JPS5890508A - 凍結フイブリノゲン製剤 - Google Patents

凍結フイブリノゲン製剤

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JPS5890508A
JPS5890508A JP18874581A JP18874581A JPS5890508A JP S5890508 A JPS5890508 A JP S5890508A JP 18874581 A JP18874581 A JP 18874581A JP 18874581 A JP18874581 A JP 18874581A JP S5890508 A JPS5890508 A JP S5890508A
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JP
Japan
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fibrinogen
solution
syringe
frozen
preparation
Prior art date
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Pending
Application number
JP18874581A
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English (en)
Inventor
Ryoichi Naito
内藤 良一
Tadakazu Suyama
須山 忠和
Satoru Funakoshi
船越 哲
Hideo Nishimaki
西槙 秀雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
GC Biopharma Corp
Original Assignee
Green Cross Corp
Green Cross Corp Korea
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本抛明はフイプリノゲンの高濃度溶液を先端丸形の注射
針付き注射器に分注し、これを凍結して得た凍結フイプ
リノゲン製剤に関するものである。
血液に含まれるフイプリノゲンは組織が創傷を受けたと
き他の血液威1分と共に創傷面の毛細血管から流出して
組織間を充填し、血液中のトレンビンと作用し合って不
溶性のフィブリンとなり、これが創傷面を膠着させる働
きをもっている。この膠着作用により創傷面に繊維芽細
胞が発生しゃすくなり、これがやがて繊維細胞となって
組織が固定し、創傷面は治癒する。このように創傷の治
癒に有効なフイブリノゲンはトレンビンと作用させて作
ったフィブリン膜又は乾燥フィブリノゲン(いずれも厚
生省薬務局監修、生物学的制剤基準)として医療に供さ
れており、前者は人工薄膜として外傷性皮膚欠損や火傷
Ωはか脳外科等で使用され、後者は静脈内投与によって
低フィブリン血症の治療に使用されている。
さらに近年外科領域においては神経や微小血管等の微細
組織の吻合というように、極めて―細な医術と使用する
薬剤の薬理作用の局所性の要求されるものが増えてきた
。本発明者らはこのような外科領域において微細組織の
局所適用時に強度の接着力をもつ凍結フイプリノゲン製
剤(特願昭56−36826号)を開発し、フイブリノ
ゲンとシロンビンを主体として用時に組合せることによ
り、いま−で以上に強力なフィブリン糊を局所に形成さ
せ、このアイプリン糊の組−接着作用を麹床治療に広く
利用し、出血創傷面の閉鎖、骨折片の固定、末梢神経並
びに微小血管の吻合、城縫合の補強、実質臓器の創傷部
の接着等に成功を収めている。このような凍結フイプリ
ノゲン製剤は従来アンプル或はバイアル瓶に分注して使
用者に供給されているが、アンプルやバイアル分注品は
外科手術の際フイブリノゲン液を微細患部に直接投与す
ることが鑵しく、フイプリノゲン液を一旦注射器のよう
な麿布器具に移し替えて患部に投与しなければならない
。このため滅菌した注射器の準備や注射器への移し換え
等の手間のか−る操作が必要となるし、移し換え中に細
菌汚染が起る可能性もある。
本発明者らはこのような問題点にかんがみ、外科手術に
おけるフイプリノゲン液の微細患部への投与を製剤容器
から直接行えるような製剤形態を研究し、その結果フイ
ブリノゲン液を先端を丸くした。注射針付き注射器に分
注して凍結した親剤が有用であることを見出し、本発明
を完成した。本発明のように血漿蛋白質製剤を臨床使用
時の伏動、すなわち注射器に分注した形崩で供給するこ
とは今まで行われておらず、全く新規な製剤形態である
。
本発明はpH6〜7.0.01〜0.03 Mの低塩1
M度緩徴液に安定化剤として2〜10 W/V%の単糖
類を添加し、これに4〜10 W/V %の乾燥フイプ
リノゲンを溶解させてフイブリノゲンの高濃度溶液を1
11m1、このフィブリ/ケン溶液を先端を丸くした注
射針付き注射器に分注し、これを凍結して凍結フイプリ
ノゲンー剤を得るのである。先端を丸゛<シた注射針を
使用するのは患部組、−に傷をつけないためである。
本発明は厚生省薬務局監修の生物製剤基1s(1979
年第201〜203頁)に従って製造された医療用乾燥
フイプリノゲンを゛使用し、これの市成品としてフイプ
リノゲンミドリ〔■ミドリ十字〕がある。安定化剤とし
ての単糖類には要素a!4〜7のもの例えばグルコース
、フルクトース、マンニット等を用い、低塩濃度緩衝液
としては0.01〜0.03Mのクエン酸緩衝液が好適
である0この0、.01〜0.03Mクエン酸緩衝液の
pHを6〜7に調整し、4〜IOW/V%の乾燥フイブ
リノゲンと2〜10 W/V %の単糖類を加え、フイ
ブリノゲンの高濃度溶液を調整して除菌p過する。第1
1において、(1)はポリプロピレン族の注射器で、先
端(31を丸くした注射針(2)を取付け、注射針にキ
ャップ(4)をかぶせて保−する。こ−に注射器(1)
は容量5〜20−のものを用い、注射針(2)は内極0
.5〜1.25w0ものが良い。又ポリプロピレンは凍
結によく耐え、安価で使い捨てができるから本発明に適
す。除NI濾過したフイブリノゲン溶mAを注射i1#
 +1)に分注し、注射針(2)を取り付けてステリー
バツク(61に詰め、ステリーバツクごと注射器11)
を−22℃以下に冷却して注射器入り凍結フイブリノゲ
ン製剤を得る。
このフイプリノゲン娯剤は一22℃以下で保存し、用時
に融解させて注射針(2)からフイブリノゲン溶液を吐
出し、神経1r端、−断ム、骨接部位等 −の患部に局
所的に塗布し、次いでトロピンと線溶系酵素のインヒビ
ター(アプロチニン)と塩化カルシウムを混合した補助
剤をm部に塗布する。トロイビン等の補助剤は予めフイ
ブリノゲン溶液の入った注射器に吸いとり、フイプリノ
ゲンとトロンビン、1s溶糸酵素のインヒビターそして
塩化カルシウムの混合液とし、これを患部に塗布しても
よい。フイブリノゲン溶液の投与盪は接着面1dについ
てO,OS〜0.5dであり、トロンビン等の補助剤は
フイプリノゲン溶液と等量使用する。補助剤のそれぞれ
の活性はトロンビン2〜500 UAnl。
アブa5−二> 100〜5000KIE/me、塩化
カルシウムlO〜100 mMである。
ノゲシ製剤の融解後注射器へ移し換えをせずに直ちに使
用できることにあり、これにより滅菌した注射器の準備
や移し換えの手間を省くことができ細−汚染のおそれを
解消しうる効果を有す。
以下に本発明製剤の実験例と実施例を説明する。
実験例1 ブタの四肢肢端の骨を用いて本発明製剤の縁1合力を関
ぺた。pH6の6%フイプリノゲン溶液0.4dにトロ
ンビン4 U/lnlとアプロチニン3000KIE/
w11を含む40mM0mM塩化カルシラ41R1を混
合し、これを骨折モデルの骨折断面に0.1 ml’c
−塗布して骨を接合した。−夜装置したのち、接合骨を
平秤に吊り下げて下部を垂直に引張り、接合間がせん断
される力を読み取って接合強度(P/ff1)を測定し
た。試験に供した3例は150〜200v/dの接合強
度を示し、本製剤がすぐれた骨の接合剤であることをm
認した。
実験例2 コーンのエタノール画分■から得た医療用ヒト・フイブ
リノゲン粉1120pに、グルコース4.8Fを添加し
てフイブリノゲン製剤を得た。このフイブリノゲン製剤
を使用して実験例1に準じた方法により骨の接合におけ
る接合強度の変化を経時的に測定した。骨折モデルにお
ける接合強度は接合後30分でプラトーに達し、その効
果は長時間に及んだ。この結果からフィブリノゲン製剤
は骨の接合において短時間で接今効果を発現すること及
びその効果が長時間にわたって持続することが判明した
。第2図に接合強度の経時変化を示す。
実験例3 ブタ皮膚片を用いてアイプリンの接着力を調べた。9%
フイプリノゲン溶液(pH6,0)0.4dにトロンビ
ン4 U/Ilとアプロチニン3000 KIE/m/
を含む40 mM塩化カルシ、ラム液0.4 d =)
 &合し、これを3 cs X 3 amの2枚のブタ
皮膚片に0.5 X 3国に塗布して接着した。−夜装
置したのちブタ皮膚片を平秤に吊り下げて下部を垂直に
引張り、接着面がぜん断される力を読み取って接着強度
(Vcxl)を測定した。試験に供した3例はいずれも
300 P/i以上の接着強度を示し、本製剤がすぐれ
た接着力を有することを確認した。
実験例4 フイブリノゲンの溶解性に対するpHの彫りを調べた。
この実験は■ミドリ十字製のフイブリノゲン粉末バルグ
12f!(グルコース0.489を含有)をp H5,
0、6,0、6,5、7,0、7,5の0.2 Mクエ
ン酸緩術液に加え、液温を32℃±1℃に保って攬袢し
てフイブリノゲン浴液を調整した。この溶成を経時的に
サンプリングし、280nmの吸光度の変化を測定して
フイブリノゲンの濃度(イ)を求めた。
その結果は第1表の通りであり、pH5,5〜7.0で
顕著な溶解性を示した。
第1表  フイブリノゲン溶液の一度帳)フイブリノゲ
ン粉末100f!に安定(ヒ剤としてグルコース4.5
2を添加し、これをpH6,5の0.05Mクエン酸緩
衝液300w11に溶解してフイブリノゲンの高濃度溶
液を得る。この溶液を遠心したのち除菌−過を行ない、
滅菌済みのポリプロピレン製5−容注射器に2WI1分
注し、先端丸形で内径1、Offの注射針を取り付けて
ステリーノくツクに詰め、ステリーバツクごと注射器を
一22℃以下に冷却してフィプリノゲン溶液を凍結し、
注射器入りの凍結フィブリ/ケン製剤を得る。除菌濾過
を行なったフイブリノゲン溶液のフイブリノゲン濃度を
280nm@光度で測定すると9−であった。
実施例2 コーンのエタノール画分■から得た医療用ヒト・フイブ
リノゲン粉末5ootに安走化剤としてグルコース?5
f!を添加し、これをp H7,0の0.01Mクエン
酸IIIIlII液1500−に溶解してフイブリノゲ
ンの高濃度溶液を得る。この溶液を遠心したのち滅菌済
みのポリプロピレン製10m容注射器に3−分注し、先
端丸形で内径1.2 Wllの注射針全取付けてステリ
ーバツクに詰め、ガス滅菌を施したのち、ステリーフバ
ックごと注射器を一22′)C以下に冷却してフイプリ
ノゲン溶液を神結し、注射器入りの凍結フイプリノゲン
製剤を得る。
遠心後のフイブリノゲン溶液のフイブリノゲン濃度を2
80nm@光度で測定すると6.4%であった。
【図面の簡単な説明】
第1図は本発明に係る注射器入り凍結フイブリノゲンー
剤の正面図、第2は接合強度の経時変化を示す線図であ
る。 なおAは凍結フイプリノゲン極剤、(1)は注射器、(
2)は注射針、(3)はその先端である。 手  続  補  正  書 1.事件の表示 特願昭56−188745号2 発明
の名称 凍結フィブリノゲシ製剤3、補正する者 事件との関係 出 願 人 株式会社ミドリ十字 4、代理人 6、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 7、補正の内容 (1)明細書筒4頁12行目、同5頁8行目、同9頁6
行目の「調整」をr#ill!Jに訂正する。 1、事件の表示 特願昭5(1−188745号2、発
明−の名称 凍結フイブリノゲシ製剤3、 J正する者 事件との関係 出 願 人 株式会社ミドリ十字 4、代理人 6、補正の対象 願書O暢明の名称の−と 明細書の図面の簡単な説明の欄 7、補正の内容 1、発明の名称を訂正した釘正願me提出します。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)フイプリノゲンの高濃度溶液を注射器に分注して
    凍結したことを特徴とする凍結フイプリノゲン製剤。
  2. (2)フイブリノゲン溶液が、p H6〜7.0.O1
    〜0.03Mの低塩濃度緩衝液に2〜IOW/V%の単
    糖類を添加し、これに4〜i 0 W/V%の乾燥フイ
    プリノゲンを溶解させた高濃度溶液である特許請求の範
    囲第(1)項に記載の凍結フイプリノゲン製剤。 ia+  フイブリノゲン溶液を分注する注射器に先端
    丸形の注射針を取り付けた特許請求の範囲第(1)項に
    記載の凍結フイプリノゲン製剤。
JP18874581A 1981-11-24 1981-11-24 凍結フイブリノゲン製剤 Pending JPS5890508A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL1019873C2 (nl) * 2002-01-31 2003-08-04 Harimex Bv Werkwijze voor het bereiden van een bloedplasmapoeder, en toepassingen hiervan.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL1019873C2 (nl) * 2002-01-31 2003-08-04 Harimex Bv Werkwijze voor het bereiden van een bloedplasmapoeder, en toepassingen hiervan.
WO2003063607A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-07 Harimex B.V. Method for preparing a blood plasma powder and uses thereof

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