JPS5888347A - アゾメチン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アゾメチン化合物、特に下記［Ｔ１式で示さ
れるＮ−シアノ−メチルアミツー２−クロルエチルアミ
ノ−アゾメチンの製造法に関する。

ＣＮ 上記化合物［Ｉ］は、Ｈ２受容体におけるヒスタミンの
有効な拮抗剤として知られるシメチジンの合成の出発原
料として有用である。

従来、上記化合物［Ｉ］の製造法として、２−クロルエ
チルアミンとジメチルジシアノイミドジチオカルボネー
トとを反応させる方法が提案されているが（特公昭５４
−４０５４７号）、得られる化合物の物性について何ら
明らかにされておらず、また目的物以外に多数の副生物
が生成し、しかもその単離精製は極めて困難である。そ
のため、同法で得られた化合物を精製せずにシメチジン
の合成に用いたのでは、その収率は極めて低く、工業的
にシメチジンを製造することは不可能である。

本発明は上記にかんがみてなされたもので、式ＬＩＩＩ で示されるＮ−シアノ−メチルアミノ−エチレンイミノ
−アゾメチンと塩化水素または塩化水素供与剤を溶媒の
存在下に反応させることを特徴とする化合物［Ｉ］の製
造法を提供する。

一般に、エチレンイミン類を開環してハロゲン化物とす
る方法は知られているが、本発明Ｏように［■〕式のエ
チレンイミン類か・ら化合物［Ｉ］が導かれた例は全く
ない。それは、化合物［Ｉ］が酸に対して極めて不安定
なこと、塩基の存在下では自己反応を起すことによるも
ので、しかも化合物［旧は化合物［Ｉ）よりも更に反応
活性が高いため、化合物［Ｉ］に導ひくことは非常に困
難とされていた。本発明は、その反応条件について詳細
な検討を重ねた結果、上記のごとく化合物［旧に塩化水
素または塩化水素供与剤龜作用させることにより効率よ
く化合物［Ｉ］に変換させ得ることを知見し完成された
ものである。

本発明に用いられる塩化水素供与剤としては、有機第三
級アミンの塩酸塩、特にピリジン塩酸塩が効果的である
。

溶媒としては、アルコール類（例工ば、エタノール、メ
タノール、グロバノール）、含ハロゲン溶媒（例えば、
ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素など）、非
極性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン
など）等が用いられるが、最も好ましい溶媒の例として
クロロポルムが挙げられる。

反応は室温〜約５０℃で行なうことができるが、好まし
くは約４０〜５０　’Ｃである。

本発明方法によれば、化合物［旧を効率よく目的とする
化合物［Ｉ］に変換することができ、実質的に副反応物
が生成することもない。目的化合物［Ｉ］の単離精製も
容易で、その収率は後記実施例にも示されるように８０
チ以上に達する。

得られた化合物［Ｉ］を出発原料とするシメチジンの合
成法を例示すれば、該化合物［Ｉ〕と４（５１−メチル
−５（４）−メルカプトメチルイミダゾール［１１１］
捷たけその塩を、アセトンなどの溶媒中、窒素気流下に
、縮合剤として水酸化アルカリまたはアルカリアルコラ
ードを作用させて反応させることにより、シメチジン［
ＩＶ］ が゛高収率（例えば、８０％）で得られる。

次に本発明の実施例について説明する。

実施例１ クロロホルムＩＯｍｅｔｆＣＮ−シアノ−メチルアミノ
−エチレンイミノ−アゾメチン（１）＋ｏｏｍｐとピリ
ジン塩酸塩＋４１！＋９　：ｌｌ　ｍ９を加え、５０℃
に昇温する。１時間後に反応液を濾過し、Ｆ液を留去す
る。残渣を石油エーテルから結晶化させ、目的物である
Ｎ−シアノ−メチルアミノ−２−クロルエチルアミノ−
アゾメチン［Ｉ］１０７ｍｇを得る。収率８３％。

融点ニア６〜７８℃、 赤外吸収スペクトル：第１図参照。

実施例２ エタノール１０ｍ４に、Ｎ−シアノ−メチルアミノ−エ
チレンイミノ−アゾメチン［ＩＩ］　１００ｍｆを加え
、０〜５℃で撹拌する。これにエーテル性塩化水素を加
え、１０分後に加温することなく塩化水素を除去したの
ち、ワコーゲルｃ−ａｏｏを５ｇ加えて、反応原液中の
粗生成物を吸着させ志。

１００Ｆのワコーゲルｃ−ａｏｏで調整されたカラム上
に試料のシリカゲルを加え、酢酸エチルを溶出溶媒とし
て上記反応液をカラムクロマトグラフィーに付せば、目
的とするＮ−シアノ−メチルアミノ−２−クロルエテル
アミソーアゾメチン［Ｉ］５０　ｍｙを得る。収率３８
チ。

なお、目的分画は、キーゼルゲル６０Ｆ２．４（厚さ０
．２０　）の薄層板［メルク社製〕を用い、展開液を酢
酸エチルとすれば、Ｒ，＝０．５に検出され、ＦｅＣｅ
８・６Ｈ２０の５％エタノール溶媒を噴霧したのちドラ
イヤーで加熱すれば赤黄色を呈する。

融点ニア６〜７８℃。

参考例（シメチジンの合成） 窒素気流中、Ｎ−シアノ−メチルアミノ−２−クロルエ
チルアミノアゾメチン［Ｉ］６５．４ｆｎｆ、　　５（
４）−メチル−４（５）−メルカプトメチルイミダゾー
ル［１１］の塩酸塩６７　ｍ１ｉｌおよび縮合剤として
水酸化ナトリウム３８　ｍｆをアセトン５ｗＩｇに加え
、室温で３〜４時間撹拌したのち、その反応液を許過す
る。

Ｐ液を留去し、酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で抽出する。酢酸エチル相をボウ硝で処理したのち留
去する。残渣をメルク６０　Ｆ２５４（厚さ０．２５ｍ
）の薄層板でかき取る。展開液としてメタノールを用い
る。アセトンで目的生成物を抽出し、溶媒留去ののち、
アセトニトリルとエーテルから結晶化させてシメチジン
［Ｎ］　７８　ｍｌｉ’を得る。

収率７６％。

融点＝１３９〜１４１℃ 赤外吸収スペクトル：標品に一致。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明により得られる化合物［Ｉ］の赤外吸収
スペクトルを示す。 特許出願人　藤本製薬株式会社 代理人　弁理士　　宮崎　新八部

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： で示される化合物と塩化水素まだは塩化水素供与剤を溶
   媒の存在下に反応させることを特徴とする式： ％式％ で示されるアゾメチン化合物の製造法。
2. （２）塩化水素供与剤力、；有機第三級アミンの塩酸塩
   であることを特徴とする上記第（１）項に記載のアゾメ
   チン化合物の製造法。
3. （３）有機第三級アミンの塩酸塩がピリジン塩酸塩であ
   ることを特徴とする上記第（２）項に記載のアゾメチン
   化合物の製造法。