JPS5885886A - エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エルゴリン縛導体、皺縛導体の製法および該
鐸導体を含有する医薬組成−に関する。

本発明は、一般式 （式中、粕は水嵩′原子會九はメチル基を示し、Ｒ２は
水素ま九はハ冨ゲン原子またはメチル、シアノ、低級ア
ル中ルチオ★えはツＰ！ルチオ基を示し、ガは水素原子
を九はメト中シ基を示１Ｒ４は１〜４個の炭素原子を有
する炭化水素基を示し、Ｘは酸素または硫黄原子まえは
イ建）基を示し、ムはカルボニルを九はメルホエル基を
示し、扉は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基、置
換され九かまたは置換されていないアリール、アラル中
ルま九はＳ員または６員複素環式環基、１九は低級アル
コキシまたはアリールオ今シ基な示し、そしてｎは０，
１ま九は２である）を有するエルゴリン縛導体を提供し
そして更にこのようなエルＩすν紳導体の医薬的に許容
し得る塩を提供する。

式（り゛め定義において、ハロビンな為−は、好適には
塩素シよび臭素原子を但書するように解釈しなければな
らない、ま九ハｍｌンなる曙は弗素原子を４包含する。

低級アルキルなる曙は１〜４備の炭素原子を有するアル
キル基特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ四ビ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチルを包含する。

１ｊ４ＴｈよびＢの定義において％　１〜４個の炭素原
子を有する炭化水素基は、アル中ル、シクロアル中ルお
よび不飽和（エチレン系シよびアセチレン系の両方）基
を包含するように企図するものである０代表的な部分は
、前述し九低級アル中ル、アリル、プロパルギルおよび
メチルシクロプロピルを包含する。

Ｂの定義において、アラル中ル基は４１にベンジル基で
ある。アリールなる一語は好適には７エエルを包含しそ
してＳ〜６′員複素環式環は特に菖、Ｓおよび０から選
択され九少なくとも１個のヘテ■原子を含有する。

前述しえ複素環式環は、例えばトリアゾリル、テトツゾ
リル、イζダゾリル、ｋ′戸リす、ピリジル、ビリ電ジ
ル、♂ツジエルおよびｅす〆一エルである。

１が置換基れたアリール、アラルキルまたは複素環式環
基である場合、置換分は轡に低級アル中ル基、低級アル
ツ命シ、ハｗｒン原子またはニド四基である。

本発明の特に好適な化合物は、以下に示す通ｐである。

６−１ｆルー８α−（３−ペンソイル−チオウレイドメ
チ４’）−１０／−エルコリン、６−メチル−８１−Ｃ
５−インシイルーチオクレイトメチル）−エルゴリン、 ６−″メチルーｓ／−（３−ア竜チル−チオクレイトメ
チル）−エルコリン、 ６−メチル−８／−（３−プロピオニル−チオクレイト
メチル）−エルゴリン。

６−メチル−８α−（３−ベンゾイル−チオウレイドメ
チル）−エルゴリン、 ６−メチル−８／−（Ｓ−インシイルーチオウレイド）
−エルゴリン、 ６−メチル−８α−（５−−？ンゾイルークレイドメチ
ル）−１０／−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−ウレイドメチル
）−エルゴリン、 ６−メチル−８／−（３−アセチル−ウレイドメチル）
−エルゴリン、 ６−メチル−８１−（３−はンゾイルーウレイドメチル
）−エルゴリン、 ６−メチル−８４−（３−インジイル−フレイド）−エ
ルゴリン、 ６−メチル−８／−（３−アセチル−ウレイド）−エル
コリン、 ６−メチル−８β−（３−インシイルーチオウレイドエ
チル）−エルコリン、。

６−メチル−８／−（３−アセチル−チオウレイドエチ
ル）−エルコリン、 ６−ＭＥ？ルー８β−（３−にンゾイルークレイドエチ
ル＞−エルビリン、 ６−メチル−８β−（Ｓ−アセチルーチオウシイＶ）−
エルコリン゛、 ６−メチル−８／−（３−にシゾイ瘉−〆アエジノメチ
ル）−エルＩりン、 ６−メチル−８／−（３−アセチルー〆アエジノメチル
）−エルＩりン、 １．６−シメチルー８４−（３−アセチル−チオウレイ
ドメチル）−エル！りン、 １．６゛−ジメチル−８／−（Ｓ−エコチノイルーダア
エジノメチル）＠−エルゴリン、１．６−　Ｌ）メチル
−８／−（５−（５−ブ關モエコチノイル）−グア萬す
ノメチル〕−エルゴリン、 ６−メチル−８／−（３−ｐ−）ルエンスルホエルーク
レイトメチル）−エルゴリン。

１０−メトキシ−６−メチ、ルー８／−（３−アセチル
−チオウレイドメチル）−エルＩりン、１０−メトキシ
−１，６−シメチルー８　／　−Ｃ５−ア七チル−チオ
ウレイドメチル）−エルゴリン１ ６−メチル−８α−（ｓ−アセチル−チオクレイトメチ
ル）−エルゴリン、 ６−メチル−５ｅｔ−＜ｓ−ア竜チル−ウレイドメチル
）−エルコリン、 ６−プ四ピル−８／−（３−ベンゾイル−ウレイドエチ
ル）−エルコリン、 ６−アリル−８／−（Ｓ−ペンシイ〃−クレイドエチル
）−エルシリン、 ２，６−シメチルー８β−（Ｓ−アセチル−ウレイドメ
チル）−エルゴリン、 １−プａ４−４−メチル−１１４−（３−ア七チル−ウ
レイドメチル）−エルゴリν。

稟に、本発明は前述し九一般式（１）のエルゴリン紳導
体を製造する方法を提供する。この１織は、一般式偏） （式中、Ｒ１、”ｆｓ　Ｒ８ｓ　Ｒ４およびｎは前述し
九とお〕である）のエル！リンアζｙｔ式（２）％式％ （式中％　　”％　　ムおよび１は前述し九通りである
）のインシアネート、イソチオシアネート１九はイノイ
ミノシアネートと反応せしめることからなる・縮合は好
適にはアセトニトリル、ジすキサンまたはトルエンのよ
うな有機溶剤中において室温を九は博剤の５ｉｌＩｆ１
１度でα５〜２時間実施される１反応が終つ九ときに１
粗製生成榔を結晶化またはクロ１トダラフイー処理によ
って精製することかで龜る。

方法に対する出発物質である弐〇）のエルゴ−リンアζ
ンは既知化合物であるかまたは米国特許第へ２５ａ２１
１号に記載されているように相当する８−カルバモイル
（アルキル）−エルゴリンを水素化リチウムアル建ニウ
ムで還元するととくよって製造することがで睡る。

本発明のエルゴリン縛導体およびその医薬的に許容し得
る塩は１、適度ないし良好な抗高血圧活性を示しそして
胃腸系に対して活性である。

特に、これらの化合物は抗潰瘍発現活性、抗分泌活性お
よび非常に無視で亀るような抗ツリシ作働活性を与えそ
してそれ故に例えば消化Ｉ！１６１１ｉ瘍例えば−二脂
腸、胃および外＠７アージ性潰瘍の予防および治療およ
び胃酸分泌の阻止に有用である。

化合物（１）およびその無毒性の＠県的に許容し得る酸
付加塩またはこれらの混合物の投与は、非経口的ｔたは
経口的に達成することができる。

典型的には、誘導体の有効量を適蟻な医薬担体と合す為
。

本ｌｌ！細書に使用される有効量なゐ曙は、不利な副作
用を起すことなしく望まし％／ｈ活性を与える化合物の
量を包含する。ｌｌ導体と共に典型的に使用される医薬
担体は固体または液体であってそして一般に企図される
投与方法によって選択され為。

すなわち例えば固体担体はラクトーズ、シ具夕一−ズ、
ゼラチンおよび寒天などを包含しそして液状担体は水、
シロップ、落花生油、オリーブ油などを包含する。

誘導体および担体の混合物は錠剤、カプセル、車側、溶
液、エマルジ田ン、粉末およびシロップのような多数の
許容し得る形態にすゐことができる。

胃腸系に対する活性の評価 本発明の化合物の抗潰瘍発現活性は、例えば化合智がボ
ンフィル氏等の方法〔「τｈ・ｒｏｐｉｅ　Ｊ第１５巻
第１０９６頁（１９６０年）〕によるラットにおける抵
抗性潰瘍を阻止する試ｊ１１において活性であるとＩｆ
ｈう事実によって証明される。

この方法によれば、試験化合物を不動化の１時間前に経
口的に投与する。２４時間絶食させ九６匹のスジ２−ゲ
ートクリ−系地ラット（１００〜１２０Ｆ　）を実験に
対して使用し九、正方形の肩−性の小メツシユの金網を
不動化に対して使用しそして不動化の４時間後にラット
を殺してラツ）０胃を除去しそして病変を解ＩＩＩ［黴
鏡下で計算する。

本発明の化合物はｔ九例えば本発明の化合−カシェ−氏
等の方法（１”　ｅａｓｔｒｏ＠ｎｔ＊ｒ、　Ｊ第４３
巻＠５買（１９４５年）〕によるラットにおける胃液分
泌の阻止において十二脂腸内投与俵活性であるという事
実によって証明されるように胃の抗分泌活性を有してい
る。この方法によれば、試験化合物を結紮のとｉｌＫ十
二膚腸内的に注射する。スプツーグードウリー系雄ツッ
ト（１１０〜１３０ｔ）をそれぞれの群に対して使用し
友。

試験の２４時間前に、ラットに★吻を与えないで水供給
を繍持する０手術の日に、幽門をかるいエーテル麻酔下
で結紮する。結紮め４時間後に、ラットを解剖する。胃
の分泌物を集めそして３ＳＯＯｒｐｍで１０分遠心処理
しセして沈渣のよ抄少ない方の移置を測定する。胃液中
の遊嶋塩酸の量をｐＨ７の終点までのα０１）ｊ水酸化
ナトリウムに対する滴定によって測定する。

第１表は本発明の化合物に対して得られ九うツ）Ｋおけ
る抗潰瘍発現活性（経口的投与）および抗分泌活性（−
二脂腸内投与）の１！ｌＤＩ！ｉ０偵を示す。

第１表 （例２） ウレイドメチル）−エルゴリン（ｆｉｔ　Ｏ”）多数の
抗潰瘍剤がアトロビンが示すように顕著なしかし望！シ
くない抗コリン作用（抗副文感神経慟潰性を示すという
ことを考ええ場合、本発明の化合物はｔ九しス；デス中
、−およびタルトス両氏［ｒ　ｊｌｕｒｏｐ、　Ｊ、　
Ｐｍａｒｍａｏｅ　Ｊ嬉１５巻第５１０貞（１９７１年
）〕によって記載されてい為方法によるマクスにおけ為
外部トレ毫りンによって＃趨される症候群に対すゐ拮抗
作用を与える。

この方法によれば、それぞれ体重２０〜２５１の５匹の
雄マウスをそれぞれのグループに対して作用する。得ら
れ九結果は、本発明の化合物が１１０１）／１ｃｅ（経
口的）の使用量まで抗コリン作用に欠けていることを示
す。

抗高血圧活性の評価 収縮期自圧の間接的測定を、イタリーのチャールス°・
リプス氏によって供給された８〜１０遍令の４匹の自然
高血圧ラット（＃ＨＲ，ＫｙＯｔｏ　）のグループで実
施する。

動物ｆ：３６℃の環境で１０〜１５分繍持して脈圧が記
鰺されるようにしそしてそれから収縮期自圧および心搏
度数をＷ＋Ｗ、ＢＰレコーダー（ｍ弐ｇｏｅｓ　）を使
用して間接的尾打ち法によって測定する。

化合物を５ｓアラビヤ（Ａ　Ｋ　１１濁して４日間連続
して１日１回経口的に与えそして測定を処理の始まゐ前
および処理の第１８目および第４８目の投与後１および
５時間後に実施する。

比砿対照動物ＫＦｉイヒクルのみを与える（体重１００
ｆ轟りα２ｄ）。

参考標準としてヒドラ′ｙジン（１〜５ｑ／に４、経口
的）およびα−メチルードーノソ（３０〜１００ｑ／Ｋ
ｇ、経口的）４また試験する。

収縮期血圧における薬剤鍔起変化を処理前の値からの差
として計算する。

第２１！！ ８Ｈ−ラットにおける収縮期自圧（ｓ、ｍ、ｐ、）に対
する作用〔処ｌＫ＃の値からの平均差（ｍＦＩＩＩｌｇ
　）　Ｏ記最（１グループ尚り４匹のラット）〕 第３表 ８Ｈ−ラットにおける６搏度数（ＨＲ）に対する作用〔
処理前の値からの平均差（搏動７分）の記碌（１グルー
プ当り４匹のラット）〕 ＃１２表に記鎌したデータから判るように、本発明の化
合物は自然高自Ｅ２ットにおいてｖＩ４ｅし九収纏期血
圧低下を誘起する。

この血圧の低下はＩＩ＆層のｌｉ１日Ｉにおいてのみで
なく第４８目において４ｓｔ、耐性が煽らないことを示
す、ヒドツツジンか、よび―−メチルードーパと比較し
丸場合、新規な化合物はＳｑ／〜の使用量において４Ｉ
Ｋ嬉４日目によｐ大なる自圧低下作用を示す。

６搏度数（ＨＲ）Ｋ対する作用を考え九場合、第５表か
ら判るように、新規な化合物はヒドッツジンおよびａ−
メチルート−／ぐのようＫＨＩ會増大せずそして反対に
適度な徐脈を鱒起する。

例　　１ ６−メチル−８α−（Ｓ−インゾイルｉチオクレイトメ
チル）−１（１／−エルゴリン（Ｒ％Ｑ−嘱Ｒ４−１Ｒ
４−１１０ＨＩＴｈＸ、　　ム−ａｏ、　　シー４”８
％　　””１　）はンゾイルインチオシアネートＬＱＳ
−を振盪しなが゛ら６０℃のアセトニトリルｔセー中の
８区−アしリール−６−メチル−１０フー翼ｋｄリン２
ｔの懸濁液に加える。　＊＊を３０分還流しそしてそれ
から真空蒸発乾濶する。残留物をシリカゲル上でクロマ
トメラフ処理（湊鴫剤としてメタノール２９１を有する
クロロホルム使用）してジエチルエーテルからの結晶化
後融点１５３〜１５５℃の標記化合物２．２ｔを得る。

例　　２ ６−メチル−８／−（３−ベンゾイル−チオクレイトメ
チル）−エルゾリン（１１冨ガ菖１ｔｌＷＨ１！’ｊ４
−ｗＯＨｌ、Ｘ−８、ム四〇〇、＞ｏ４ｇ５、Ｈｍｌ）
８α−アミツメチル−６−メチル−１０／−エルゴリン
の代やに１１／−ア建ツメチル−６−メチル−エル！り
ンを使用する以外は例１に述べ丸ように操作して融点２
！１６〜２！１７℃の標記化合物が７０−の収率で得ら
れる。

例　　５ ６−メチル−６／−（３−アセチルーチオウレイドメチ
ル）−エルゴリン（Ｒ１ｗｍＲｆｆｉｗｍＲｙＨ１ｘ４
ｍｌ１ｍｏｉｌｌ、ＸｚＢ、　　■くｏ、１１ｍ１　）
ベン代参ルインチオノアネート０代シにア竜チルインチ
オシアネートそしてア１トエトリルの代参にトルエンを
使用すゐ以外は例２にのべたようにして操作して融点２
０？〜２１０Ｃｆ）＠記化合吻をＳＳ−の収率で得る。

例　　４ ６−メチル−８／−（３−プｏビオ塁ルーチオウレイド
メチル）−エルゴリン（Ｒ１−Ｒｅ−ａｓ−ＨｓＲ４−
０１１３１１ｎ、ム−ｏｏ、ζ’ｌｌ”ｓｓ　％１）ベ
ンゾイルインチオシアネートの代参にプロピオニルイン
チオシアネートそしてアセト凰トリルの代参にジオキ！
νを使用すゐ以外は例２におけるように操作して融点２
２！ｓ〜２２６℃の標記化合一を５８−の収率で得る。

例　　５ ６−メチル−８−−Ｃｓ−インシイルーチオクレイトメ
チル）−エルゴリン（”１”！Ｉｆ”Ｋｌ畦、Ｒ４５Ｏ
Ｈｓ、　Ｘｍ４．ムｗｏｏ、　８ｍ０４Ｔ１Ｂ、ｎ−１
）８ａ−ア建ツメチル−６−メチル−１０／−エルゴリ
ンの代りに８ｇ−ア建ツメチル−６−メチル−エルゴリ
ンを使用する以外は例１におけるように操作して融点１
５５〜１５６℃の標記化合一を６５−の収率で得る。

例　　６ ローメチルー８／−（！Ｉ−インシイルーチオウレイド
）−エルゴリン（町＋ＭＲ２ＭＲｖ、ＭＥ、　Ｒ４ｍｏ
ＨＩ、Ｘ−８，ムｚＱＱ、　ｎｘｏ４１１５．１ｌｓｅ
Ｑ　）８α−アミツメチル−６−メチル−１ｏ／−エル
ゴリンの代りに８／−アイノー６−メチル−エルゴリン
を使用する以外は例１におけるように操作して融点２２
４〜２′２５℃の標記化合物を７０１１の収率で得る。

例　　７ ローメチルー８α−（Ｓ−にンｌイルークレイドメテ＆
）　−１０／−エルゴリン、（ｊＪ−＠２−ｆｉｌ鴫。

１１１４−ａｉｌ、　　！−０，ム５ｌｏｏ％　Ｂｍ４
１！１％　Ｂｑ　　）ベンゾイルイソチオシアネートの
代１）　Ｋ−＜ンゾイルイソシアネートを使用する以外
は例１にのべ友ようにして操作して融点１４２〜１４４
℃の標記化合−を６４−の収率で得る。

例　　６ ローメチルー８／−（３−ベンゾイル−ウレイドメチル
）−ｘルゴリｗ　（Ｒ１−１４ｓ−１１、！＃Ｐｏ−５
ｘ＋！１ＩＩＯ、ム＝ＯＯ，Ｂ！０４１ｇ、Ｈｍｌ　）
ベンゾイルインチオシアネートの代りにベンゾイルイソ
シアネートを使用する以外は例２にのべえように操作し
て融点１６０〜１８１℃の標記化・合一″ｔ７３−の収
率で得る。

例　　！ ６−メチル−ａ／−（３−アセチル−クレイトメチル）
−エルゴリン（Ｒ１篇Ｒ２誼Ｒ５ｗ＝Ｈ，Ｒ４冨Ｂ＝Ｏ
Ｈ器、Ｘ−０，ムｚｏｏ％ｎ５ｍ１　） ベンゾイルインチオシアネートの代りにアセチルイソシ
アネートを使用する以外は例２にのべたように操作して
融点２５６〜２５７℃の標記化合物を６５９１の収率で
得る。

例　　１０ ６−メチル−８α−（３−インシイルークレイトメチア
ｉ／）−エルゴリン（Ｒ１−Ｒ２−Ｒ１−菖、Ｒ４５Ｏ
Ｈｓ　。

Ｘ−０、ムｍＱＱ、Ｂ＝ｇ０４Ｈ５、Ｈｍｌ）ベンゾイ
ルイソチオシアネートの代りにベンゾイルイソシアネー
トを使用する以外は例５にのべたようにして操作して、
融点１９０〜１９１’Ｃの標記化合一を７０−の収率で
得る。

例　　１１ ６−メチル−８／−１−ペンゾイルークレイド）−エル
ゴリン（Ｒ１−Ｒ＊嘘畠−ｓ　”４−■葛、Ｉ→、ム−
０、シー４−１ｎ蹴０） ベンゾイルインチオシアネート０代りｋはンゾイルイソ
シアネートを使用す為以外は、例６におけるように操作
して融点２ｓ９〜２４１℃の標記化合物を１４−の収率
で得る。

例　　１２ ６−メチル−８／−（３−ア竜チル−ウレイド）−エル
ゴリン（Ｒ１４２ｗＲＨｗｍＨＴｈＲ４麿ｘＭＢ、Ｘｍ
Ｏ。

ム尊００％ｎ■０） ベンゾイルインチオシアネートの代りにア竜チルイソシ
アネートを使用する以外は％１ｌ１１６におけるように
操作して融点２３７〜２３９℃の標記化令書を５４９１
の収率で得る。

ＩｐＨｓ ６−メチル−８／−（３−インｌイルーチオクレイドエ
ナ１４／）−エルゴリン（Ｒ１４２ｗＩＩＲ１畦。

Ｒ４ｍ０Ｈ３，！＝１１．Ａｍ０Ｏ，Ｂ＝ｍ０４Ｈ５、
ｎｔ２　）８α−１２ツメチル−６−メチル−１０β−
エルゴリνの代りに８／−ア建ノエチル−６−メチルー
エルゴリンを使用する以外は例１におけるように操作し
て融点２０５〜２０７℃の標記化合物をａＳＳの収率で
得る。

例　　１４ ６−メチル−８／−（３−アセチル−チオウレイドエチ
ル）−エルゴリン（Ｒ１−拘−３ｔＩ畦、Ｒ４ＷＢＫ１
１３．　ＸＭＢ、ム−０，ｎｓ＋７！　）ベンｌイルイ
ソチオシアネートの代りにアセチルインチオシアネート
を使用する以外は例１３におけるように操作して、融点
２１３〜２１５℃の標記化合物を７８−の収率で得る。

例　　１５ ６−メチル−８／−（３−ペンジイル−フレイドエチル
）−エルゴリン（Ｒ１ｗ４Ｌ２ｍＦＪ−Ｈ，Ｒ４ｍ０Ｈ
３゜ｘ−ｏ、ム−０、シ５０４ＴＩＨ，Ｉｋｍｌ　）ベ
ンｌイルイソチオシアネートの伏動ににνジイルイソシ
アネートをＩＩ！用すゐ堺外は、例１１ＩＫおけるよう
に操作して融点２１５〜２１７℃の標記化合物を７２−
の収率で得る。

例　　１６ ４−１ｆルー８／−（！Ｉ−”７セチルーチオクレイド
）−エルＩりン（東１−”１■λ１−■、罠４鱒−Ｈ１
ｍｘ−ｔｔ、ム−ｏｏ、ｎｍｏ　　） ベンｌイルイソチオシアネートの代ＩＪＫ７−にチルイ
ソチオシアネートを使用する以外は例６におけるように
操作して融点２４０〜２４２℃の標記化合物を６８−の
収率で得る。

例　　１′７ ローメチルー８β−（ｓ−ｅンｌイルーメアエジノメ°
チル）−エル：／ｖン（ハ麿ガ−ｊ１ｍｌｉ、鼠４ぺ一
１Ｘ−ＭＨ，ム５Ｉｌａｏ％ＢＩｌｌ１０４１１．　１
１１１１１１　　）ベンゾイルインチオシアネートの代
ｐ　ｙＣ−：　ンゾイルシアナマイドを使用する以外は
例２におけるように操作して融点１９０〜１９１℃の標
記化合物を４４ｓの収率で得る。

例　　１８ ６−メチル−５１／−（３−アセチル−グアニジノメチ
ル）−エルゴリン（Ｒ１ｍＲ２ｓｗＲ５ｍＨ１Ｒ４ｇ＋
ｉＸ町。

ＸｍＮｉ１．ムｍＱＱ、ｎｍ１） ベンｌイルイソチオシアネートの代りにア竜チルシアナ
マイドを使用する以外は例２におけるように操作して融
点２１８〜２２０℃の標記化合物を５８−の収率で得る
。

例　　１９ １．６−シメチルー８／−（３−アセチル−チオクレイ
トメチル）−エルゴリン（Ｒｚ−Ｒｓ■Ｈ１Ｒ１ｍＲ４
ＷＢｍ０１１１．Ｉｎ、五ｗｏｏ、’　ｎｍ１　　）８
／−アζツメチル−６＝メチルーエルゴリンの代参に８
／−ア建ツメチルーｔｅａ−１メチル−エル！りンを使
用すゐ以外は例３ＫかけるようＫｆｉ作して、融点１９
５〜１９７：ｃ０１［１ｅ化舎物を７０−の収率で得る
。

例　　２０ １．６−シメチルー８β−（３−二ｊチノイルー〆アエ
ジノメチル）−エルゴリン（ｌ！聰凰墨■Ｍ％Ｒ１ｍＲ
４ｗａＯＴ１１．ｘ−ｍｗＨ，Ｉムｓｈｏ、Ａｌ３−０
３１１４夏、ａｗｌ　　）アセチルインチオシアネート
の代かにエコチノイルシアナマイドを使用する以外は１
例１！におけるように操作して融点２０７〜２０？ＣＯ
標記化舎物を４８１１の収率で得る。

例　　２１ １．６−リｆｉｆｋ−８７−（Ｓ　−（５−ｆｖａ＊Ｊ
Ｌコチノイル）−ダアエジノメチル〕−エル！リン　（
１１−−１ｍ１ｉ％　１１ｍＲ４＋５Ｏ１１％　１ｍ１
１１．Ａｌ１ｏ。

”５Ｂｒ−Ｓ−ＯＢ　１１１１　ｓ　ｎＷｍ１）アセチ
ルイソチオシアネートの代ｔｌＫ５−ブＥ１４エスチノ
イルシアナマイドを使用する以外は例１９におけるよう
に操作して融点１４ト１４２℃の標記化合物を５５ｓの
収率で得る。

例　　２２ ６−メチル−８β−（３−ｐ−）ルエンスルホ＝ルー２
レイドメチル）−エルゴリン（Ｒｔ−４Ｌ２鳴＜Ｒ４−
Ｗ（ｌＨｌ、ＸＭＯ，ｈｘｍｅｏ２、Ｂ−Ｒ４−ＯＨＩ
−０４１１４、ｎ−１）ベンゾイルイソチオシアネート
の代ＤＫｐ−トルエンスルホニルイソシアネートを使用
する以外は例２におけるように操作して融点２５４〜２
３６℃の標記化合物をｙｓｓの収率で得る。

例　　２３ １０−メトキシ−６−メチル−８／−Ｃｓ−アセチル−
チオクレイトメチル）−エルゴリン（１ｊ１ｓ＋ｍｌｉ
、５ｗ１ｉ、ＲＨ−００ＨＨｓＨ４ｗ４ｍＯＨＨ，Ｘ−
１Ａ補ｏ、Ｈｓｍｌ　） ６／−アミツメチル−６−メチル−エル！曽ンの代りに
８β−アミツメチル−１０−メトキシ−６−メチル−エ
ルゴリンを使用する以外は例５におけるように操作して
融点２１２〜２１４℃の標記化合物を７５１１の収率で
得る。

例　　２４ １０−メトキシ−１，６−シメチルー８／−ＣＦ４゜−
アセチル−チオフレイドメチル）−各ル！リン　（Ｒ２
ｗｚＨ，１ｔ５−＝ｏｏｌｉ５．！ｔ１ｗＲ４−１鑓Ｃ
ＨＢ、！Ｗ８．　　かくＯ。

Ａｌ１） ８／−アセツメチルー６−メチルーエル！リンの代りに
８／−アセツメチル−１０−メトキシ−１，６−Ｑメチ
ル−エルＩすνを使用する以外は飼鳥ＫＴｈけるように
操作して融点１７０〜１７２℃の標記化合物を７３−の
収率で得る。

例　　２゛５ ６−メチル−８α−（５−アセチルーチオク１／イドメ
チル）−エルゴリン（Ｒ１４２帷！謬Ｈ，１１４罵Ｂ−
１５、【幡、ム−ｏ、１ｌｘ１） ベンゾイルイソチオシアネートの代参にアセチルイソチ
オシアネートを使用する以外は例５におけるように操作
して融点２０４〜２０５ｃの標記化合物を７１−の収率
で得る。

例　　２６ ローメチルー８α−（３−アセチル−ウレイドメチル）
−エルゴリン（Ｒ１咄１４ｇ畦、Ｒ４−Ｂ＝ＯＪ。

Ｘ−０，ム−ＱＱ、　Ｈｓ＋ｍｌ　） ベンゾイルインチオシアネートの代りにア竜チルイソシ
アネートを使用する以外は、例５におけるように操作し
て融点１８２〜１８３℃の標記化合物を７０−の収率で
得°る。

例　　２７ ロープロビルー８β−＜ｓパ−インソイル−フレイドエ
チル）−エルゴリン（Ｒ１４２帷葛”［、Ｒ４Ｑ１０５
Ｈ７。

！−０，ムｗｏｏ、ｎＷｏ４１１５．１１ｍ２）８／−
アイツメチル−６−メチル−エルゾリンの代−に８β−
ア電ノエチルー、６−プ薗ビルーエル−ｉりンを使用す
る以外は例８におけるように操作して融点１９４〜１９
６℃の標記化合物を７１−の収率で得る。

例　　２８ ６−アリル−８／−（３−ペンジイル−フレイドエチル
）−エル！すν（Ｒ１帷Ｐ町鴫、Ｒ４ｊＩＩＩｏＨ２０
Ｆ１ｍａＨｙ、　Ｘ＝ｍＯ、ム＋ｍ００、Ｂ１１１＠０
４Ｈ！Ｉ、Ｘｍ２）８！−アミツメチル−６−メチル−
エルゴリンの代ＤＫ８β−ア建ノエチル−６−７リルー
エルゴリンを使用する以外は例８におけるように操作し
て融点１７３〜１７５℃の標記化合物を６４−の収率で
得る。

例　　２゛！ ２．６−シメチルー８／−（！ｌ−アセチルーウレイド
メチル）−エルゴリン（Ｒ１４Ｂ畦、Ｒ２Ｍ＠４本国墨
、Ｘ寓０、ム■００、ム■１　） ８／−アミノメチル−６−メチル−エルゴリンの代ＤＫ
ＩＩβ−アンツメチル−２，６−シメチルーエルゴリン
を使用する以外は例９におけるように操作して融点２７
５〜２７７℃の標記化合物を６９９１の収率で得る。

Ｉｌｌ　　３０ ２−プロモー６−メチル−８／−（！ｌ−アセチルー？
しくＦメチル）−エルゴリン（Ｒ＋ｘＪ４゜Ｒ２ｗａＢ
ｒ、　Ｒ４ｍＢｍｍＩｏＨｙ、、　Ｘｍ−０、ＡｘＯＯ
ｌｎｍｌ）８β−アミノメチル−６−メチル−エルゴリ
ンの代りに８／−アイツメチル−２−プロモー６−メチ
ル−エルゴリンを使用すゐ以外は例９におけるように操
作して融点２１０〜２１２℃の標記化合物を７３１１の
収率で得る。

第１頁の続き ０発　明　者　パトリチア・サルヴアティイタリア国ミ
ラノ・アレー七・ ヴイアヴアレラ１６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 （式中ｓＲ１は水素原子まえはメチル基を示し、ガは水
   素★九はハＷゲン原子ま九はメチル、シアノ、低級アル
   キルチオｔｉは７エエルチ第１を示しｓ”ｓは水素原子
   を九はメトキシ基を示し、蔑４は１〜４個の炭素原子を
   有す為炭化水−素基を示し、Ｉは酸素★九は硫黄原子資
   たは′４電）基を示し、ムはカルボ風ルま九はスルホ墨
   ル基を示し、１は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素
   基、置換されたか筐たｖ１置換されていないアリール、
   アラルキルまたは５員または６員複素環式環基、ま九は
   低級アルコ命シまたはアリールオ中シ基を示しそしてれ
   は０．１または２を示す）を有するエルゴリン鱒導体お
   よびその医薬的に許容し得る塩。 ２）６−メチル−８β−（３−アセチルチオウ。 レイドメチル）−エルゴリンである前記特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３）６−メチル−８β−（３−アセチルウレイドメチル
   ）−エルゴリンである前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４）６−メチル−８β−（３−はンゾイルチオクレイド
   メチル）−エルゴリンである前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ５）　有ａｍ剤中において一般式値） （式中１１、Ｒ１、Ｒ暴、ｊ１４に１び１１は１ｌｌｌ
   ｅ＠１ｍＫ電義し九通炒である）のエルＩリンア電ンを
   式（２） ％式％（２） （式中ｘ１ムおよび１は前記第１項に定義した通りであ
   る）のインシアネート、イソチオシアネートを九はイソ
   イ（ノシアネートと反応させるヒとからなる前記特許請
   求の範囲第１項記載のエルゴリン縛導体を製透すゐ方島
   ６）　有横濤剤がアセトニトリル、ジオキをンまたは″
   トルエンである曽ｌｅ等許請求の範囲第５項記載の方法
   。 ７）反応ｔ１８℃ないし一剤の沸点の温度で（１５〜２
   時間実施する前記特許請求の範囲第５項壕九は＃Ｉ６項
   記載の方法。 ８）　　ｌｌ：、ｌｉ的に許容し得る担体と混合し九前
   記特許請求の範囲４１項記載の化合物の治療作用量を含
   有する医薬組成物。 ９）経口的を九は非経口的投与のための前記特許請求の
   範囲１１１ｅ項記載の医薬組成物。