JPS628433B2 - - Google Patents

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JPS628433B2
JPS628433B2 JP57192620A JP19262082A JPS628433B2 JP S628433 B2 JPS628433 B2 JP S628433B2 JP 57192620 A JP57192620 A JP 57192620A JP 19262082 A JP19262082 A JP 19262082A JP S628433 B2 JPS628433 B2 JP S628433B2
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JP
Japan
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ergoline
methyl
group
formula
hydrogen atom
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JP57192620A
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JPS5885886A (ja
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Berunarudei Ruiji
Temuperitsuri Arudemio
Rutsujeri Daniera
Arukari Juriaana
Saruatei Patorichia
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FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
Original Assignee
FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
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Publication date
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Publication of JPS628433B2 publication Critical patent/JPS628433B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、エルゴリン誘導体、該誘導体の製法
および該誘導体を含有する医薬組成物に関する。 本発明は、一般式 （式中、R1は水素原子またはメチル基を示
し、R2は水素またはハロゲン原子またはメチル
基を示し、R3は水素原子またはメトキシ基を示
し、R4は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
またはアルケニル基を示し、Ｘは酸素または硫黄
原子またはイミノ基を示し、Ａはカルボニルまた
はスルホニル基を示し、Ｂは１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基、フエニル基、低級アルキル
置換フエニル基、ピリジルまたはハロ置換ピリジ
ルを示し、そしてｎは０，１または２である）を
有するエルゴリン誘導体を提供しそして更にこの
ようなエルゴリン誘導体の医薬的に許容し得る塩
を提供する。 式（）の定義において、ハロゲンなる語は、
好適には塩素および臭素原子を包含するように解
釈しなければならない。またハロゲンなる語は弗
素原子をも包含する。 低級アルキルなる語は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基特にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソ−
ブチルを包含する。 本発明の特に好適な化合物は、以下に示す通り
である。 ６−メチル−８α−（３−ベンゾイル−チオウ
レイドメチル）−10β−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−チオウ
レイドメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−アセチル−チオウレ
イドメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−プロピオニル−チオ
ウレイドメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８α−（３−ベンゾイル−チオウ
レイドメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−チオウ
レイド）−エルゴリン、 ６−メチル−８α−（３−ベンゾイル−ウレイ
ドメチル）−10β−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−ウレイ
ドメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−アセチル−ウレイド
メチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８α−（３−ベンゾイル−ウレイ
ドメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−ウレイ
ド）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−アセチル−ウレイ
ド）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−チオウ
レイドエチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−アセチル−チオウレ
イドエチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−ウレイ
ドエチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−アセチル−チオウレ
イド）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−グアニ
ジノメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−アセチル−グアニジ
ノメチル）−エルゴリン、 １，６−ジメチル−８β−（３−アセチル−チ
オウレイドメチル）−エルゴリン、 １，６−ジメチル−８β−（３−ニコチノイル
−グアニジノメチル）−エルゴリン、 １，６−ジメチル−８β−〔３−（５−ブロモニ
コチノイル）−グアニジノメチル〕−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（３−ｐ−トルエンスルホ
ニル−ウレイドメチル）−エルゴリン、 10−メトキシ−６−メチル−８β−（３−アセ
チル−チオウレイドメチル）−エルゴリン、 10−メトキシ−１，６−ジメチル−８β−（３
−アセチル−チオウレイドメチル）−エルゴリ
ン、 ６−メチル−８α−（３−アセチル−チオウレ
イドメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８α−（３−アセチル−ウレイド
メチル）−エルゴリン、 ６−プロピル−８β−（３−ベンゾイル−ウレ
イドエチル）−エルゴリン、 ６−アリル−８β−（３−ベンゾイル−ウレイ
ドエチル）−エルゴリン、 ２，６−ジメチル−８β−（３−アセチル−ウ
レイドメチル）−エルゴリン、 ２−ブロモ−６−メチル−８β−（３−アセチ
ル−ウレイドメチル）−エルゴリン。 更に、本発明は前述した一般式（）のエルゴ
リン誘導体を製造する方法を提供する。この方法
は、一般式（） （式中、R1，R2，R3，R4およびｎは前述した
とおりである）のエルゴリンアミンを式（） Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ａ−Ｂ （） （式中、Ｘ，ＡおよびＢは前述した通りであ
る）のイソシアネート、イソチオシアネートまた
はイソイミノシアネートと反応せしめることから
なる。縮合は好適にはアセトニトリル、ジオキサ
ンまたはトルエンのような有機溶剤中において室
温または溶剤の沸騰温度で0.5〜２時間実施され
る。反応が終つたときに、粗製生成物を結晶化ま
たはクロマトグラフイー処理によつて精製するこ
とができる。 方法に対する出発物質である式（）のエルゴ
リンアミンは既知化合物であるかまたは米国特許
第3238211号に記載されているように相当する８
−カルバモイル（アルキル）−エルゴリンを水素
化リチウムアルミニウムで還元することによつて
製造することができる。 本発明のエルゴリン誘導体およびその医薬的に
許容し得る塩は、適度ないし良好な抗高血圧活性
を示しそして胃腸系に対して活性である。特に、
これらの化合物は抗潰瘍発現活性、抗分泌活性お
よび非常に無視できるような抗コリン作働活性を
与えそしてそれ故に例えば消化性潰瘍例えば十二
脂腸、胃および外部フアージ性潰瘍の予防および
治療および胃酸分泌の阻止に有用である。 化合物（）およびその無毒性の医薬的に許容
し得る酸付加塩またはこれらの混合物の投与は、
非経口的または経口的に達成することができる。
典型的には、誘導体の有効量を適当な医薬担体と
合する。 本明細書に使用される有効量なる語は、不利な
副作用を起すことなしに望ましい活性を与える化
合物の量を包含する。誘導体と共に典型的に使用
される医薬担体は固体または液体であつてそして
一般に企図される投与方法によつて選択される。 すなわち例えば固体担体はラクトーズ、シユク
ローズ、ゼラチンおよび寒天などを包含しそして
液状担体は水、シロツプ、落花生油、オリーブ油
などを包含する。 誘導体および担体の混合物は錠剤、カプセル、
坐剤、溶液、エマルジヨン、粉末およびシロツプ
のような多数の許容し得る形態にすることができ
る。 胃腸系に対する活性の評価 本発明の化合物の抗潰瘍発現活性は、例えば化
合物がボンフイル氏等の方法〔「Theropie」第15
巻第1096頁（1960年）〕によるラツトにおける抵
抗性潰瘍を阻止する試験において活性であるとい
う事実によつて証明される。 この方法によれば、試験化合物を不動化の１時
間前に経口的に投与する。24時間絶食させた６匹
のスプラーグ−ドウリー系雄ラツト（100〜120
ｇ）を実験に対して使用した。正方形の屈曲性の
小メツシユの金網を不動化に対して使用しそして
不動化の４時間後にラツトを殺してラツトの胃を
除去しそして病変を解剖顕微鏡下で計算する。 本発明の化合物はまた例えば本発明の化合物が
シエー氏等の方法〔「Gastroenter.」第43巻第５
頁（1945年）〕によるラツトにおける胃液分泌の
阻止において十二脂腸内投与後活性であるという
事実によつて証明されるように胃の抗分泌活性を
有している。この方法によれば、試験化合物を結
紮のときに十二脂腸内的に注射する。スプラーグ
−ドウリー系雄ラツト（110〜130ｇ）をそれぞれ
の群に対して使用した。試験の24時間前に、ラツ
トに食物を与えないで水供給を維持する。手術の
日に、幽門をかるいエーテル麻酔下で結紮する。
結紮の４時間後に、ラツトを解剖する。胃の分泌
物を集めそして3500rpmで10分遠心処理しそして
沈渣のより少ない方の容量を測定する。胃液中の
遊離塩酸の量をPH７の終点までの0.01N水酸化ナ
トリウムに対する滴定によつて測定する。 第１表は本発明の化合物に対して得られたラツ
トにおける抗潰瘍発現活性（経口的投与）および
抗分泌活性（十二脂腸内投与）のED50値を示
す。
【表】 なお、上記第１表に示した例２、例１および例
10の化合物に対する経口投与によるLD50（mg／
Kg）はそれぞれ1000，200および200であつた。 多数の抗潰瘍剤がアトロピンが示すように顕著
なしかし望ましくない抗コリン作用（抗副交感神
経性）活性を示すということを考えた場合、本発
明の化合物はまたレスコブスキーおよびタルドス
両氏〔「Europ〓J.Pharmac.」第15巻第310頁
（1971年）〕によつて記載されている方法によるマ
ウスにおける外部トレモリンによつて誘起される
症侯群に対する拮抗作用を与える。 この方法によれば、それぞれ体重20〜25ｇの５
匹の雄マウスをそれぞれのグループに対して作用
する。得られた結果は、本発明の化合物が100
mg／Kg（経口的）の使用量まで抗コリン作用に欠
けていることを示す。 抗高血圧活性の評価 収縮期血圧の間接的測定を、イタリーのチヤー
ルス・リブス氏によつて供給された８〜10週令の
４匹の自然高血圧ラツト（SHR.Kyoto）のグル
ープで実施する。 動物を36℃の環境で10〜15分維持して脈圧が記
録されるようにしそしてそれから収縮期血圧およ
び心摶度数をＷ＋Ｗ、BPレコーダー（型式
8005）を使用して間接的尾打ち法によつて測定す
る。 化合物を５％アラビヤゴムに懸濁して４日間連
続して１日１回経口的に与えそして測定を処理の
始まる前および処理の第１日目および第４日目の
投与後１および５時間後に実施する。 比較対照動物にはベヒクルのみを与える（体重
100ｇ当り0.2ml）。 参考標準としてヒドララジン（１〜５mg／Kg、
経口的）およびα−メチル−ドーパ（30〜100
mg／Kg、経口的）もまた試験する。 収縮期血圧における薬剤誘起変化を処理前の値
からの差として計算する。
【表】
【表】
【表】 なお、上記第２表および第３表に示した例３、
例９および例26の化合物に対する経口投与による
LD50（mg／Kg）はそれぞれ1000，1000および200
であつた。 第２表に記録したデータから判るように、本発
明の化合物は自然高血圧ラツトにおいて調和した
収縮期血圧低下を誘起する。 この血圧の低下は処理の第１日目においてのみ
でなく第４日目においても起り、耐性が起らない
ことを示す。ヒドララジンおよびα−メチル−ド
ーパと比較した場合、新規な化合物は５mg／Kgの
使用量において特に第４日目により大なる血圧低
下作用を示す。 心摶度数（HR）に対する作用を考えた場合、
第３表から判るように、新規な化合物はヒドララ
ジンおよびα−メチル−ドーパのようにHRを増
大せずそして反対に適度な徐脈を誘起する。 例 １ ６−メチル−８α−（３−ベンゾイル−チオウ
レイドメチル）−10β−エルゴリン（R1＝R2＝
R3＝Ｈ、R4＝CH3、Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、Ｂ＝
C6H5、ｎ＝１） ベンゾイルイソチオシアネート1.05mlを振蘯し
ながら80℃のアセトニトリル22ml中の８α−アミ
ノメチル−６−メチル−10β−エルゴリン２ｇの
懸濁液に加える。溶液を30分還流しそしてそれか
ら真空蒸発乾涸する。残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフ処理（溶離剤としてメタノール２％
を有するクロロホルム使用）してジエチルエーテ
ルからの結晶化後融点153〜155℃の標記化合物
2.2ｇを得る。 例 ２ ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−チオウ
レイドメチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝
Ｈ、R4＝CH3、Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、Ｂ＝C6H5、
ｎ＝１） ８α−アミノメチル−６−メチル−10β−エル
ゴリンの代りに８β−アミノメチル−６−メチル
−エルゴリンを使用する以外は例１に述べたよう
に操作して融点236〜237℃の標記化合物が70％の
収率で得られる。 例 ３ ６−メチル−８β−（３−アセチル−チオウレ
イドメチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、
R4＝Ｂ＝CH3、Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、ｎ＝１） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにアセチ
ルイソチオシアネートそしてアセトニトリルの代
りにトルエンを使用する以外は例２にのべたよう
にして操作して融点209〜210℃の標記化合物を55
％の収率で得る。 例 ４ ６−メチル−８β−（３−プロピオニル−チオ
ウレイドメチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝
Ｈ、R4＝CH3、Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、Ｂ＝C2H5、
ｎ＝１） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにプロピ
オニルイソチオシアネートそしてアセトニトリル
の代りにジオキサンを使用する以外は例２におけ
るように操作して融点225〜226℃の標記化合物を
58％の収率で得る。 例 ５ ６−メチル−８α−（３−ベンゾイル−チオウ
レイドメチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝
Ｈ、R4＝CH3、Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、Ｂ＝C6H5、
ｎ＝１） ８α−アミノメチル−６−メチル−10β−エル
ゴリンの代りに８α−アミノメチル−６−メチル
−エルゴリンを使用する以外は例１におけるよう
に操作して融点155〜156℃の標記化合物を65％の
収率で得る。 例 ６ ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−チオウ
レイド）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝
CH3、Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、Ｂ＝C6H5、ｎ＝０） ８α−アミノメチル−６−メチル−10β−エル
ゴリンの代りに８β−アミノ−６−メチル−エル
ゴリンを使用する以外は例１におけるように操作
して融点224〜225℃の標記化合物を70％の収率で
得る。 例 ７ ６−メチル−８α−（３−ベンゾイル−ウレイ
ドメチル）−10β−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝
Ｈ、R4＝CH3、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝CO、Ｂ＝C6H5、
ｎ＝１） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにベンゾ
イルイソシアネートを使用する以外は例１にのべ
たようにして操作して融点1242〜144℃の標記化
合物を64％の収率で得る。 例 ８ ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−ウレ
イドメチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、
Ｒ＝CH3、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝CO、Ｂ＝C6H5、ｎ＝
１） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにベンゾ
イルイソチオシアネートを使用する以外は例２に
のべたように操作して融点180〜181℃の標記化合
物を73％の収率で得る。 例 ９ ６−メチル−８β−（３−アセチル−ウレイド
メチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝
Ｂ＝CH3、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝CO、ｎ＝１） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにアセチ
ルイソシアネートを使用する以外は例２にのべた
ように操作して融点256〜257℃の標記化合物を65
％の収率で得る。 例 10 ６−メチル−８α−（３−ベンゾイル−ウレイ
ドメチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4
＝CH3、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝CO、Ｂ＝C6H5、ｎ＝
１） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにベンゾ
イルイソシアネートを使用する以外は例５にのべ
たようにして操作して、融点190〜191℃の標記化
合物を70％の収率で得る。 例 11 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−ウレイ
ド）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝
CH3、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝CO、Ｂ＝C6H5、ｎ＝０） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにベンゾ
イルイソシアネートを使用する以外は、例６にお
けるように操作して融点239〜241℃の標記化合物
を74％の収率で得る。 例 12 ６−メチル−８β−（３−アセチル−ウレイ
ド）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝Ｂ＝
CH3、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝CO、ｎ＝０） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにアセチ
ルイソシアネートを使用する以外は、例６におけ
るように操作して融点237〜239℃の標記化合物を
54％の収率で得る。 例 13 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−チオウ
レイドエチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝
Ｈ、R4＝CH3、Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、Ｂ＝C6H5、
ｎ＝２） ８α−アミノメチル−６−メチル−10β−エル
ゴリンの代りに８β−アミノエチル−６−メチル
−エルゴリンを使用する以外は例１におけるよう
に操作して融点205〜207℃の標記化合物を85％の
収率で得る。 例 14 ６−メチル−８β−（３−アセチル−チオウレ
イドエチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、
R4＝Ｂ＝CH3、Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、ｎ＝２） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにアセチ
ルイソチオシアネートを使用する以外は例13にお
けるように操作して、融点213〜215℃の標記化合
物を78％の収率で得る。 例 15 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−ウレイ
ドエチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4
＝CH3、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝CO、Ｂ＝C6H5、ｎ＝
２） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにベンゾ
イルイソシアネートを使用する以外は、例13にお
けるように操作して融点215〜217℃の標記化合物
を72％の収率で得る。 例 16 ６−メチル−８β−（３−アセチル−チオウレ
イド）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝Ｂ
＝CH3、Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、ｎ＝０） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにアセチ
ルイソチオシアネートを使用する以外は例６にお
けるように操作して融点240〜242℃の標記化合物
を68％の収率で得る。 例 17 ６−メチル−８β−（３−ベンゾイル−グアニ
ジノメチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、
R4＝CH3、Ｘ＝NH、Ａ＝CO、Ｂ＝C6H5、ｎ
＝１） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにベンゾ
イルシアナマイドを使用する以外は例２における
ように操作して融点190〜191℃の標記化合物を64
％の収率で得る。 例 18 ６−メチル−８β−（３−アセチル−グアニジ
ノメチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4
＝Ｂ＝CH3、Ｘ＝NH、Ａ＝CO、ｎ＝１） ベンゾイルチオシアネートの代りにアセチルシ
アナマイドを使用する以外は例２におけるように
操作して融点218〜220℃の標記化合物を58％の収
率で得る。 例 19 １，６−ジメチル−８β−（３−アセチル−チ
オウレイドメチル）−エルゴリン（R2＝R3＝
Ｈ、R1＝R4＝Ｂ＝CH3、Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、ｎ
＝１） ８β−アミノメチル−６−メチル−エルゴリン
の代りに８β−アミノメチル−１，６−ジメチル
−エルゴリンを使用する以外は例３におけるよう
に操作して、融点195〜197℃の標記化合物を70％
の収率で得る。 例 20 １，６−ジメチル−８β−（３−ニコチノイル
−グアニジノメチル）−エルゴリン（R2＝R3＝
Ｈ、R1＝R4＝CH3、Ｘ＝NH、Ａ＝CO、Ｂ＝３
−C5H4N、ｎ＝１） アセチルイソチオシアネートの代りにニコチノ
イルシアナマイドを使用する以外は、例19におけ
るように操作して融点207〜209℃の標記化合物を
48％の収率で得る。 例 21 １，６−ジメチル−８β−〔３−（５−ブロモニ
コチノイル）−グアニジノメチル〕−エルゴリン
（R2＝R3＝Ｈ、R1＝R4＝CH3、Ｘ＝NH、Ａ＝
CO、Ｂ＝5Br−３−C5H3N、ｎ＝１） アセチルイソチオシアネートの代りに５−ブロ
モニコチノイルシアナマイドを使用する以外は例
19におけるように操作して融点140〜142℃の標記
化合物を55％の収率で得る。 例 22 ６−メチル−８β−（３−ｐ−トルエンスルホ
ニル−ウレイドメチル）−エルゴリン（R1＝R2
＝R3＝Ｈ、R4＝CH3、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝SO2、Ｂ＝
４−CH3−C6H4、ｎ＝１） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにｐ−ト
ルエンスルホニルイソシアネートを使用する以外
は例２におけるように操作して融点234〜236℃の
標記化合物を73％の収率で得る。 例 23 10−メトキシ−６−メチル−８β−（３−アセ
チル−チオウレイドメチル）−エルゴリン（R1
＝R2＝Ｈ、R3＝OCH3、R4＝Ｂ＝CH3、Ｘ＝
Ｓ、Ａ＝CO、ｎ＝１） ８β−アミノメチル−６−メチル−エルゴリン
の代りに８β−アミノメチル−10−メトキシ−６
−メチル−エルゴリンを使用する以外は例３にお
けるように操作して融点212〜214℃の標記化合物
を75％の収率で得る。 例 24 10−メトキシ−１，６−ジメチル−８β−（３
−アセチル−チオウレイドメチル）−エルゴリ
ン（R2＝Ｈ、R3＝OCH3、R1＝R4＝Ｂ＝CH3、
Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、ｎ＝１） ８β−アミノメチル−６−メチル−エルゴリン
の代りに８β−アミノメチル−10−メトキシ−
１，６−ジメチル−エルゴリンを使用する以外は
例３におけるように操作して融点170〜172℃の標
記化合物を73％の収率で得る。 例 25 ６−メチル−８α−（３−アセチル−チオウレ
イドメチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、
R4＝Ｂ＝CH3、Ｘ＝Ｓ、Ａ＝CO、ｎ＝１） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにアセチ
ルイソチオシアネートを使用する以外は例５にお
けるように操作して融点204〜205℃の標記化合物
を71％の収率で得る。 例 26 ６−メチル−８α−（３−アセチル−ウレイド
メチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝
Ｂ＝CH3、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝CO、ｎ＝１） ベンゾイルイソチオシアネートの代りにアセチ
ルイソシアネートを使用する以外は、例５におけ
るように操作して融点182〜183℃の標記化合物を
70％の収率で得る。 例 27 ６−プロピル−８β−（３−ベンゾイル−ウレ
イドエチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、
R4＝nC3H7、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝CO、Ｂ＝C6H5、ｎ
＝２） ８β−アミノメチル−６−メチル−エルゴリン
の代りに８β−アミノエチル−６−プロピル−エ
ルゴリンを使用する以外は例８におけるように操
作して融点194〜196℃の標記化合物を71％の収率
で得る。 例 28 ６−アリル−８β−（３−ベンゾイル−ウレイ
ドエチル）−エルゴリン（R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4
＝CH2−CH＝CH2、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝CO、Ｂ＝
C6H5、ｎ＝２） ８β−アミノメチル−６−メチル−エルゴリン
の代りに８β−アミノエチル−６−アリル−エル
ゴリンを使用する以外は例８におけるように操作
して融点173〜175℃の標記化合物を64％の収率で
得る。 例 29 ２，６−ジメチル−８β−（３−アセチル−ウ
レイドメチル）−エルゴリン（R1＝R3＝Ｈ、R2
＝R4＝Ｂ＝CH3、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝CO、ｎ＝１） ８β−アミノメチル−６−メチル−エルゴリン
の代りに８β−アミノメチル−２，６−ジメチル
−エルゴリンを使用する以外は例９におけるよう
に操作して融点275〜277℃の標記化合物を69％の
収率で得る。 例 30 ２−ブロモ−６−メチル−８β−（３−アセチ
ル−ウレイドメチル）−エルゴリン（R1＝R3＝
Ｈ、R2＝Br、R4＝Ｂ＝CH3、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝
CO、ｎ＝１） ８β−アミノメチル−６−メチル−エルゴリン
の代りに８β−アミノメチル−２−ブロモ−６−
メチル−エルゴリンを使用する以外は例９におけ
るように操作して融点210〜212℃の標記化合物を
73％の収率で得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は水素原子またはメチル基を示
    し、R2は水素またはハロゲン原子またはメチル
    基を示し、R3は水素原子またはメトキシ基を示
    し、R4は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    またはアルケニル基を示し、Ｘは酸素または硫黄
    原子またはイミノ基を示し、Ａはカルボニルまた
    はスルホニル基を示し、Ｂは１〜４個の炭素原子
    を有するアルキル基、フエニル基、低級アルキル
    置換フエニル基、ピリジルまたはハロ置換ピリジ
    ルを示しそしてｎは０，１または２を示す）を有
    するエルゴリン誘導体およびその医薬的に許容し
    得る塩。 ２ ６−メチル−８β−（３−アセチルチオウレ
    イドメチル）−エルゴリンである前記特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ３ ６−メチル−８β−（３−アセチルウレイド
    メチル）−エルゴリンである前記特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ４ ６−メチル−８β−（３−ベンゾイルチオウ
    レイドメチル）−エルゴリンである前記特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ５ 有機溶剤中において一般式（） （式中R1，R2，R3，R4およびｎは下記に定義
    した通りである）のエルゴリンアミンを、式
    （） Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ａ−Ｂ （） （式中Ｘ，ＡおよびＢは下記に定義した通りで
    ある）のイソシアネート、イソチオシアネートま
    たはイソイミノシアネートと反応させることから
    なる、式 （式中、R1は水素原子またはメチル基を示
    し、R2水素またはハロゲン原子またはメチル基
    を示し、R3は水素原子またはメトキシ基を示
    し、R4は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    またはアルケニル基を示し、Ｘは酸素または硫黄
    原子またはイミノ基を示し、Ａはカルボニルまた
    はスルホニル基を示し、Ｂは１〜４個の炭素原子
    を有するアルキル基、フエニル基、低級アルキル
    置換フエニル基、ピリジルまたはハロ置換ピリジ
    ルを示しそしてｎは０，１または２を示す）を有
    するエルゴリン誘導体を製造する方法。 ６ 有機溶剤がアセトニトリル、ジオキサンまた
    はトルエンである前記特許請求の範囲第５項記載
    の方法。 ７ 反応を18℃ないし溶剤の沸点の温度で0.5〜
    ２時間実施する前記特許請求の範囲第５項または
    第６項記載の方法。 ８ 式 （式中R1，R2およびR3はそれぞれ水素原子を
    示し、R4は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を示し、Ｘは酸素または硫黄原子を示し、Ａ
    はカルボニルを示し、Ｂは１〜４個の炭素原子を
    有するアルキル基を示しそしてｎは１を示す）を
    有するエルゴリン誘導体を無毒性の医薬的に許容
    し得る担体と共に含有することからなる抗高血圧
    医薬組成物。 ９ 経口的または非経口的投与のための前記特許
    請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 １０ 式 （式中R1，R2およびR3はそれぞれ水素原子を
    示し、R4は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を示し、Ｘは酸素または硫黄原子を示し、Ａ
    はカルボニルを示し、Ｂはフエニル基を示しそし
    てｎは１を示す）を有するエルゴリン誘導体を無
    毒性の医薬的に許容し得る担体と共に含有するこ
    とからなる抗潰瘍発現性ないし抗分泌性医薬組成
    物。 １１ 経口的または非経口的投与のための前記特
    許請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。
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