JPS5888400A - 新規コレスタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の新規なコレスタン誘導体に関する。

特に、本発明は、３−ヒげクキシー３−メテルーグルタ
リノーコエンデイムＡレダクターゼ（ＨＭＧＣＯＡ　）
の活性を阻害し、そして血清コレステロールの形成を阻
害することにおいて有用である式Ｉの新規なコレスタン
誘導体に関する。

Ｈ′ＭＧＣＯＡハ、コレステロールが哺乳動物の肝臓（
血清コレステロールの２つの主要なインビホ給源の１つ
）中で合成される速度を制御する酵素である。従って、
本発明の化合物は、家族型■高コレステロール血症にか
かりやすい個体におけるステロール生合成を阻害するの
に適合している。そのような化合物の重要性は広く昭識
されている：たとえば、プレスロウ（Ｂｒｅ８１ｏｗ　
）等２．ビオキは力、工、ビオフイゾカ、アクタ（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、　ａｔ。

Ｂｉｏｐｈｙｇ、　Ａｃｔａ　）、６９８．１０（１９
７５）；ベタリッジ（Ｂｅｔｔｅｒｉｄｇｅ　）等、プ
リティッシュ、メディカル、ジャーナル（Ｂｒ１ｔ、　
Ｍａｄ、　Ｊ、　）、４．５００（１９７５）；および
ブラウン（Ｂｒｏｗｎ　）等、シャーナル、オデ、デ、
バイオロジカル、ケミ　　ス　　ト　　リ　−　　（Ｊ
、　　　Ｂｉｏｌ、　　　Ｃｈｅｍ、　　　）　　、　
　　２　４９　、　　７６０６（１９７４）。

本発明は、特に式■ 〔式中、Ｒ１およびＲ８は、 ａ）水素；または ｂ）次式 ％式％（０） （式中、ｎは１から３１１での整数である）のエステル
化基であって；Ｒ１およびＲｓＩは各々等しいかまたは
異ったものであり； Ｒ５は、 ａ）ハロゲン；または ｂ）炭素原子１から６個までのアルキルである〕の化合
物を提供する。

炭素原子１から６個までのアルキルの例は、メチル、エ
チル、プロピル、エチル、４ンチルおよびヘキシル、な
らびにそれらの異性形であって、メチルが好ましい。ハ
ロゲンの例は、フッ素、塩素および臭素を包含する。エ
ステル化基の例は、２−カルｙＪ？＃シルー１−オキノ
エチル、３−カルざキシル−１−オキソプロピルおよび
４−カルボキシル−１−オキソブチルである。

本化合物のＨＭ　Ｇ　Ｃｏ　Ａレダクターゼ−インヒビ
ター活性およびそれらの血清コレステロール形成の阻害
は次の標準化試験方法を介して実証できる：ｒｉｐｔａ
ｉｔ時体重各１８０〜２５０１　ノＭノ＋−ｙ　−ルズ
、リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　）　’ＣＤラ
ットな無作為に６匹の群に分け、逆光サイクル（１２：
１２）に入れ、そして標準ラット餌に水の自由摂取を加
えて維持する。１群の各動物に、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート〔ツウイーン（’Ｉ’ｗｅｅｎ
　）　８０　）　０．１％を含有する生理食塩水０．２
コに溶かした２０．２５−ゾアデコレステロ−Ｊし５η
／にｇを少くとも３日後であるが６日をこえない日に７
連続日の各日に胃内投与し、その最後の４日間は試験化
合物を所定の１日ｔ（通常、胃内５ｍｇ／皓）で併行し
てそして同様に投与する・対照は、試験化合物を除いた
ことを除いて同様に処理した第２の群の動物によって提
供される。処理が完了した後２〜４時間内、そして暗サ
イクル５〜７時間内に、動物を１．１′−オキシビスエ
タンで一麻酔し、そして殺す。肝臓を急いで取り出し、
冷却したホモゾニゼーション媒ｆｆ（シｖ糖１０２．７
ｉナトリウムエデテート３．８ｇおよびジチオテレイト
ール０．８ｇを適量の水に全量１０００ｄになるように
溶か丁ことにより製造しうるンで洗滌し、吸引乾燥し、
測量し−　そしてホモシナイズ（肝１１１１１ｇにつき
上記の冷却した媒質２ｄを使用する）する。ホモジネー
トを４℃および１５．０００ｘｆｌで１５分間遠心分離
し、そして上澄液が分離し、そして４℃および１００，
０００ｘ、Ｆで６０分間遠心分ｍする。生成した上＆液
を捨て、そして残渣を先に使用したホモシネ−ジョン媒
質半容量（即ち、残渣１ｇ当りｉｄ）にＳ肩する。ＨＭ
ＧＣｏ　Ａレダクターゼ活性をホワイト（Ｌ、Ｗ、　Ｗ
ｈｌｔｓ）等によりバイオケミストリー（Ｅｌｏｃｈｅ
ｍｌｓｔｒｙ　）、９．２７１３、（１９７０）中に：
ｆ９ｆｔ７ｃＭ。

Ｓ、　Ｂｒｏｗｎ　）　＊により、ビオキン力、工、ピ
オフイゾカ、アクタ（Ｂｉｏｃｈｌｍ、　Ｂｌｏｐｈｙ
ｇ、　Ａｃｔａ　）、４０９．６９、（１９７５）中に
記載された方法に実質的に従い検定する。

蛋白質は、ロウリー（０，Ｈ，Ｌｏｗｒｙ　）等の方法
（Ｊ、’Ｅｉｏ１．　Ｃｈｅｗ、、１９３，２φ５　（
１９５１））の方法九より測定する＠得られたデーター
を各動物につき比活性（ｍ　ｍｏｌ　／　２０分／ダ蛋
白質）Ｋ変換し１．それから群の平均値および対照に対
するパーセント変化を計ＩＥｊる◎統計的に有意の応答
（Ｐ　ｌ　０．０５　）はＨＭ　Ｇ　Ｃｏ　Ａレダクタ
ーゼ阻害／刺激についての基準である。

治療目的のためには、本発明の化合物は、通常指示され
た投与経路に適当な１種もしくはそれ以上の補助剤と組
合せる。もし本経口ならば、それらは乳糖、ショ糖、デ
ンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロ
ースアルキルエーテル、メルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および
硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、ア
ラビアイム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロ
リドンおよび（または）ポリビニールアルコールと混合
しえ、かぐして便宜な投与のために錠剤化またはカプセ
ル被覆し；別途忙、−それらは水または比較的無毒性の
液体に溶解または懸濁しうる。非経口投与は、水、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、エタノー
ル、コーン油、綿実油、落花生油、デマ油、ベンジルア
ルコール、塩化ナトリウムおよび（または）各種バッフ
ァーとの滅菌した液体−混合物を介して行いうる〇他の
補助剤および投与様式は、薬学領琥においてよくそして
広く知られている：たとえば、マーチン（Ｆ、Ｗ、　Ｍ
ａｒｔｌｎ　）等、”レミシトンズ、ファーマシューテ
カル、サイエンセズ（Ｒ＠ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔ１ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）　”、１
４版、メルク。

パブリッシング、カンパニ（Ｍｓｒｃｋ　Ｐ’ｕｂｌｉ
ａｈｉ！１１Ｃｏｍｐａｎｙ　）、イートン（Ｅａｔｏ
ｎ　）、ペンシルバニア、１９６５、参照。

任意の与えた事例において、適当な用量は、もちろん、
治療される状態の性質および重篤さ、投与の経路、そし
てその大きさおよび得られる任意の個々のｑ＃黴を包含
して、含まれる哺乳動物の種属により決定される。

本発明の化合物は、図ＡおよびＢの反応式に：＠い裂遺
しつる。前駆物質は、適当な出発物質を使用し、ここく
参考文献として合体する米国特許第４，２３０．６２１
号または米国特許出願第０６７２７８．２７６号のいず
れかに略述されている方法に従い製造しつる。Ｒ３がＦ
、アルキルまたはヒｒロキシである式■のコレン誘導体
を水素化して。

弐ｍのジヒドロキシ化合物が生成する。ジヒドロキシ化
合物はついで上記参考文献に記載された方法によりエス
テル化しうる。Ｒ５が塩素または臭素である場合、コレ
ン誘導体は、式Ｘの部位が保腰すれたアルコール 合体に先立ち水素化される。部位が保護された化合物な
ついで水素化して弐刈化合物が生成し、ついで塩素また
は臭素）ｋ２５位に合体する（式ＸＩ）。

この化合物はリチウムアルミニウムヒドリドおよびＴＨ
Ｆで脱アセチル化して式ＸＩＶのジヒドロキシ化合物を
形成しえ、それはついでエステル化化合物Ｘｖに変換し
つる。

本発明の操作は以下の代表的実施例により更に練りあげ
られる： 例　　１ ２５−メチル−５α−コレスタン−３β．２２−ジオー
ル ２５−メチルコレスト−５−エン−３β．２２ジオール
および１０％パラジウム／炭素０．３ｇを、イソテロビ
ルアルコール（１５０ａ−ｇ・）中、６０ｐｓｌの水素
雰囲気下に６０℃で２５時間加熱する。

溶媒を真空中で除去して白色固体的０．６ｇを得、それ
を酢醗エチル／メダノール、ついでメタノール、そして
最後に酢酸エテル／スケＩＪ−（８ｋｅｌｌｙ）Ｂ溶媒
系から再結晶して、一点１・９５〜１９６℃を有する純
粋な表題化合物を得る。

元素分析値： 計算値：ＨＩ３．０４　　　Ｃ８０，３２測定、イ直　
：　　Ｈ１１，８２Ｃ８−，０，３９例　　２ ２５−メチル−５α−コレスタン−３β、２２−ジオー
ル３−水素ブタンジオエート ビリジン３Ｈ中の例１の表題化合物２００１１！および
無水コハクｌ！０．１ｇを蒸気浴上２４時間加熱する。

水をついで１Ｎ　ＨＣＩと一緒（加え、そして形成した
沈＃（２５０ダ）を採取する。沈澱を水性メタノールか
ら冷却により再結晶して、融点１９４〜１９８℃を有す
る表題化合物１５５Ｍ９を得る。

元素分析値： 計算１直　二　Ｈｌｏ、４９　　　　　Ｃ７４，０９測
定ｉｉＩ：　Ｈ１０，５１ｃ　７４．２８例　　６ コレスタンー３β、２２．２５−　トリオール、６゜２
２−ジアセテート イソデロピルア火コール６０α中の５．２２−ジアセト
キシ−２５−ヒドロキシコレステロール１．０ｇおよび
白金／　Ｏｓ　６．２　、ｊｉ’　Ｙ、６０　ｐｓｉの
水素雰囲気中、６０″Ｃで１８時間加熱する；溶液をつ
いでＰ遇し、そしてＦ液をついで真空中で濃縮して、白
色固体の表題化合物０．９８　ｇを得る。

例　　４ ２５−クロロ−コレスタン−６β、２２−ジオール、ジ
アセテート 例３の生成物２．６ｆｉ、塩化徂鉛１．２．１チオニル
クロライド４νおよびトルエン１８０Ｍを室温で３０分
間攪拌する。混合物をついで、５ｑｂ炭酸ナトリウム溶
液ついで水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して濾過する。ＰＷＬを真空中で濃縮して油状の残渣を
得、それをメタノールから再結晶して、白色結晶性固体
の表題化合物１．８５ｇを得る。

一例　５ ２５−フルオロ−５α−コレスタン３β、２２−ジオー
ル イソテロビルアルコール１５０１７中の２５−フルオロ
コレスト−５−エン−３β、２２−ジオールおよび１０
％パラジウム／炭素２５■ヲ、６０ｐｓｉの水素雰囲気
中、６０℃で２４時間加熱する。

反応混合智ｔ濾過して触媒を除き、そして溶媒ｔＸ’２
甲で除去して、白色固体０・５ｇを得る。固体を水性メ
タノールから再結晶して、融点１７４〜１７６”（、ｉ
’有するヒトレートとしての純粋な表題化合物を傅る。

元素分析値： 計算値二Ｈ１１，２１Ｃ７３，５９ 測定値：Ｈｌｌ、０２　　　Ｃ７３，２９例　　６ ２５−クロロ−５α−コレスタン−３β、２２Ｂ−ジオ
−ｌし 磁気攪拌器および窒素雰囲気を備えた１００ｄ容フラス
コ中に、ＴＨＦ１５ｄ中に懸濁したリチウムアルミニウ
ムヒドリド３００ＩＩＩＱ’に入れる。

２５−クロロコレスタン−６β、２２−ジオール、３−
アセテートｉ、ｓ、ｙをＴＨＦ’　１５ゴに取り、そし
て窒素雰囲気下に１０分間かかつて加える。上記混合物
を室温で１時間梅拌し、ついで水１・５ゴで処理し、そ
して室温で２時間攪拌する・混合物をついで濾過し、そ
してＦ液を蒸気浴上で濃縮乾固して半固体残渣が生成し
、それをメタノールから２回結晶化して、融点１６５〜
１６７℃を有する表題化合物が白色固体として生成する
・元素分析値： 計算値：Ｈｌｏ、７９　　　Ｃ７３，８５測定値：ａｉ
ｏ、ｓ４　　　ｃ７３．７９例　　７ ２５−メチルコレスタン−３β、２２−ジオールビス（
水素ブタンジオエート） ２５−メチルコレスタン−３β、２２−ジオール、３−
水素ブタンジオエート４部に、ピリジン４０部、無水コ
ハク酸２部および４−ジメチルアミノピリシフ１．４部
を加え、そして反応混合物を約９０℃で６時間加熱する
。冷却した反応混合物’ｌ’　５１　ＨＯノ溶液に注入
し、そしてこの溶液な酢酸エチルで３回抽出する。合せ
た抽出液を飽和塩化ナトＩＪウム溶液で洗滌し、そして
硫酸！グネシ昏ム士で乾燥する。乾燥した溶液をついで
活性炭聾処理し、そしてＦＪする。溶媒除去は固体の残
置ン与え、それは水性メタノールからの再結晶により純
粋な表題化合物乞生成する。

例　　８ ２５−クロロ−５α−コレスタン−３β、２２−ジオー
ル　ビス（水素ブタンジオエート）適当な出発物質およ
び上記の方法を使用して、表題化合物を製造しつる。

ヨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　≧
工 リ シ、 Δ 髭 Δ ト ？　　　　　　　京　　　　　　　　　雰１０ 心 孝　　　　　　　　　　　　　　〉 べ　　　　　　　　　　　　　　　　　べＯ ％Ｇ ｍ　　　　　　　　　　　　　Ｏ Ｏ匡

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次式 〔式中、ＲＬおよびＲｌＩは、 ａ）水素；および ｂ）次式 ％式％） （式中、ｎは１から６までの整数である）のエステル化
   基であって；Ｒ１およびＲ，は各々等しいかまたは異っ
   たものであり： Ｒｓは、 ａ）ハロゲン、 ｂ）炭素原子１から６個までのアルキルである〕の化合
   物。 （２）　　Ｒｓがハロゲンである、特許請求の範囲第１
   項に従う化合物。 （３３２５−フルオロ−５α−コレスタン−３β。 ２２８−ジオールである、特許請求の範囲第２項の化合
   物。 ＋４１２５−クロロ−５α−コレスタン−３β。 ２２Ｂ−ジオールである、特許請求の範囲第２項の化合
   物。 ＋５１２５−クロロ−５α−コレスタン−３β５２２−
   ジオールビス（水素ブタンジオエート）である、特許請
   求の範囲第２項の化合物。 （６１Ｒｒ１カ炭素原子１から６個までのアルキルであ
   る、特許請求の範囲第１項に従う化合物。 （力　２５−メチル−５α−コレスタン−３β、２２−
   ジオールである、特許請求の範囲第６項の化合物。 （８）２５−メチル−５α−コレスタン−３β、２２−
   ゾオールー３−水素ブタンジオエートである、特許請求
   の範囲第６項の化合物。 ｆ９１２５−メチル−５α−コレスタン−３β、２２−
   ジオールビス（水素ブタンジオエート）である、特許請
   求の範囲第６項の化合物。