JPS5885892A - 新規な結晶性３−セフエム−４−カルボン酸塩および精製法 - Google Patents
新規な結晶性３−セフエム−４−カルボン酸塩および精製法Info
- Publication number
- JPS5885892A JPS5885892A JP57190677A JP19067782A JPS5885892A JP S5885892 A JPS5885892 A JP S5885892A JP 57190677 A JP57190677 A JP 57190677A JP 19067782 A JP19067782 A JP 19067782A JP S5885892 A JPS5885892 A JP S5885892A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrochloric acid
- mixture
- oxime
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 5
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- -1 cephalosporin salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 235000021463 dry cake Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
セファロスポリン抗生物質の精製方法に関する。
さらに詳しくは．本発明は．式
（式中．オキシムはシン型配置を有する。）で表わされ
るセファロスポリン抗生物質の新規結晶性塩およびその
新規結晶性塩を利用して式（１）のセファロスポリンを
精製する方法に関する。
るセファロスポリン抗生物質の新規結晶性塩およびその
新規結晶性塩を利用して式（１）のセファロスポリンを
精製する方法に関する。
式（１）のセファロスポリン抗生物質は．／９ｇθ年ｊ
月７３日発行の米国特許第久２０２，！ｒ９３号（Ｈｅ
ｙｍｅｓ ｅｔ ａｌ ）ならびにｌ９ざθ年ｊ月２７
日発行の同第１Ａユθム／ｆθ号および／９ｇ７年７月
／グ日発行の同第１Ａ２７１，乙７ｌ号（Ｏｅｈｉａｉ
ｅｔ ａｌ）に記載されている。
月７３日発行の米国特許第久２０２，！ｒ９３号（Ｈｅ
ｙｍｅｓ ｅｔ ａｌ ）ならびにｌ９ざθ年ｊ月２７
日発行の同第１Ａユθム／ｆθ号および／９ｇ７年７月
／グ日発行の同第１Ａ２７１，乙７ｌ号（Ｏｅｈｉａｉ
ｅｔ ａｌ）に記載されている。
セファロスポリン抗生物質の医薬として形態は多くの場
合．塩の形である。結晶性の塩は．この種の塩が生理的
溶液に適合し．可溶性であるのに加えて．より安定であ
るため．特に有利である。
合．塩の形である。結晶性の塩は．この種の塩が生理的
溶液に適合し．可溶性であるのに加えて．より安定であ
るため．特に有利である。
セファロスポリンの結晶性塩のその余の利点は。
結晶性物質が化合物を実質的に純粋な形で取得するため
に物質を精製するのを太いに助長することにある。精製
は．製薬的に許容される品質の製品を得る上で必須であ
る。式（Ｉ）の化合物のようなセファロスポリン抗生物
質では．精製操作に時間がかかり．経費がかさむ。
に物質を精製するのを太いに助長することにある。精製
は．製薬的に許容される品質の製品を得る上で必須であ
る。式（Ｉ）の化合物のようなセファロスポリン抗生物
質では．精製操作に時間がかかり．経費がかさむ。
ある種の結晶性゛セファロスポリン塩は．結晶性塩酸塩
を含めて既に記載されている。例えば、西独特許２９
’Ａ９．４’Ｊ’ ！； （Ｄｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓｔ
ｒａｃｔ ’Ａ！； ３７２Ｃ／２１ｒ）、ベルギー特
許ｒｌムｔざＪ’ （Ｄｅｒｗｅｎ’ｔ Ａｂｓｔｒａ
ｃｔ２７２１１３Ｄ／／１． ） オヨヒ英国特許７
３７９．Ｉｌｌ／ （／９７／年ｊ月２０日発行）参照
。しかし、有用な結晶性塩を生成し得ることに関しては
記載されていない、。
を含めて既に記載されている。例えば、西独特許２９
’Ａ９．４’Ｊ’ ！； （Ｄｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓｔ
ｒａｃｔ ’Ａ！； ３７２Ｃ／２１ｒ）、ベルギー特
許ｒｌムｔざＪ’ （Ｄｅｒｗｅｎ’ｔ Ａｂｓｔｒａ
ｃｔ２７２１１３Ｄ／／１． ） オヨヒ英国特許７
３７９．Ｉｌｌ／ （／９７／年ｊ月２０日発行）参照
。しかし、有用な結晶性塩を生成し得ることに関しては
記載されていない、。
本発明は、特に８式
（式中、オキシムはシン型配置を有する。）で表わされ
る結晶性塩酸塩を提供する。
る結晶性塩酸塩を提供する。
本発明はまた１式
％式％（［［）
（式中、オキシムはシン型配置を有する。）で表わされ
る結晶性塩酸塩の製造法を提供し、その要旨は。
る結晶性塩酸塩の製造法を提供し、その要旨は。
（ａ）式
（式中、オキシムはシン型配置を有する。）で表わされ
る化合物を、水、極性有機溶媒およびそれらの混合溶媒
から選ばれた溶媒中で塩酸と混合し。
る化合物を、水、極性有機溶媒およびそれらの混合溶媒
から選ばれた溶媒中で塩酸と混合し。
（ｂ）その混合物から式（１）の化合物の塩酸塩の結晶
を分離する点にある。
を分離する点にある。
本発明の他の重要な側面は１式
（式中、オキシムはシン型配置を有する。）で表わされ
る化合物の粗製品の精製法であり、その要旨は。
る化合物の粗製品の精製法であり、その要旨は。
（ａ）その粗製品を、水、極性有機溶媒およびそれらの
混合溶媒から選ばれた溶媒中で塩酸と混合し。
混合溶媒から選ばれた溶媒中で塩酸と混合し。
（ｂ）その混合物から式
（式中、オキシムはシン型配置を有する。）で表わされ
る塩酸塩の結晶を分離し。
る塩酸塩の結晶を分離し。
（ｃ）式（１）の化合物の結晶性塩酸塩を、ｐＨを約６
塩 と約７の間に保持した重炭町沓溶液に溶解し。
塩 と約７の間に保持した重炭町沓溶液に溶解し。
（ｄ）この溶液に塩酸を加えて式（１）の化合物と析出
させ。
させ。
（ｅ）この混合物から式（Ｉ）の化合物を分離する点に
ある。
ある。
従って、結晶形の式（ＩＩ）の化合物の発見は１式（Ｉ
ｆ）の塩酸塩および式（１）の遊離塩基の両方を実質的
に純粋な形で取得する方法を提供する。
ｆ）の塩酸塩および式（１）の遊離塩基の両方を実質的
に純粋な形で取得する方法を提供する。
本発明の塩酸塩は、正規には、シン−７−（［（２−ア
ミノ−ｔ−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコ
アミノ）−３−メチル−３−セフェム−ｌ−カルボン酸
塩酸塩と命名される。便宜上、ここでは本化合物を塩酸
塩と称する。
ミノ−ｔ−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコ
アミノ）−３−メチル−３−セフェム−ｌ−カルボン酸
塩酸塩と命名される。便宜上、ここでは本化合物を塩酸
塩と称する。
本発明の結晶性塩酸塩は、ホルムアミド−水力こら結晶
させたとき１次のような粉末Ｘ線回折パターンヲ示ス（
Ｃｕ＋＋放射、１．！ｆ’ｌ／♂λ・、ニッケルフィル
ター、ｄ＝格子面間隔、単位Ａ）。
させたとき１次のような粉末Ｘ線回折パターンヲ示ス（
Ｃｕ＋＋放射、１．！ｆ’ｌ／♂λ・、ニッケルフィル
ター、ｄ＝格子面間隔、単位Ａ）。
ｄ 相対強度
／３．３；６，２５
と４／ ２！；７７ざ
７ｊ ６、ざ、ｒ １ＩＬ５よ♂θ
／ｊ５１３
７ １Ａ≠２ １００弘２９
３ｊ ｌＡ／θ ｊｊ３．９ざ
３５３ざ７
ｔ０３、６＆ ３３
３グア 乙０ ３、／乙 ６２゜３θ７
／１３θθ
／ｊ ２．９／ ／３２、♂０
／１２７ダ
２２ ２６θ ／２ ２ｊθ ２０ ２グｊ ２θ １３９ ／３．２．、コ３
１ｊ２１５
／、３；２、／２ ／！；
ユ００ ２０ ０本発明よって提供される結晶性塩酸塩は、温度および
湿度に関する通常の条件下において安定であって、医薬
品として適している。この塩は。
７ｊ ６、ざ、ｒ １ＩＬ５よ♂θ
／ｊ５１３
７ １Ａ≠２ １００弘２９
３ｊ ｌＡ／θ ｊｊ３．９ざ
３５３ざ７
ｔ０３、６＆ ３３
３グア 乙０ ３、／乙 ６２゜３θ７
／１３θθ
／ｊ ２．９／ ／３２、♂０
／１２７ダ
２２ ２６θ ／２ ２ｊθ ２０ ２グｊ ２θ １３９ ／３．２．、コ３
１ｊ２１５
／、３；２、／２ ／！；
ユ００ ２０ ０本発明よって提供される結晶性塩酸塩は、温度および
湿度に関する通常の条件下において安定であって、医薬
品として適している。この塩は。
バルクの形で貯蔵可能であり、後日例えばアンプルに充
填した投与量単位剤形に製剤し得ろ。
填した投与量単位剤形に製剤し得ろ。
結晶性塩酸塩を製造する本発明方法によれば。
式（１）の遊離塩基を、必要ならば加温しながら。
水に溶解するかまたは極性有機溶媒にスラリー化する。
この溶液のｐＨを、塩酸を添加して約／ｊと約３５の間
に調整する。塩酸が結晶したら、これを常法によって分
離する。
に調整する。塩酸が結晶したら、これを常法によって分
離する。
塩酸を添加する前の溶媒中における式（Ｉ）の遊離塩基
の濃度は、好ましくは約／Ｓ％（重量）と約２θ％（重
量）の間であるが、約７０％と約２５％の間の濃度もま
た使用可能である。有機溶媒。
の濃度は、好ましくは約／Ｓ％（重量）と約２θ％（重
量）の間であるが、約７０％と約２５％の間の濃度もま
た使用可能である。有機溶媒。
例えばホルムアミドを使用した場合は、その溶液を水で
稀釈して１式（１）の化合物が／、５％（重量）となる
ようにするのが好ましい。しかし、水の量をこれより多
くすることも、また少くすることもできる。
稀釈して１式（１）の化合物が／、５％（重量）となる
ようにするのが好ましい。しかし、水の量をこれより多
くすることも、また少くすることもできる。
′極性有機溶媒′には、有機アミド類、低級アルカノー
ル類、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、アセトン、ジオキサンなどの溶媒ある
いはそれらの溶媒の混合物が含まれる。
ル類、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、アセトン、ジオキサンなどの溶媒ある
いはそれらの溶媒の混合物が含まれる。
本発明の方法においては、ホルムアミド、アセトアミド
およびジメチルホルムアミドのような有機アミド溶媒が
特に有用である。例えば６式（１）の化合物を加温し′
ながらホルムアミドに溶解し。
およびジメチルホルムアミドのような有機アミド溶媒が
特に有用である。例えば６式（１）の化合物を加温し′
ながらホルムアミドに溶解し。
ホルムアミドに対して約２倍容の水を加え、溶液のｐＨ
が約２になるまで塩酸を加え０式（ｎ）の塩酸塩を結晶
化させる。
が約２になるまで塩酸を加え０式（ｎ）の塩酸塩を結晶
化させる。
メタノール、エタノールおよびイソプロパツールのよう
な低級アルカノール類もまた本発明の方法において特に
有用である。エタノールは相対的に非毒性であるから特
に有利である。エタノールを用いる場合は、典型として
は１式（１）の化合物を温エタノールにスラリー化し、
このスラリーに濃塩酸を加えて式（１）の化合物を溶解
させて溶液とし０式（ｎ）の塩酸塩を結晶化させる。必
要なら。
な低級アルカノール類もまた本発明の方法において特に
有用である。エタノールは相対的に非毒性であるから特
に有利である。エタノールを用いる場合は、典型として
は１式（１）の化合物を温エタノールにスラリー化し、
このスラリーに濃塩酸を加えて式（１）の化合物を溶解
させて溶液とし０式（ｎ）の塩酸塩を結晶化させる。必
要なら。
所要量の塩酸を１式（１）の化合物を添加する前の溶媒
に予め加え−（もよ０゜ 本発明の方法では、酸溶液の濃度が薄い程結晶化溶液の
容積が大きくなるので、濃塩酸が好ましく利用される。
に予め加え−（もよ０゜ 本発明の方法では、酸溶液の濃度が薄い程結晶化溶液の
容積が大きくなるので、濃塩酸が好ましく利用される。
大規模な結晶化工程では、可能であれば常に大容積にな
ることを避けるのが特に望ましい。約７２規定の濃度の
塩酸が特に有用である。
ることを避けるのが特に望ましい。約７２規定の濃度の
塩酸が特に有用である。
本発明の工程は１式（ｎ）の塩酸塩を含む溶液を。
先ず約３θ°Ｃないし約’１３′Ｃに加温し０次いで室
温またはそれ以下にこれを冷却することによって好都合
に実施される。
温またはそれ以下にこれを冷却することによって好都合
に実施される。
結晶化後、塩酸塩の結晶は濾過、遠心分離またはその他
の適当な分離方法で分離されろ。分離後この塩を洗浄し
て残留する母液を除去する。本方法で実現される結晶性
塩酸塩の収率は、一般に約ｇθ％ないし約９０％である
。
の適当な分離方法で分離されろ。分離後この塩を洗浄し
て残留する母液を除去する。本方法で実現される結晶性
塩酸塩の収率は、一般に約ｇθ％ないし約９０％である
。
こうして得られる結晶性塩酸塩は、一般に釣ス％ないし
約／ｊ％、平均約ｊ％の水を含有する。
約／ｊ％、平均約ｊ％の水を含有する。
この水の存在を除けば１本発明の結晶性塩酸塩は実質的
に純粋な形で、すなわち実質的に不純物を含まないで得
られる。ここで、「実質的に純粋」という用語は、水の
存在を補正した後には、得られた製品の少くとも９０％
が式（Ｉｆ）の化合物であることを意味する。
に純粋な形で、すなわち実質的に不純物を含まないで得
られる。ここで、「実質的に純粋」という用語は、水の
存在を補正した後には、得られた製品の少くとも９０％
が式（Ｉｆ）の化合物であることを意味する。
本発明方法は１式（１）の化合物を精製するのに特に有
用である。式（１）の化合物も結晶化するが。
用である。式（１）の化合物も結晶化するが。
式（Ｉ［）の塩酸基稈容易には結晶化しない。このため
１式（ｎ）の塩酸塩を結晶化させ、これを不純物から分
離し１次いでこの分離した塩から式（Ｉ）の遊離塩基を
製造するのが有利である。
１式（ｎ）の塩酸塩を結晶化させ、これを不純物から分
離し１次いでこの分離した塩から式（Ｉ）の遊離塩基を
製造するのが有利である。
結晶性塩を分離するために適している方法１例えば濾過
は、当技術分野では知られている。結晶性塩から遊離塩
基を得るのに適している方法もまたよく知られている。
は、当技術分野では知られている。結晶性塩から遊離塩
基を得るのに適している方法もまたよく知られている。
遊離塩基は、塩酸塩を塩基で処理することにより製造さ
れ得るが、遊離塩基が著しく不溶性であるためこの操作
には時間ががかる。従って、遊離塩基を製造する好まし
い方法は０分離された未乾燥の式（ｎ）の塩酸塩を水性
重炭酸塩溶液に溶解し、 ｐＴ（を約６と約７の間に維
持し、不純物を分離するために濾過し、そのＰ液に塩酸
、好ましくはグ規定の塩酸を注意しながら加えて式（１
）の遊離塩基を析出させることからなる。
れ得るが、遊離塩基が著しく不溶性であるためこの操作
には時間ががかる。従って、遊離塩基を製造する好まし
い方法は０分離された未乾燥の式（ｎ）の塩酸塩を水性
重炭酸塩溶液に溶解し、 ｐＴ（を約６と約７の間に維
持し、不純物を分離するために濾過し、そのＰ液に塩酸
、好ましくはグ規定の塩酸を注意しながら加えて式（１
）の遊離塩基を析出させることからなる。
下記の実施例は、これまでに記載した発明をさらに説明
するものである。
するものである。
実施例１
塩酸塩の結晶化
式（１）の化合物１０ｇを、ホルムアミド２ｊ−３０ｔ
ｓｌに加温しながら溶解した。この溶液に水３０ｍ１を
−加えた。得られた溶液に、そのｐＨが約１！；−ＬＯ
になるまで／２Ｎ塩酸を加えて酸性化した。この溶液を
、結晶化が完結したと見られるまで冷蔵庫中で数時間冷
却した。形成された結晶を濾過によって分離し、アセト
ンで洗浄し、空気乾燥して式（ＩＩ）の結晶性塩酸塩を
得た。収率ｇθ％。
ｓｌに加温しながら溶解した。この溶液に水３０ｍ１を
−加えた。得られた溶液に、そのｐＨが約１！；−ＬＯ
になるまで／２Ｎ塩酸を加えて酸性化した。この溶液を
、結晶化が完結したと見られるまで冷蔵庫中で数時間冷
却した。形成された結晶を濾過によって分離し、アセト
ンで洗浄し、空気乾燥して式（ＩＩ）の結晶性塩酸塩を
得た。収率ｇθ％。
実施何誌
大量規模で実施例１記載の操作を実施し５式（１）の化
合物／ｋｑを用いて式（ＩＩ）の結晶性塩酸塩ざ／θｆ
を得た。この一部を同じ操作で再結晶して０式（ＩＩ）
の高度精製結晶性塩酸塩を得た。この物質は。
合物／ｋｑを用いて式（ＩＩ）の結晶性塩酸塩ざ／θｆ
を得た。この一部を同じ操作で再結晶して０式（ＩＩ）
の高度精製結晶性塩酸塩を得た。この物質は。
水の含量／／／％を補正した純度９９３％を保持してい
た。
た。
実施例３
塩酸塩の別法による結晶化
式（１）の化合物ユｓｙ＜ｏθ６ユざｍ）を、窒素気流
中で攪拌しながら約３３’Ｃでエタノール／θθｇに加
えた。濃塩酸（特級ｌｌざｆｊ ／ ｙｓｌ ）６．２
９ｗ１（０θ？Ｉｍ ）を加えた。得られた懸濁液を暖
めてグθ°Ｃにすると重厚な溶液となり、結晶化が始ま
った。この混合物を室温で３時間ゆっくり攪拌して結晶
化を完結させた。形成された結晶を濾過によって分離し
、アセトンで洗浄し、ｔｊｏＣで２時間空気乾燥して１
式（ｎ）の結晶性塩酸塩２２、グざｆを得た。収率♂ニ
ゲ％。
中で攪拌しながら約３３’Ｃでエタノール／θθｇに加
えた。濃塩酸（特級ｌｌざｆｊ ／ ｙｓｌ ）６．２
９ｗ１（０θ？Ｉｍ ）を加えた。得られた懸濁液を暖
めてグθ°Ｃにすると重厚な溶液となり、結晶化が始ま
った。この混合物を室温で３時間ゆっくり攪拌して結晶
化を完結させた。形成された結晶を濾過によって分離し
、アセトンで洗浄し、ｔｊｏＣで２時間空気乾燥して１
式（ｎ）の結晶性塩酸塩２２、グざｆを得た。収率♂ニ
ゲ％。
上記の操作を大量規模で実施したところ１式ａＩ）の結
晶性塩酸塩を９１７％の収率で得た。Ｕｖ：Ａ ’ｌ
！；０−θｉｔｓ＜、ｓ％濃度のメタノール溶液）；Ｅ
′％＝３弘／；水１０θ６％（カール・／３ フィッシャー法）。
晶性塩酸塩を９１７％の収率で得た。Ｕｖ：Ａ ’ｌ
！；０−θｉｔｓ＜、ｓ％濃度のメタノール溶液）；Ｅ
′％＝３弘／；水１０θ６％（カール・／３ フィッシャー法）。
実施例久
遊離塩基の精製
式（Ｉ）の遊離塩基の粗製ロフトからサンプルを・採取
し、純度検定したところ９／９％の純度であった。この
ロフトの遊Ｈ塩基６．２９１１ （０θ／！；ｇｍ）を
、窒素気流下、室温で２Ｂ工タノール２ｇｍ１に加えた
。この混合物をグア°Ｃに加温した。ａ塩酸（１／ｉｆ
／１ｔｔｌ’）ｉ！；ｆｔｇｌ（００／ｆ３；ｍ）を一
度に急いで加えた。添加した塩酸は、遊離塩基ｌ当量に
対して約／２当量に相当した。混合物の温度はｓｏ′ｃ
に上昇し、塩酸の添加後約／分間で非均−系であった混
合物は均−系となった。塩酸の添加から約２分間で、塩
酸塩が白色結晶として析出し始めた。この混合物を、３
θ分間をかけて徐々に室温にまで冷却した。次いで、も
う３θ分間をかけてこの混合物を７０°Ｃより低温に冷
却し、さらに３０分間ＩＯ′Ｃより低温に保持した。
し、純度検定したところ９／９％の純度であった。この
ロフトの遊Ｈ塩基６．２９１１ （０θ／！；ｇｍ）を
、窒素気流下、室温で２Ｂ工タノール２ｇｍ１に加えた
。この混合物をグア°Ｃに加温した。ａ塩酸（１／ｉｆ
／１ｔｔｌ’）ｉ！；ｆｔｇｌ（００／ｆ３；ｍ）を一
度に急いで加えた。添加した塩酸は、遊離塩基ｌ当量に
対して約／２当量に相当した。混合物の温度はｓｏ′ｃ
に上昇し、塩酸の添加後約／分間で非均−系であった混
合物は均−系となった。塩酸の添加から約２分間で、塩
酸塩が白色結晶として析出し始めた。この混合物を、３
θ分間をかけて徐々に室温にまで冷却した。次いで、も
う３θ分間をかけてこの混合物を７０°Ｃより低温に冷
却し、さらに３０分間ＩＯ′Ｃより低温に保持した。
の
この混合物を次に濾過し１式（ＩＩ）の結晶性塩酸塩。
ケーキを洗浄し、乾燥した。
この結晶性塩酸塩の乾燥ケーキと７モル％重炭酸ナトリ
ウム溶液を、ｐＨが６．ｊないし７ｊ、に維持されるよ
うに、同時に少しずつ２０モル％重炭酸ナトリウム溶液
乙θ１ＩＩｔを入れたフラスコ中に加えた。乙の溶液を
沖過し、炉液を２！；Ｏｗｒｔのフラスコに注入した。
ウム溶液を、ｐＨが６．ｊないし７ｊ、に維持されるよ
うに、同時に少しずつ２０モル％重炭酸ナトリウム溶液
乙θ１ＩＩｔを入れたフラスコ中に加えた。乙の溶液を
沖過し、炉液を２！；Ｏｗｒｔのフラスコに注入した。
この溶液に／Ｎ塩酸約／ざｘｉを加えてｐＨを約３に下
げた。この溶液に粒状の式（１）の遊離塩基を植種する
と結晶化が始まった。溶液のｐＨは必要に応じて／Ｎ塩
酸を加えて約ｌＡｊより低く保持した。室温に／時装置
いた後、遊離塩基の結晶を沖過によって分離し、脱イオ
ン本釣６０Ｍ／で洗浄し、ｓｏｏｃで真空乾燥した。収
量はｌＡ４３ｇ、含水量は０９％（カール・フィッシャ
ー法）であった。水晶のサンプルを検定したところ、純
度は９６．２％であった。
げた。この溶液に粒状の式（１）の遊離塩基を植種する
と結晶化が始まった。溶液のｐＨは必要に応じて／Ｎ塩
酸を加えて約ｌＡｊより低く保持した。室温に／時装置
いた後、遊離塩基の結晶を沖過によって分離し、脱イオ
ン本釣６０Ｍ／で洗浄し、ｓｏｏｃで真空乾燥した。収
量はｌＡ４３ｇ、含水量は０９％（カール・フィッシャ
ー法）であった。水晶のサンプルを検定したところ、純
度は９６．２％であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｌ下記式で表わされる結晶性塩酸塩。 （式中、オギシムはシン型配置を有する。）ユ（ａ） ０ＯＨ （１） （式中、オキシムはシン型配置を有する。）で表わされ
る化合物を、水、極性有機溶媒およびそれらの混合溶媒
から選ばれた溶媒中で塩酸と混合し くｂ）その混合物から式 ％式％（） （式中、オキシムはシン型配置を有する。）で表わされ
る塩酸塩の結晶を分離することからなる製造方法。 ３使用された溶媒が水性であり、使用された塩酸の量が
混合物のｐＨを約ｌｊと約３ｊ間に保持するのに充分な
量である特許請求の範囲２記載の方法。 弘工程（ａ）が０式（Ｉ）の化合物を加温しながらホル
ムアミドに溶解し、ホルムアミドの２倍容の水をこの溶
液に加え、さらにこの溶液にｐｌ（が約２となるまで塩
酸を加えることからなる特許請求の範囲３記載の方法。 ５式（１）の化合物に対して約／当量ないし約ユ当量の
塩酸を使用する特許請求の範囲ユ記載の方法。 乙溶媒がホルムアミドを含んでいる特許請求の範囲２ま
たは３記載の方法。 Ｚ溶媒がエタノールを含んでいる特許請求の範囲ユまた
は３記載の方法。 ｆ工程（ａ）において１式（１）の化合物をエタノール
に加え、その混合物に塩酸を加え、その混合物を約３０
′Ｃと約ｔｌｓ′ｃの間の温度で式（Ｉ）の化合物が溶
解するまで攪拌し、工程出）において、その溶液を室温
またはそれより低い温度に冷却して式（ＩＩ）の化合物
の結晶化を促進する特許請求の範囲２記載の方法。 ワ特許請求の範囲ユないしと記載の方法で得られた特許
請求の範囲ｌ記載の結晶性塩酸塩。 ７０式 （式中、オキシムはシン型配置を有する。）で表わされ
る化合物を有効成分とし、これに／神または２種以上の
製薬上許容される賦形剤または担体を配合してなる医薬
組成物。 ｌ１式 （式中、オキシムはシン型配置を有する。）で表わされ
る化合物の粗製品を精製するに当り。 （、）この粗製品を、水、極性有機溶媒およびそれらの
混合爵媒から選ばれた溶媒中で塩酸と混合し。 （ｂ）その混合物から式 （式中、オキシムはシン型配置を有する。）で表わされ
る塩酸塩の結晶を分離し。 （ｅ）式（ｎ）で表わされる結晶性塩酸塩を、ｐＨを約
６と約７の間に保持した重炭酸塩水溶液に溶解し。 （ｄ）この溶液に塩酸を加えて式（１）で表わされる化
合物を析出させ。 （ｅ）この混合物から式（Ｉ）で表わされる化合物を分
離すること からなる精製方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/316,615 US4400503A (en) | 1981-10-30 | 1981-10-30 | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US316615 | 1989-02-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5885892A true JPS5885892A (ja) | 1983-05-23 |
Family
ID=23229825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57190677A Pending JPS5885892A (ja) | 1981-10-30 | 1982-10-28 | 新規な結晶性３−セフエム−４−カルボン酸塩および精製法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4400503A (ja) |
| EP (1) | EP0078671A3 (ja) |
| JP (1) | JPS5885892A (ja) |
| KR (1) | KR840002003A (ja) |
| CA (1) | CA1182810A (ja) |
| DK (1) | DK480982A (ja) |
| GB (1) | GB2108124B (ja) |
| GR (1) | GR77359B (ja) |
| HU (1) | HU189186B (ja) |
| IL (1) | IL67099A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5721359A (en) * | 1993-03-12 | 1998-02-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Crystalline ceftiofur free acid |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| ATE375355T1 (de) * | 2002-12-20 | 2007-10-15 | Lupin Ltd | Verfahren zur herstellung von cefpodoxim-proxetil |
| EP4169705B1 (de) | 2021-10-21 | 2025-12-17 | Folien + Druck GmbH | Anfaltbare sektflaschenkapsel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4202893A (en) * | 1976-03-25 | 1980-05-13 | Roussel Uclaf | Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| JPS5579393A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| SE449996B (sv) | 1979-10-02 | 1987-06-01 | Glaxo Group Ltd | (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidol/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat i form av en kristallin bishydroklorid farmaceutisk komposition derav samt anvendning som mellanpr |
| GR78221B (ja) * | 1980-02-01 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag |
-
1981
- 1981-10-30 US US06/316,615 patent/US4400503A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-10-28 EP EP82305743A patent/EP0078671A3/en not_active Ceased
- 1982-10-28 IL IL67099A patent/IL67099A/xx unknown
- 1982-10-28 JP JP57190677A patent/JPS5885892A/ja active Pending
- 1982-10-28 HU HU823464A patent/HU189186B/hu unknown
- 1982-10-28 CA CA000414379A patent/CA1182810A/en not_active Expired
- 1982-10-28 GB GB08230756A patent/GB2108124B/en not_active Expired
- 1982-10-29 KR KR1019820004885A patent/KR840002003A/ko not_active Ceased
- 1982-10-29 DK DK480982A patent/DK480982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-10-29 GR GR69672A patent/GR77359B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4400503A (en) | 1983-08-23 |
| KR840002003A (ko) | 1984-06-11 |
| GB2108124A (en) | 1983-05-11 |
| DK480982A (da) | 1983-05-01 |
| GB2108124B (en) | 1985-07-10 |
| EP0078671A3 (en) | 1984-08-08 |
| CA1182810A (en) | 1985-02-19 |
| EP0078671A2 (en) | 1983-05-11 |
| IL67099A (en) | 1986-07-31 |
| GR77359B (ja) | 1984-09-11 |
| HU189186B (en) | 1986-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930009818B1 (ko) | 토라세미드 안정변형체의 제조방법 및 그의 약제 조성물 | |
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| JPH09506601A (ja) | 結晶性ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体およびその製造法 | |
| US6706710B2 (en) | Form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide | |
| FR2585705A1 (fr) | Sels de cephalosporine et compositions injectables | |
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| AU2001272872A1 (en) | Novel form of (R)-N-(5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-YL)-1,2,3,4-tetrahydro -2-naphthyl)-4-morpholinobenzamide | |
| JPS5885892A (ja) | 新規な結晶性３−セフエム−４−カルボン酸塩および精製法 | |
| US4594417A (en) | Crystalline antibiotic salt | |
| JPH11158136A (ja) | 残留溶媒量の少ない結晶質イオヘキソールの製造方法 | |
| JPH03240793A (ja) | アンフォテリシンｂの精製方法および組成物 | |
| JP2002517398A (ja) | アモキシシリンの結晶性塩の製造方法 | |
| JP2007238596A (ja) | アミノ酸の二塩酸塩の生成のための直接的なプロセス | |
| US4458070A (en) | Process for the manufacture of crystalline sodium cefoperazone | |
| JP3755908B2 (ja) | セファロスポリン化合物の晶析法 | |
| JPH085898B2 (ja) | セフォラニド誘導体 | |
| JPH0649703B2 (ja) | セフタジダイムの結晶化法 | |
| JPH1095769A (ja) | 高融点テルフェナジンの製造方法 |