JPS5885885A - 新規なエルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なＮ−置換エルプリン−及び９．１Ｇ−
８／デヒドロ−エルプリン−８−カルが中サミドー及び
−８−アｔツメチル誘導体、その製造法及びその製薬学
的組成物に関する。

本発明は弐■ 鳥 〔式中、Ｒ１は（Ｃｔ〜４）アルキル、或いはＨ又はそ
の前駆基であり、 Ｒ，はＨ又α（Ｃ８〜−）アルキルであり、Ｒ−はＨ又
Ｆｉ（Ｃ１〜４）アルキルでめり、Ｒ，Ｆ−１２つとも
Ｈｆ表わすか又は−緒になってオキソ基を表わし、 Ｒｓ　ｒｉｌ　４しくに２個＋７）ハＯｒ／原子、（Ｃ
ｔ〜４）アルキル又はアルコキシ基で置換されているか
もしくは３又は４位が１個のヒドロ牟シル基で置換され
ているか又は未置換であるか、或いは未置換であるか又
Ｆｉｌ又は２個のハロダン原子で置換されている基であ
り、 Ｒ６及びＲ，は双方がＨを表わすか或いは−給圧なって
１つの結合を表わし、及び 亀は０、ｌ又は意である〕 の化合物１ｒ提供する。なお以下の仁Ｑ化合物を本発明
の化合物として言及する。

上記化合物の８−位の側鎖の配置はα又はβのいずれか
でめる。

１位の前駆基としては、生理学的条件下ＫＨＫ転化され
うｂ基を意味する。そのような置換基は例えば−ＣＩｉ
ｌＯＨ又は（Ｃ１〜番）アルコキシメチル、＃ＫＣＨ，
ＯＣＨ，−でめる＠　／’　Ｏｆ　／原子１−ＪＦ％Ｃ
１、Ｂｒ又Ｆｉｌ、好ましくｔ′ｉＣｊ又はＢｙ、％に
、Ｃ１であみ。

式■の化合物に好適な置換基はそれぞれ次の通りでるる
： Ｒ１−Ｈ，（Ｃ１〜、）アルｉル又は（Ｃ１〜４）アル
コキシメチル、特にＨ１メチル又はメト中ジメチル、更
に％ＫＨ，−、Ｒ雪＝（Ｃｔ〜４）アルキル、特にメチ
ル又はエチル、特にメチル；Ｒ，−Ｈ又はメチル、％Ｖ
ＣＨ；ｆ４Ｒ４ｎ−緒になって＝オキソ；Ｒ＊−未置換
の２−ビラゾニル、４−オキシド−２−ピラジニル父１
’１１Ｈ−２−オキンービラゾン−３−イル、特に未置
換の２−ピラジニル２％工Ｏ又ｄｌ、特にｏ；Ａ！、及
びＲｑｕそｎぞれＨ；８位の側鎖の配置は特にβである
。好適な化合物は、Ｒ＠　ｘｘＨ；　Ａ！、　＝（Ｃ１
，、、＠）アル中ル、Ｒｓ＝Ｈ１両Ｒ４が両線４なって
オキソ、Ｒ１＝未置換の２−ビラｐニル、鷺ｅｘＱ％Ｒ
１及びＲ９はそれぞれ水素、及び８位の側鎖の配置がβ
であるような化合物でるる。

化合物群は式ｔａｂ 〔式中、Ｒ，ａＦｉＨ又はメチルでめり、Ｒ３はＨ又は
（Ｃｔ〜・）アル中ルであり、Ｒ８框Ｈ５Ｌは（Ｃｔ〜
４）アルキルであり、Ｒ，Ｆｉｔつとも水素であるか又
蝶−緒になってオ中ソ基でるり、 Ｒｌａは未置換であるか又＃′１１５ＬＦ１！個のハロ
ダン原子で置換されている基 であり、 Ｒ・及びＲマは双方がＨであるか又は−緒になって１つ
の結合を表わし、及び 柊は０又Ｆｉｌである〕 の化合物を含む。

本発明は、他の観点において、 ａ）成田、 ｓ ＨＮ−（Ｃ鵡）蕗−Ｒ，… 〔式中、Ｒｓ％ＲＩ及びＳは上述と同義でろる〕 の化合物を、式■ 暑 Ｒ１ 〔式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ・及びＲ，Ｆｉ上述と同義であ
る〕 の化合物で或いはその反応性官能基＠−誘導体アシル化
して２個の８４が一緒になってオ牟ソ基【表わす式の化
合物ｔ−膜製造、 ｂ）式ＩＳ、 五 〔式中、Ｒ，−Ｉｔｌ及びＲ−〜Ｂ！及び鴨は上述と同
義である〕 の化合物を還元して２個の８４がそれぞれＨｔ−表わす
式■の化合−ｔ−製造し、或いは ６）式！−１ １ 〔式中−１Ｒ１％Ｒ，及びｎｕ上述と同義であり、但し
Ｒ３−Ｒ１の少くとも１つは水素である〕 の化合物をアシル化して、少くともＲ８が（Ｃ＋〜、）
アルキル又はＨの適当な前駆基であシ、Ｒ１が（Ｃ＋〜
・）アルキル及び／又はＲ１が′（Ｃ８〜、）アルキル
で娶る対応する化合−ｔ−製造する、工程を含む本発明
の化合物の製造法を提供する。

方法α）において、式■及び■の出発物質は公知であり
、例えば化合物ＭｌｉＧａ２２．Ｃｈｉｎ。

３３１１（１９６りから及びＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗｓ。

３８、！０４９（１９マ３）から公知であり、或いはそ
れらは公知の方法に従って公知の化合−から製造できる
。好ましくは成層の化合物の反応性官能基＃誘導体を用
いる通常のエルｆりンアイド合成反応が使用できる。即
ち弐■の出発物質は、好ましくは公知の方法に従い、活
性エステルで、例えば適当な溶媒ガえばアセトニトリル
中ビＩＪ　（／ンの存在下におけるオ中ザリルクロライ
ド及びジメチルホルムアミドとの反応により、例えばス
イス国特許第ｓｓａ４ｓｇ号に記述されている如きアは
）基含有の式■のビラｙ２でアミド化することができる
。

方法ｂトにおいて、武１４の士ｔドのオ中ノ基は公知の
方法に従い、例えば不活性な＠ａｃｐにおいてＪ一体金
１ヒＦＩＪド内えはリチウムデル建ニウムヒドリドを用
いて還元することができる。

方法Ｃ）において、アルキル化は常法により、適当な基
金アルキル化するのに適当なアルキル化剤を用いて行な
うことができる。

フルキル化とは、未置換のアルキル基の導入ばかりでな
く、−ＣＨ，ＯＨ及び（Ｃｔ〜４）アルコキシメチルの
導入を含む。選択的なアルキル化が必要な場合には、存
在する他の反応性基を一時的に保護することが望ましい
。１位へのＣＨ，ＯＨの導入は、ホルムアルデヒドを用
いて行なうことができる。続いてＣＨ，ＯＨｆｉは酸性
条件下にアルカノール、例えばメタノールでエーテル化
することができる。

側鎖へのアルキル基Ｒ１の導入は、テトラヒドロフラン
中塩基、例えばナトリウムヒドリドの存在下にアル中ル
化剤會用いて行なうことができる。

しかしながら、最終反応工程としてのアルキル基Ｒ，の
導入の代りに、Ｒ１が適当なアル中ル基でめる式璽の化
合物音出発物質とする方法ａ）は好適である。

６位のアル午ル基Ｒ，の導入は、言元的アル中ル化ＫＬ
す、的えばメチル基の場合ホルムアルデヒド及びＮａＢ
Ｈ４との反応によシ、或いは一般に塩基的えばに、Ｃｏ
、の存在下におけるアル争ルハライドにより行なうこと
がでをる。

式１の化合物は、ガえば遊離の塩基形で又Ｆｉ酸付加塩
の形で回収することができる。

・８α及び８βエルｆリンの混合物が生成する。

これらは常法で、例えば薄層クロマトグラフィー又は結
晶化で分離することができる。３種の異性体は通常の分
光学的方法、例えば後に実施ガ９で示スよ’＞Ｋ％携デ
スベクトルに工って区別することができる。

出発物質は、公知でない場合、同様の公知の化合物と同
様の方法で、又はそれに記述されて−るものと同様の方
法で製造できる。

式Ｉの化合物の酸付加塩の形は常法により遊離の塩基形
で製造でき、その逆も可能である。適当な酸は塩酸、メ
タンスルホン酸、フマル酸、酒石酸又はマレイン＃Ｒ會
含む。

次の実施例において、すべての温度はセラ氏であり、未
補正である。

実）［Ｆｌｌｌ　：　６−メチル−Ｎ−ビラゾニルエル
プリンー８β−カルがキサイド ジメチルホルムアンド８５〇−及びアセトニトリル７０
０ｓｄｋ、窒素雰囲気中、−ｇｏ”において３ツロフラ
スコ中に入れた。これと同一の温度で激しく攪拌しなが
ら、アセトニトリル！ＯＯｄ中オキザリルクロライド９
８ｆの溶液′ｔ−２ｓ分間に亘って嫡々に添加した。次
いで反応酪合物を−２０１でｌＫ１５分間攪拌し、次い
で６−メチルエルｆりノー８β−カルがン酸ｔ　ａ　ｓ
　ｔｋｔｌ加した。灰緑色の懸濁液ＶｔＯ℃で１時間攪
拌し、次いでこの、−３５℃に冷却した反応混合物にピ
リｙｙｓｏｏ−中−ｒｉノピラジ７ＢＬｆＪｆＯ溶液を
添加した。Ｏ＠で３時間攪拌した後、反応混合物’１ｋ
２Ｎンーメ癖液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。溶媒
會蒸発させることによって得られる粗生成物を酢酸エチ
ルから結晶化することＫより精製し友。

融点：２２３〜２２４＠、（α］”ａｓ−ｘｇｔｌ＠（
４１−ＤＭＦ中Ｌ８９）。

塩酸塩（メタノールから）、融点：ｇｇｓ＠　（分解）
、〔αイー−１０α１＠　（ｔ）−ＤＭＦ中１、８　ｍ
　） フマル瞭水素塩（メタノールから）、融点１４１ｓ〜２
４８１１（分解） ＬＥ＋）酒石酸塩（メタノールから）、′融点：２１８
〜ｇＱ６°　（分解） メタンスルホン酸塩（メタノールから）、８点：２５８
〜２６１＠　（分解） マレイアＩ！Ｉｌ水素塩（メタノールから）、融点＝１
６１〜１５３°　（分解） 実施例２：６−エチル−Ｎ−ビラリニルエルプリン−８
β−カルーキーサミド 前実施例に記述したものと同様の方法により、粗６−ニ
チルーＮ−ビラゾニルエルゴリン−８β−カルラ會すミ
ド色、出発生成物としての６−エチルエルプリン−８β
−カルゴ／酸（Ｈｇｊｗ、　Ｃｈｉ溝。

Ａａｔａ５Ｂ、！１９７〜２２０１　（１９７Ｇ）Ｋ従
い、対応する６−ノル化合物のエチル化によって製造）
から製造した。この粗生成物をシリカグルのカラムでの
クロマトグラフィによって精製した。塩化メチレン中６
９１メタノール’ＷＥ出剤として用いることによって得
られる生成物を、塩化メチレン／襲−へ中サンから結晶
化させた。

融点：１５１〜１５５°　（分解）、〔α〕３＠＝Ｄ −１０ｔｊｌ”　　（ａ−ＤＭＦ中Ｌ６３）実施例８：
１．６−シメチルーＮ−ｇうＶニルエルゴリン−８β−
カルが中す（Ｐ 実ｍガ２に記述したものと同様の方法により、６−ニチ
ルーＮ−ビラＶニルエルプリン會、出発物質としての１
　、８−ｔ／メチルエルｆりノー８β−力＃＃７ｔｌｔ
　（Ｈａｌｔ、　Ｃｋｉｖｐ＊、　Ａａｔｇ　４　Ｇ。

１７！１（１９５７）の方法により６−メチルエルｆり
ソーカル−力ルがン酸エチルエステルから製造）から製
造した。生成物音アセトンから結晶化することＫよって
得た。

２０Ｇ−、以上で溶融せずに分解。〔α〕Ｉ；−５７．
＠（、−ピリシン中ａ６り。

実ＭＩＭ４　：　１−メトキシメチル−６−メチル−Ｎ
−ピラリエルエルｔりノー８β−カル がキサミＶ 酢酸４２−に溶解し次６−メチルーＮ−ビラＶニルエル
プリン−８β−カルが中すミド（実ｍＷ１参照）４Ｆ’
ｋａツロフラスコ中に入れ、水２００−で希釈し次。水
性ホルムアルデヒド溶液（３５重駿饅）４２−を添加し
た。混合物音６０〜７　Ｇ”で３時間攪拌し、！Ｏ＠に
冷却し、ＩｓＮ水酸化ナトリウムでｐＨ値５に調節し、
塩化メチレンで抽出した。溶媒の蒸発後、得られた粗生
成物１−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−ビラレニ
ルエルプリン−８β−カルがキサミド１Ｌ２８ｆ９ｆ無
水メタノール２７０ｄＫ溶解し、次いで酒石ａｓｓ　２
　ｆ’ｉ添加し、混合物を６０＠、で３時間攪拌した。

溶媒を真空下ＫＭ発させた。残渣を水中に入れ、２Ｎ炭
酸水素カリウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した
０ｍ媒の蒸発後に得られる粗生成物をシリカグルでの力
“ラムクロマトダラフイーで精製した。生成物全塩化メ
チレン中３−メタノールで流出させ、ア竜トンＫ１１１
解した。ａ石鍍怠当量會添加して酒石酸付加塩を製造し
た。

１４・艷以上で結晶塩が溶融することなしに分解。

〔α］”７５−−５７．１°　（−１エタノール中α！
５ｅＢ）。

実、ｍ＊ｓ：　６−）ｆｈ−Ｎ−＜４−オーＩＦ’／Ｖ
−２−ピラジニル）エルがリン−Ｓβ−カ ルがキサミド 実施例１に記述したものと同様の方法により、６−メチ
ル−Ｎ−＊菫（４−オ中シトー意−ピラゾニル）エルゾ
リン−８β−カル＆＃すミドを、出発化合物としての２
−アはノピラゾンー４−オ中シト（Ｇａ２２．　Ｃｋｉ
ｗ、　Ｉ　ｔｍｇ、　＠　３．３３９（１１］）Ｋ従っ
て製造）から製造した。２ＮンーメＳ＊上に注ぎ、塩化
メチレン及びエタノールの１合物（８５：１ｇ）で抽出
し、溶媒を蒸発させｆｅ後、粗生成物會シリカｒルのカ
ラ′ムクロマトダラフイーで精製し友、塩化メチレン中
１〇−メタノール’ｋ１５を出剤として用いることによ
って得た生成物をメタノールから結晶化させた。２２０
゜以上で溶融なしに分解。〔α〕諺・＝−４１８゜（ａ
＝ニジメチルホルムアミドａ６） 実施例６：６、ＡＩ’−ゾメチルーＮ−ビラゾニルエル
プリン−８β−カルがキサイド 実施例１Ｖｃ記述したものと同様の方法により、６−Ｎ
−Ｎメチル−Ｎ−ピラジニルエルプリン−８β−カルが
中サイド？、出発化合物としてのメチルアミノピラジｙ
　（Ｊ、Ｃｈｅｗ、　Ｓｅｅ、　（１９６Ｇ　）２４２
に従って製造）から製造した。２Ｎ巌酸水素ナトリクム
溶液中に注ぎ、塩化メチレン及びエタノールの混合物（
９：１）で抽出し、溶媒を蒸発させ九俵、粗生成物をシ
リカグルのカラムクロマトダラフイーで精製した。塩化
メチレン中９９１メタノールを流出剤として用いるとと
によって得九生成物をエタノールに＃ｌ解し、当量の４
Ｎ塩酸で処理し次、得られ友塩酸付加塩は２５６°以上
て＃融することなしに分解した。

〔α）”＝　−５４１＠（ｅｔ　ＦＩＩＧ／／　ｆ４フ
ルｆ”ｋ：、　Ｉ’中１）。

実施ガフ：６−メチル−Ｎ−（２−ビラＶニルメチル）
エルプリン−８β−カルｌキサ ミド 実ＩＩＡ飼ＩＫ紀述したものと同様の方法により、６−
メチル−Ｎ−＜２−ピラジニルメチル）エルプリン−８
β−カルぽ１ＩＰｔミドｔ、出発化合物とＬ７の７ｉ／
　メｆルビ夛！ン（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｋａｗｐｈ。

２１．３１０４９（１９７３）に従て製造）から製造し
た。

ｓＮソーメ嬉液液中注ぎ、塩化メチレンで抽出し１、博
識ｔ−ｇ発させた後、粗生成物ｔ１塩ｆとメチレンンメ
タノール／ＩＩＩアンモニアｔｅｍｐ７：α丁）ｋＲ出
鋼として用いるシリカピルのカラムエタノール／詐−ヘ
キサンから結晶化させた。

ＩＳ４＠以上で浴融なしに分解。〔α〕冨・＝−９１０
＠　（６３Ｎメチルホルムアミド中ｔ、ｏ）実施例８：
６−メチルーＮ−（ｌＨ−オキソピラノン−３−イル）
エルｆりノー８β− カルがキサ建ド 実施ｆＭＪ　Ｉ　Ｋ記述したものと同様の方法によシ、
６−メチル−Ｎ−（ＩＭ−２−オ中ソピラシンー３−イ
ル］エルプリン−８β−カルが中ｔζドを、出発化合物
としての３−アンノーＩＨ−２−オ中ソピラＶン（／、
Ａｍ、Ｃｈａｎｃ、Ｓｅｅ、丁８．２４２（１９５６）
に従って製造）から製造した。

反応混合物ｆ２Ｎソーダ溶液中く注ぎ、塩化ナトリクム
で飽和させ、濾過した。この残渣ｔシリカビルのカラム
クロマトダラフィーで精製した。

塩化メチレン中２０−メタノールヲ流出剤とじて用いる
ことＫよって得た生成物をエタノールに＠解し、当量の
メタンスルホン酸で処理した。得られ喪結晶のメタンス
ルホン酸塩Ｆｉ！！、６＠以上で溶融することなしに分
解した。

〔α〕庫・−−９ａ６＠　（−＝Ｖメチルホルムア建ド
中α５）。

実施ガ９：Ｎ−（ｓ−プームビラジン−２−イル）−６
−メチルエｈｆりノー８／−カル が中サミド 実施例ＩＫ紀述したものと同様の方法により、Ｎ−（５
−プロムピラジ／−２−イル）−６−メチルエルゾリン
−８β−カルが中す建ｒｔ−，出発化合物としての２−
アミノ−５−１０ムビラゾン（Ｊ、　Ｈａｔａｒｏｔｔ
ｙｅｔｌｉａ　Ｃｈｅｗｓ、　１　Ｇ、８５３（１嘗８
２）Ｋ従って製造）から製造した。

２Ｎ’９−ダ溶液上に注ぎ、塩化メチレジ及びエタノー
ルの混合物（９：１）で抽出し、溶媒ｔＳ発させた後、
粗生成物をシリカピルのカラムクロマトダラフイーで精
製した。この化分物ｔ％塩化メチレン／メタノール／濃
アンモニア（９７：３：α３）の混合物で流出させ、エ
タノール罠溶解し、ある緻の４Ｎ塩酸で処理した。得ら
れた塩酸付加塩Ｆｉ２３５°以上で溶融することなしに
分解した。

〔α］”＝−７４，６＠　（ｅ＝ノメチルホルムアｉド
中ＬＯ） ％施ｆｌＪ１０　：　６−メチル−Ｎ−ビランニルエル
プリン−８β−メタンアオン テトラヒドロフラン４００ｍｇ及びリチクムアルンニウ
ムハイドライド＆丁３ｆを窒素雰囲気下に３ツロフラス
コ中に入れた。この−５°に冷却した懸濁液に、テトラ
ヒドロフラン２０６−中６−メチルーＮ−ピラゾニルエ
ルプリン−８β−カルｌ＃す１Ｐ１０ｆの溶液を滴々に
添加した。縁黄色の懸濁液管θ℃で３＋時間攪拌し、次
いで水／テトラヒドロフラン（１：１）６０ｍｇ！−添
加した。

ｌ十時間室温で攪拌した後、１合物ｔ−−過し友。

ｐ液の蒸発によって得られる粗生成物を、シリカグルの
カラムクロマトグラフィーで精製した。

塩化メチレン中１５９６メタノールヲ流出剤として用い
ることによって得た生成物をメタノールから結晶化させ
た。

２４５°以上で溶融なしに分解。〔α〕ｌ−−９ａ９°
　（６＝ジメチルホルムアミド中１．０）実ｍ９’１ｌ
ｌｌ：９．１０−ゾデヒドロー６−メチル−Ｎ−ピラジ
ニルエルプリン−８α −カルが中すずド及び９．１０−ジ デヒドロ−６−メチル−Ｎ−ピラジ ニルエルプリン−ａｌｌ−カルがキサ アセトニトリルｇｔｏ−中９．１０−８／デヒＶロー６
−メチルエルゴリン−８β−カルメン皺１＆８ｆｋ窒Ｘ
Ｗ囲気下、−２０＠［おいて３７０フラスコ中に入れた
。これと同一の温度下に、アセトニトリル４〇−中トリ
フルオル酸ｆＩＩ８１及び無水トリフルオル酢酸１４７
ｆの混合物全２分以内に添加し友。この褐色の反応混合
物を−２０゜で１５分間攪拌した。次いでピリシン７５
−中アミノピラゾン４７５ｆの混合物全同一温度で添加
した。この混合物を１５分以内に０＠筐で暖め、４＋時
間攪拌した。反応混合物−ｆ（２Ｎソーメ嬉液中に注ぎ
、塩化メチレンで抽出した。溶媒の蒸発後に得られる粗
生成物をシリカグルのカラムクロマトグラフィーで精製
した。塩化メチレン中２−メタノールヲ流出剤として用
いることによって得友フオームは、プロトンＮＭＲスペ
クトルにおいて、重量割合８α：８β：８＋！９’：ｌ
の異性体８−カルｌキサミドの混合物であることを示し
た。

両成分に、プロトンＮＭＲヌベクトルにおいて、式の９
位のビニル性グロトンの位置及び多重性が明らかに異な
った。９．１Ｏ−Ｎｆやドロー６−メチル−Ｎ−ピラジ
ニル−エルプリン−８α−カルｌキサミドにおいて、こ
のグロトンのシグナルＦ１ａ５ｅ　ｐ　ｐｗＬ（ＣＤＣ
ｌ２．ｆ　ト５メｆルシ５７に対して）において二重線
であり、同一の条件下においてｔｓＨｇの隣接結合定数
を有し次。８β−異性体成分の同一グロトンｒｉｆＬ４
５ｐｐｍＫ巾広い単重線のシグナルを示した。

同様の方法により、次の式■の化分物ｔ−製造すること
ができた： 本発明の化合物は、動物に対して薬理活性を示すから有
用であり、従って製薬剤としての用途がある。

特にそれらは、ｔｏ−ａ−ｔｏ−”モル／ｌの濃度にお
いて、犬の外側頚動脈のら線ストラツプに関して試験管
内で示されるような血管収縮活性を有する（　Ｅ　、　
Ｍ”ＡＩ　１ｇｒ　−Ｓ　ｅｋｗａ　１ｎｉｔｚａｒ　
＃ａｓｓｙｓ−８ａｈｍｉａｄｇｂｅｒｇａ　Ａｒｅｈ
、　Ｐｈａｒｖｐ＋ａｇｏ１．２Ｇ！、１１３〜１１８
．１９７６を参照）。

Ｉ！に本発明の化合物は、猫及び犬の頚動脈域にνいて
、血圧及び脈はくに重大な影響を与えることなしに動静
脈の分血流の薬量に依存した減少會示す。

動静脈の分血流の減少は、ある試験において、頚動脈へ
の活性物質の投与後及びミクロスフイアの注射後に＃１
定した場合に一゛′クロラロース／ウレタンで麻酔？か
けた猫の頚動脈で観察される（この方法ｔｄＲ，Ｐ、　
Ｈｏｆら、Ｂｔｘａｉａ　Ｒａｍ、　Ｃａｒｄｉｎｇ。

７５．７４１８〜７５８　（１９８０）Ｋｆｆｉ述）。

本化合物ｒｔｏ〜６００μｆ／ｍｌの体重時でｉ、ｖ、
投与したとき、かなりの減少が観察された。

第２の試験にνいて、動静脈の分はの減少に、常圧性の
麻酔ｒかけた犬の頚動脈域における頚動脈及び頚靜脈関
の動静脈のＯ３胞ｌ差の増大に工って観察される。

この増加は、本化合物’ｉ＃ｉｌｏ〜約ｚｏｏ。

μｔ／動物の体重時で憾６ｇ、投与したときＫＩ！祭さ
れる。

それ故に本化合物は血管性頭痛の処置に有用である。処
置しうる血管性５ａｕｉは片頭痛及び複合頭痛を含む。

本化合物はすでに存在する頭痛【処置する九めに、ｋｐ
ち急性治療のために或いｒｉ頭痛の起こ迅のを防ぐ友め
に、即ち間断治療のために投与することができる。

との用法に対する投与量に、勿論用いる化合物、う。し
かしながら、一般に満足できる結果は間断治療に対して
約ａ０２〜約α２ａｙ／Ｋｇ及び急性治療に対して舌下
的に約α０５〜約０．５ｑ／ＩｆＯ１日の投薬量の場合
に得られる。

特に間断治療に対する単位投薬ｉｔｈ、分割投与形で、
例えば１日２〜３回に分けて投与することができる。

大きい哺乳動物の場合、全１日の投薬量は、間断治療に
対して経口的に約１〜約１０’Ｆ５ＬＦｉ舌下的に約１
〜約１０ｑ、及び急性治療に対して舌下的に約α５〜約
ｓａｙの範囲であり、固体又は液体の製薬学的担体又は
希釈剤と混合される。

大きいｌ曙乳動物に対する１日の投薬量の例は実施ガｌ
の化＠物に対して１−１０雫である。

本発明の化合物は上述の用途に対して公知の標準法と一
＠に投与することができる。

特別な化合物に対して適当な１日の投与ｉｌニ多くの因
子、例えばその相対活性及び活性の持続期間に依存しよ
う。

実施ｆｌＪ　１の化合物は、上述の猫を用いる試験にお
いて、舌下的投与後の非常に速く、特［３０分後に１迅
速な薬効開始及び少くと４ｈ８時間の持続期間を有して
その活性が測定された。

実施ガ１の化合物は、舌下的に投与したとき、舌下的に
投与した後のエルブタミンより４約ｌＯ倍の能力がめる
。これは、本化合物が舌下的投与においてエルブタミン
と同一の又はそれよシ低量の投薬で活性がめること【意
味する。

Ｉ！に本発明の化合物は、＊ｔ−用いる公知のメランダ
ー（Ｍａｌｌａｎｄ−デ）試験で示されるように、約５
〜約４５μｆ／勧物の体重−の６．９．投与ＶＣおいて
、静脈系の緊張を選択的に増大させる。

一方、耐性の血管は適ｆＫだけしか、着た短期間しか狭
窄しない。それ故に本化合′＃Ｅは起立型低血圧症の処
瞳に有用である。

この目的に対する投薬量は勿論用いる化合物、投薬法及
び所望の治療に依存して変化するであろう。しかしなが
ら満足しうる結果は約α０５〜約５ｑ／動物の体重りの
１日の投薬量で得られ、便宜上１日３回の分割膜゛薬形
で又は徐放形で投与される。

大きい哺乳動物に対する全１日の投薬量は本化乳動物に
対する１日の投薬量のｆｌＪけ実ｍ例１の化合物の場合
、２〜１（１ｑである。

実姉例１の化合物は特に興味深い。

式ｉの化合物は遊離の塩基形又は製薬学的に許容しうる
酸付加塩形で投与することができる。ぞのような塩の形
は遊離の塩基の形と同一種変の活性を示す。

Ｉ！に本発明は、本発明の化合物を、遊離の塩基形で又
は製薬学的に許容しうる酸付加塩形で、製薬学的担体又
は希釈剤と一緒に含んでなる製薬学的組成−を提供する
。

そのような組成物は、常法により通常の形、飼えばカブ
セル剤又は錠剤の形にすることができる。

特許出鵬人　　サンド・アクチェンｒゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ式■ ３ 〔式中、Ｒ１は（Ｃｔ〜４）アルキル、或いはＨ５Ｌは
   その前駆基であり、 Ｒ１はＨ又は（Ｃｔ〜・）アルキルであり、Ｒ３はＨ５
   Ｌｔｉ　（Ｃ＊−ａＪアル中ルであり、Ｒ４は８つとも
   Ｈ管表わすか又は−ＩＩＩＩになってオキソ基を表わし
   、 Ｒ６けｌもしくけ２個のハロダン原子、（Ｃｔ〜４）ア
   ルキル又／／ｉ（Ｃ，〜４）アルコキシ基で置換されて
   いるか、もしくは３又Ｖ１４位が１個のヒドロ中シル基
   で置換されているかであるか、或いは１又は２個のハロ
   ダン原子で置換されているか又は未置換の基 であり、 Ｒ６及びＲ，ｄ双方がＨを表わすか或いｉ−給圧なって
   １つの結合を表わし、及び ％はＯｌｌ又は２である〕 の、遊離の塩基の形轢又は製薬学的に許容しうる酸付加
   塩の形１１にある、化合物。 ”　　Ｒ１カＨｓ　　（ＣＨ，，４）　１ルｑル、−Ｃ
   Ｈ，ＯＨ又ｒｉ（ＣＩ、４）アルコキシメチルである特
   許請求の範囲第１墳記載の化合物。 １式１α、 り・ 〔式中、８１α／ｒｉＨ又はメチルであり、Ｒ，ｒｉＨ
   又（Ｃｔ〜・）アルキルであり、Ｒｓ　ｕＨ５ＬＦｉ（
   Ｃｔ〜４）アルキルであり、Ｒ４は２つとも水素である
   か又は−緒になってオキソ基であり、 ８１αは未置換でめるか又Ｆｉｌ又は重鎖のハロダン原
   子で置換されている基 であり、 Ｒ・及びＲマは双方がＨであるか又は−緒になって１つ
   の結合を表わし、及び ｎはＯ又はｌである〕 の、遊噛の塩基の形暢又は製薬学的に許容しうる酸付加
   塩の形相にある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 表　６−メチル−Ｎ−ビラゾールすルゴリン−８β−カ
   ルｆ中サミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ！Ｌ　特許請求の範囲第１項記載の化合物を製薬学的担
   体又は希釈剤と一緒に含むことを％微とする製薬学的組
   成物。 亀　治療学的に有効量の特許請求の範囲ｔｓ１項記載の
   化合物を、片頭痛又は起立型低血圧症の処置が必要な対
   象に投与することｔ−特徴とするそのような処置法。