−サイクロデキストリン１５１４１１（１，
０１Ｘ１０ ｍｏｌ ）とヒドロコーチシン１８５”
１１ （５，Ｉ Ｘ １０−’ｍｏｌ−）とから、１１
．８−の活名成分（計算値１２．３ｓ）を含有する複合
体１３１１ダを得た。ヒドロコーチシンについて計算し
た賽率は８３，７−であった。
２複合体の製造 ・−例３に記載し九方法に従りて、１３．６囁の水乏を
含有するｒ−サイクロデキストリン１５１４１１（１，
０１Ｘ１０ ｍｏｌ ）とヒドロコーチシン１８５”
１１ （５，Ｉ Ｘ １０−’ｍｏｌ−）とから、１１
．８−の活名成分（計算値１２．３ｓ）を含有する複合
体１３１１ダを得た。ヒドロコーチシンについて計算し
た賽率は８３，７−であった。
とドロコーチノン２８９及び１１．８１の活性φ分を含
有する複合体１５１Ｊｖの溶解速度を例２に記載した方
法によシ欄定した。その結果を第１３表に示す・
以下余白？ シー 人 ・ ３ＪＫ ’ 複合体の形成は又、簡単な定性的方法によっても証明さ
れ良。１００ＩＬｊ容のコツプに５０Ｅｊの蒸留水を入
れ、このコツプを黒色紙の上においた。
有する複合体１５１Ｊｖの溶解速度を例２に記載した方
法によシ欄定した。その結果を第１３表に示す・
以下余白？ シー 人 ・ ３ＪＫ ’ 複合体の形成は又、簡単な定性的方法によっても証明さ
れ良。１００ＩＬｊ容のコツプに５０Ｅｊの蒸留水を入
れ、このコツプを黒色紙の上においた。
水面に３ダのステロイド、３０ダのステロイド−ｒ−サ
イクロデキストリン複合体、及び同じ濃度の活性成分を
含有する物理的混合物を、それぞれ散布した。遊離ステ
ロイドは水面に浮遊し、その疎水性を示し、そして、強
く振とうした後もなお水面に白色の層として残留した。
イクロデキストリン複合体、及び同じ濃度の活性成分を
含有する物理的混合物を、それぞれ散布した。遊離ステ
ロイドは水面に浮遊し、その疎水性を示し、そして、強
く振とうした後もなお水面に白色の層として残留した。
物理的混合物も、遊離ステロイドと本質酌に同じ性質を
示した。試験し九複合体は約３〜５秒の間にコ、グの底
に沈澱し、そこで溶解し１、又は溶解は水面ですでに生
じていた。コツプをわずかに動かすことにより溶解が促
進され、そして完結した０例２〜１１に従って製造し九
すべての複合体において、有意な相異が観察された。
示した。試験し九複合体は約３〜５秒の間にコ、グの底
に沈澱し、そこで溶解し１、又は溶解は水面ですでに生
じていた。コツプをわずかに動かすことにより溶解が促
進され、そして完結した０例２〜１１に従って製造し九
すべての複合体において、有意な相異が観察された。
狗１
グログステロンとｒ−サイクロデキストリンとのｌ：２
複合体の製造 例７に記載した方法に従って、１５３２Ｍ９（１０２Ｘ
１０ ｍｏｌ ）のｒ−丈１りロデキストリン及び１
５８＝Ｉｙ（５，０４Ｘ １０ ｍｏｌ ）のグログ
ステロンから、１０．２−の活性成分（１−ＩＪｌ値１
０．８２％）を含有す゛る複合体１２２０ダ忙得た。
複合体の製造 例７に記載した方法に従って、１５３２Ｍ９（１０２Ｘ
１０ ｍｏｌ ）のｒ−丈１りロデキストリン及び１
５８＝Ｉｙ（５，０４Ｘ １０ ｍｏｌ ）のグログ
ステロンから、１０．２−の活性成分（１−ＩＪｌ値１
０．８２％）を含有す゛る複合体１２２０ダ忙得た。
グログステロンについて１ｔＪＩした収−率は７８．７
−でめった。
−でめった。
例８
ノルテストステロンとｒ−サイクロデキストリンとの１
： ２１［合体の製造 例３に記載した方法に僅って、１３．６−の水分金含有
するγ−サイクロｒキストリン１４９３Ｑ（９，９５Ｘ
Ｉ Ｆ’ｍｏｌ ）とノルテストステロン１３６η（
４，９５Ｘ １０−’ｍｏｌ ）とから、９．２９１
の活性成分（計算値９．５７％）を含有する複合体１３
０７１９を得た。ノルテストステロ／について計算した
収率は８８．４−であった。
： ２１［合体の製造 例３に記載した方法に僅って、１３．６−の水分金含有
するγ−サイクロｒキストリン１４９３Ｑ（９，９５Ｘ
Ｉ Ｆ’ｍｏｌ ）とノルテストステロン１３６η（
４，９５Ｘ １０−’ｍｏｌ ）とから、９．２９１
の活性成分（計算値９．５７％）を含有する複合体１３
０７１９を得た。ノルテストステロ／について計算した
収率は８８．４−であった。
例９
オニストロンとｒ−サイグログキストリ／との１＝２複
合体の製造 例３に記載した方法に従って、１３．６１の水分を含有
するｒ−サイクロアキストリ／１５０４１１１ｉｐ（Ｉ
Ｆｓｍｏｌ ）とオニストロン１３０１１１９（４，
８Ｘ１０−’ｍｏｌ ）とから、活性成分９．２５−（
計算値９．４５１１）を含有する複合体１１９０ダを得
た０オニストロンの収率は８４．７−でめった・例１０ トリアムシノロン塩基とγ−サイクロｒキストリンとの
１：２複合体の製造 例３に記載した方法に従って、１３．６−の水分を含有
するｒ−サイクロデキストリフ１４９ｇ１１９（９，９
７Ｘ１０ ｍｏｌ ）とトリアムシノロン塩基２１３
Ｍｇ（４，９Ｘ １０−’ｍｏｌ ）とから、活性成分
１３．９１１（計算値１４．３９−）を含有する複合体
１２４７１ｖｔ−得た。トリアムシノロン塩基について
計算した収率は８１．４％でめりた・例１１ ！レグネ／トリオロントリアセテートの１：２複合体の
製造 例３に記載した方法に便って、但し、８ｄの蒸留水及び
９６９６エタノール８Ｊｌｊｔ使用して、ｒ−サイクロ
ｒキストリフ １５２０”夕（１０１Ｘ １ ｕ １
ｎｏＩ）とルグ不ントリオロントリアセ１−ト２３２／
ｆ（４，９Ｘｌ ０−’ｍｏｌ ）とから、γ古注成分
１５．１％（ｉｔ鼻１直１５．４６Ｌｓ廟含有する複合
体１１７３ダを得た。ステロイドについて計算した収率
は７６．３チであった。
合体の製造 例３に記載した方法に従って、１３．６１の水分を含有
するｒ−サイクロアキストリ／１５０４１１１ｉｐ（Ｉ
Ｆｓｍｏｌ ）とオニストロン１３０１１１９（４，
８Ｘ１０−’ｍｏｌ ）とから、活性成分９．２５−（
計算値９．４５１１）を含有する複合体１１９０ダを得
た０オニストロンの収率は８４．７−でめった・例１０ トリアムシノロン塩基とγ−サイクロｒキストリンとの
１：２複合体の製造 例３に記載した方法に従って、１３．６−の水分を含有
するｒ−サイクロデキストリフ１４９ｇ１１９（９，９
７Ｘ１０ ｍｏｌ ）とトリアムシノロン塩基２１３
Ｍｇ（４，９Ｘ １０−’ｍｏｌ ）とから、活性成分
１３．９１１（計算値１４．３９−）を含有する複合体
１２４７１ｖｔ−得た。トリアムシノロン塩基について
計算した収率は８１．４％でめりた・例１１ ！レグネ／トリオロントリアセテートの１：２複合体の
製造 例３に記載した方法に便って、但し、８ｄの蒸留水及び
９６９６エタノール８Ｊｌｊｔ使用して、ｒ−サイクロ
ｒキストリフ １５２０”夕（１０１Ｘ １ ｕ １
ｎｏＩ）とルグ不ントリオロントリアセ１−ト２３２／
ｆ（４，９Ｘｌ ０−’ｍｏｌ ）とから、γ古注成分
１５．１％（ｉｔ鼻１直１５．４６Ｌｓ廟含有する複合
体１１７３ダを得た。ステロイドについて計算した収率
は７６．３チであった。
例１２
水中でのステロイげの溶解性に及ぼすα−サイクロデキ
ストリンとｒ−サイクロｆキストリノの影響の比較 同一の濃度（７，５Ｘ １０ ｍｏｌ／ｄ ） ’に
４するα−サイクグロキストリ／水溶液及びγ・−サイ
クロデキストリン水溶液に個体ステロイドを大過剰に加
えた。溶解平衡に達した後早い時期に浴液相中の酩ステ
ロイド濃度金側足した・β−サイクロデキストリンから
は前記のような濃厚溶液（１０慢）が得られなかったの
で、β−サイクロｒキス？ ＩＪンについては、比較デ
ーターを得ることがで！！なかった。
ストリンとｒ−サイクロｆキストリノの影響の比較 同一の濃度（７，５Ｘ １０ ｍｏｌ／ｄ ） ’に
４するα−サイクグロキストリ／水溶液及びγ・−サイ
クロデキストリン水溶液に個体ステロイドを大過剰に加
えた。溶解平衡に達した後早い時期に浴液相中の酩ステ
ロイド濃度金側足した・β−サイクロデキストリンから
は前記のような濃厚溶液（１０慢）が得られなかったの
で、β−サイクロｒキス？ ＩＪンについては、比較デ
ーターを得ることがで！！なかった。
γ−サイクロｒキストリンは、α−丈イクロｒキストリ
ンに比べて相当大きな溶解度上昇効果を有することが観
察された。この結果全第１４表に示す。
ンに比べて相当大きな溶解度上昇効果を有することが観
察された。この結果全第１４表に示す。
第 １
溶
ス テ ロ イ ｒ
−−−−゛−゛−−’−’−−−−一 −−
−−−７，３ 水 α−ＣＤＩ メチルテストステロン ０．０７１
０．４３０ライヒスタイン−８０，０６００，６７５
ライヒスタ゛イン−８−１７アセテート
０．１１１ ０．９３０１６−α−メチル
−２イヒスタイン−８０，６１１０３３０モナツク
０．００ｇ ０．０７
６グロラ、り ０．６１０
０．０８０オニストロン ０
．０３Ｇ ０．０６５メチルセコジオン
０．Ｇ５７ ０．１１４注 市α
−ＣＤ：α−サイクロデキストリン（第１５表れ解
度 ｉ Ｘ １０−２ｍｏｌ ｓ、／Ｓ０γ−ＣＤ林Ｓｒ／Ｓ。
−−−−゛−゛−−’−’−−−−一 −−
−−−７，３ 水 α−ＣＤＩ メチルテストステロン ０．０７１
０．４３０ライヒスタイン−８０，０６００，６７５
ライヒスタ゛イン−８−１７アセテート
０．１１１ ０．９３０１６−α−メチル
−２イヒスタイン−８０，６１１０３３０モナツク
０．００ｇ ０．０７
６グロラ、り ０．６１０
０．０８０オニストロン ０
．０３Ｇ ０．０６５メチルセコジオン
０．Ｇ５７ ０．１１４注 市α
−ＣＤ：α−サイクロデキストリン（第１５表れ解
度 ｉ Ｘ １０−２ｍｏｌ ｓ、／Ｓ０γ−ＣＤ林Ｓｒ／Ｓ。
６．０６ １．４００ １９
．７１１．２ ２．０１０
３３．５８．４ ２．４００
２１．５３０ ０．７３０
６６．３９．５ ０．２３０
２ｇ、８８ ０．２５０
２５．０２．２ ０．３５５
１１．８２．０ ０．２００
３．５：おいて同じン 例１３ 同一のステロイドと異なるサイタロデキストリ／との複
合体のｆ＃解度の比較ｖ：、鹸 グログログステロンチルテストステロン及びトリアムシ
ノロンアセトニドとα−ブイクロｒキストリン、β−サ
イクロデキストリン及びｒ−サイクロデキストリンとの
複合体を、それぞれ、前記の常法に従って調製した。５
０１１の均一な熱エタノール液から、これを冷却するこ
とにより複合体を沈澱せしめ、Ｐ取し、乾燥し、そして
活性成分含量を測定した。複合体のｆ６解度ｉ３７℃の
蒸留水中で測定した（巣１５猥）。
．７１１．２ ２．０１０
３３．５８．４ ２．４００
２１．５３０ ０．７３０
６６．３９．５ ０．２３０
２ｇ、８８ ０．２５０
２５．０２．２ ０．３５５
１１．８２．０ ０．２００
３．５：おいて同じン 例１３ 同一のステロイドと異なるサイタロデキストリ／との複
合体のｆ＃解度の比較ｖ：、鹸 グログログステロンチルテストステロン及びトリアムシ
ノロンアセトニドとα−ブイクロｒキストリン、β−サ
イクロデキストリン及びｒ−サイクロデキストリンとの
複合体を、それぞれ、前記の常法に従って調製した。５
０１１の均一な熱エタノール液から、これを冷却するこ
とにより複合体を沈澱せしめ、Ｐ取し、乾燥し、そして
活性成分含量を測定した。複合体のｆ６解度ｉ３７℃の
蒸留水中で測定した（巣１５猥）。
約２〜５分間で＊解千食に達し九。この試験においては
、−当り１０ダの活性成分を含有するサンゾルを使用し
た。この試験の結果、３種類のいずれのステロイドも、
γ−サイクロデキストリンとの複合体が蛾も高い緩解度
を有することが示された◎
以１ζｊ泊例１４ ステロイドとγ−サイクロデキストリンとの包摂複合体
の医薬製剤における使用 この発明に係るステロイド−ｒ−サイクロデキストリン
包摂複合体を、医薬製剤製造の常法に従って医薬組成物
に変換した。次に若干の錠剤・軟膏及び注射薬について
例示する。
、−当り１０ダの活性成分を含有するサンゾルを使用し
た。この試験の結果、３種類のいずれのステロイドも、
γ−サイクロデキストリンとの複合体が蛾も高い緩解度
を有することが示された◎
以１ζｊ泊例１４ ステロイドとγ−サイクロデキストリンとの包摂複合体
の医薬製剤における使用 この発明に係るステロイド−ｒ−サイクロデキストリン
包摂複合体を、医薬製剤製造の常法に従って医薬組成物
に変換した。次に若干の錠剤・軟膏及び注射薬について
例示する。
ζ〉二ｙペイＦソ、２冬１．イ吸到
組成
スピロノラクトン−ｒ−サイクロデキストリン複合体
２００ｍ９乳糖 ６０ＩＩｖ ばれいしょ澱粉 ２９ダタルク
９ダステアリ４
マグネシウム（グロタブレット） ２ダス
ピロノラクトン−ｒ−サイクロデキストリン複合体の量
はスピロノラクトン含量１２，５−に関する。錠剤の全
重量は３００ダである。
２００ｍ９乳糖 ６０ＩＩｖ ばれいしょ澱粉 ２９ダタルク
９ダステアリ４
マグネシウム（グロタブレット） ２ダス
ピロノラクトン−ｒ−サイクロデキストリン複合体の量
はスピロノラクトン含量１２，５−に関する。錠剤の全
重量は３００ダである。
錠剤は、常用の乾燥粉末法により製造した。
１０−９ヒドロコ一チシン錠剤
組成
ヒドロコーテゾ／−γ−サイグロデキストリ／複合体
８５ダカルＩ！？ジメチル澱粉
２０ダ黴結晶セルローズ １
３５Ｗｖステアリン酸 ３
ダメルク（ｆロタゾレ、ト） ７ダヒド
ロコーチルーｒ−サイクロデキストリン複合体の量はヒ
ドロコーチノン含量１１．８−に関する０錠剤の総重量
は２５０ダである。
８５ダカルＩ！？ジメチル澱粉
２０ダ黴結晶セルローズ １
３５Ｗｖステアリン酸 ３
ダメルク（ｆロタゾレ、ト） ７ダヒド
ロコーチルーｒ−サイクロデキストリン複合体の量はヒ
ドロコーチノン含量１１．８−に関する０錠剤の総重量
は２５０ダである。
１．５−ダオエストロン緻刺−
組成
オエストロン−ｒ−サイクロデキストリン複合体
１６〜黴結晶セルローズ １２
０ダ澱 粉 ３４ダス
テアリン酸 ３ダコロイド
珪酸 ２ダビニルピロリド
ント酢酸ビニルとのコポリマー（グロタブレット＞
５Ｉｖ オニストロン−ｒ−サイクロデキストリン複合体の量は
オニストロン含量９．３−に関する。錠剤の総重量は１
８０９である。この錠剤は常用の直接圧縮法により製造
した。
１６〜黴結晶セルローズ １２
０ダ澱 粉 ３４ダス
テアリン酸 ３ダコロイド
珪酸 ２ダビニルピロリド
ント酢酸ビニルとのコポリマー（グロタブレット＞
５Ｉｖ オニストロン−ｒ−サイクロデキストリン複合体の量は
オニストロン含量９．３−に関する。錠剤の総重量は１
８０９である。この錠剤は常用の直接圧縮法により製造
した。
５−、＋ｙｆレドニイロン錠勢
組成
グレドニゾロンーｒ−サイクロデキストリン複合体
４５ｒＩ９微結晶セルローズ １
２０ｍｇ”澱粉 ３１°橢 コロイド珪酸 １゜胃ステ
アリＩクネシウム（グロタブレット）
２〜グレドニゾロン−γ−サイクロｒキストリン複合体
の量は、プレドニゾロン含量１１．２１１に関する。錠
剤の総重量は２００ｍｇである。錠剤は常法に従って製
造した。
４５ｒＩ９微結晶セルローズ １
２０ｍｇ”澱粉 ３１°橢 コロイド珪酸 １゜胃ステ
アリＩクネシウム（グロタブレット）
２〜グレドニゾロン−γ−サイクロｒキストリン複合体
の量は、プレドニゾロン含量１１．２１１に関する。錠
剤の総重量は２００ｍｇである。錠剤は常法に従って製
造した。
０、５−ｆレドニゾロン略！
ラノリン６％、セチルステアリルアルコール３−及び白
色ワセリン１２％を含む単軟膏（Ｕｎｇｕ＠ｎｔｕｍ
ｓｉｍｐｌ＊ｘ ｏｉｎｔｒｎ＠ｎｔ ） ４．７７７
ｇに、プレドニゾロン−ｒ−サイクロデキストリン複
合体２２３ ＩＱを加えた。複合体の量はグレドニ′°
′１”°“ｇｍ−ｒ、ｂｏ 、、、、、、１１−ヒ
ドロコーテゾ〈弊−責 ４．５７６Ｊの単軟膏に４２４智のヒドロコーチシン−
ｒ−サイクロデキストリン−合体を混合し友。複合体の
量はヒドロコーチシン含量１１１１１に関する。
色ワセリン１２％を含む単軟膏（Ｕｎｇｕ＠ｎｔｕｍ
ｓｉｍｐｌ＊ｘ ｏｉｎｔｒｎ＠ｎｔ ） ４．７７７
ｇに、プレドニゾロン−ｒ−サイクロデキストリン複
合体２２３ ＩＱを加えた。複合体の量はグレドニ′°
′１”°“ｇｍ−ｒ、ｂｏ 、、、、、、１１−ヒ
ドロコーテゾ〈弊−責 ４．５７６Ｊの単軟膏に４２４智のヒドロコーチシン−
ｒ−サイクロデキストリン−合体を混合し友。複合体の
量はヒドロコーチシン含量１１１１１に関する。
ラノリン５−１流動ノ臂ラフイン２５チ及び眼科用ワセ
リン７０−を含む眼軟膏（０ｃｕｌ＠ｎｔｕｍｓｉｍｐ
ｌ＠ｘ ｏｉｎｔｍ＠ｎｔ ）にフロツムフェニコール
１０９及びヒドロコーチシン−ｒ−サイクロデキストリ
ン複合体１２１ダを加えた。複合体の量はヒドロコーチ
シン含量１１．８１１に関する。
リン７０−を含む眼軟膏（０ｃｕｌ＠ｎｔｕｍｓｉｍｐ
ｌ＠ｘ ｏｉｎｔｍ＠ｎｔ ）にフロツムフェニコール
１０９及びヒドロコーチシン−ｒ−サイクロデキストリ
ン複合体１２１ダを加えた。複合体の量はヒドロコーチ
シン含量１１．８１１に関する。
５−ダブキサメサゾン注射用水浴液−１組成
デキサメサゾン−ｒ−サイクロデキストリン複合体
４７．２＃塩化ナトリウム
２１ダ注射純度の蒸留水を加えて ３ｍ１
２、−′ とする、 ′ この複合体は１０．６−のデキサメサゾンを含有する。
４７．２＃塩化ナトリウム
２１ダ注射純度の蒸留水を加えて ３ｍ１
２、−′ とする、 ′ この複合体は１０．６−のデキサメサゾンを含有する。
塩化ナトリウム及びデキサメサ！／−ｒ−サイクロｒキ
ストリン汲合体を倉たに蒸留し７′ｃ注射純度の蒸留水
に溶解した。この浴ｇｋ水によりｍ定の容積にし、−過
し、そしてアングルに詰Ｋ）７１ｃ０オートクレーブ中
、１２０℃２０分間の殺−を行った０ 特許出願人 リヒターケデオンペノ、セティ ツヤールアー々チー。
ストリン汲合体を倉たに蒸留し７′ｃ注射純度の蒸留水
に溶解した。この浴ｇｋ水によりｍ定の容積にし、−過
し、そしてアングルに詰Ｋ）７１ｃ０オートクレーブ中
、１２０℃２０分間の殺−を行った０ 特許出願人 リヒターケデオンペノ、セティ ツヤールアー々チー。
特軒出顧代理人
弁理士 宵 木 朗
弁理士 西 舘 和 之
弁理士 福本 横
弁理士 山 口 昭 之
第１頁の続き
０発 明 者 イロナ・コルベ
ハンガリー国ブダペスト１２ハタ
ロル・ウツツア２／ビー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ｒ−サイクロデキストリンと水にＪＩ溶なステロイ
ドとの包摂複合体。 ２、ステロ（）”カ／チルテストステロン、スピロノラ
クトン、！レグネントリオ四ントリアセテート、ヒドロ
コーチシン、！レドニゾロン、デキサメサゾン及びトリ
アムシノロンから成る鮮から選ばれた少なくとも１種で
ある特許請求の範囲第１項記載の包摂複合体。 ３、 ステロイドとｒ−サイクロデキストリンとのモル
比がｌ：２〜１：３である特許請求の範囲第１項又は第
２項記載の包摂直合体。 ４、スピロノラクトンとｒ−サイクロデキストリンとの
モル比がｌ：２である特許請求の範囲第２項記載の包装
置合体。 ５、水に雄容なステロイドの菱属原子１〜３１固を有す
るアルカノール、ニー戸ル之まアセトン６夜とｒ−サイ
クロテキストリンの／ｊＣＳａとを、家屋と使用した。 ６刑の沸点との間の晶度ｌこおいて／見合し、この見合
物を冷却し、そして、沈蝋したステロイド°−γ−サイ
クロデキストリフ４１合体をそれ自体公知の方法により
分域することかち成るγ−サイクロ？キス“トリ７と水
１・ζＩｉ＠なステロイドとの包摂複合体の製造方法。 ６、ステロイ１とｒ−サイクロどキストリ／をｌ：１〜
に１００モル比で使用−する４１許請求の範囲第５項記
載の方法。 ７、活性成分としてｒ−サイクロテキストリンと水に難
溶なステロイＰとの包長１合体を、常用の不活性担体、
賦形材、そして嚇合によってはさらに常用の製裏助剤と
共に含んで成るステロイド含有医薬組成物。 ８、 水ｌＩＣＩｂ１ナスｆ ｏ （ｌ’ ｆ、 １
−１０ ｆｆｌｔ％のｒ−サイクロテキストリン水溶液
に４解、せしめることから成るステロイド・全含有する
安定な注村用組成物の製造方法。 ９．３〜５重量係のｒ−サイクロデキストリン水溶液を
使用する特許請求の範囲第８項記載の方法０
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