JPS58916A - 抗炎症性および免疫調節性新規ピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本儀−はビシｄ　Ｗ　ｎ　４位にチオエーテル及びカル
ー命シ、（ＣＩ−Ｃｍ）＊ルぽアルコキシ又は側鎖を有
するホｓｙｌル基で置換された化合物；及びそｎｓｔ＊
として有＃ｌな塩に関する。これらは関節炎の治療に利
用出来るのみならず、同様に関節炎の治療ＫＮ用出来る
相轟するアルコール類の合成中間体として利用出来る。

多くの化合墳が、抗炎症剤として有益である事が、この
分野で知られている０例えと、コルチコステロイド類、
フェニルブタシン、インドメタチン、ビーキシカム及び
他のベンゾテアシンジオキナイド、（Ｌｅｍｌｉｒｄｉ
ｓ＊ａ米１１特許３，５９１，５８４）２？オキノーλ
３−ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキナミド（Ｋａ
ｄｉ＊　、米ｍｓ許表６７６．４６３）置換ジアリール
イ建ダゾール類（ＬＩ講ｋａｒｄｕｈｏ　ｓ米ｆｆｉ特
許３，７０７，４７５）がある、したがって、これらの
化合物は関節炎及び鎗の炎症の治療ＫＩｌｉ値がある。

これらの症状は、免疫関節剤例えば、ムｒｔｋｒｉｔｉ
ａ　＠ｎｄ　Ｒｋａｓａｓｔｎｇｉａｓ　２０　＃　１
４４５（１９７７）及びＬａ５ｏａｔ　１　、３１１３
（１９７ｇ）ｋ’ｌｉ！″−の如きレバミソールの投与
によりても治療で龜る。

新しいしかも改ｉされた、これらの症状の治療剤を発見
する試みＫお−て、本発明の新ピリジン類が抗炎症剤と
して又は、ホニュウ類の免疫応答の調節剤として活性が
あり、多くの場合両者の活性を有する事が判明した。こ
れらの活性はそれぞれ補足し合うので、後者の活性はり
エラマチ関節炎及び炎症の除去、免疫応答の調節が望ま
れる池の症状の治ＩＩＫ特に有益である。

本発明の化合物の全てが新化合物であるわけではない。

式（１）でＱ−１，７，＝＝ヒトＩ１２命シ又は（Ｃｓ
−Ｃ４）アルコキシの酸又はエステル類は、英ｔｉｉ＊
許１，４３１４．２７１　（１９７Ｇ）にセファロスポ
リン−導体の合成中間体として有益な化合物である事を
記述してｉる。＊に２−（４−ピコリルチオ）酢酸及び
メチル２−（４−ピコリルチオ）ア竜テートである。異
性体２−（３−カルゼキシプロビルチオメチル）ピリジ
ン及び対応するアルキルエステル誘導体も英国特許１，
２１３，０４９）に記述されている。後者の化合物は特
許請求の範１１に人以外の動物の炎症の治療に有益であ
ると記載されているが１本発明の化合物における良好な
免疫関節作１ＩａＫ関しては記載がない。これはそこに
記載されたアルコール類が、本発明の化合物から誘導し
たアルコール類の持つ高り活性の程度で効力を持たない
ためである。

本発明に従・えば、はからずも数種の新ピリジン誘導体
及びその医薬として有用な塩は、抗炎症剤又は免疫応答
の調節剤として用いると有益である事が判明した。これ
らは従来、抗炎症剤と免疫調節剤を治療の目的に別個に
用いて来たりエラマチ関節炎のような症状に４ＩＫ有益
である。

本発明の治療薬は以下の構造式を有する。

すなわち寥 又は 式中 ｎは整数ｌ又は２ Ｗは非醍換メチレン又はメチルあるいはフエニル基で置
換されたメチレン； ２はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃａ）　　アルコキシ又は水
素； ＲとＲ１が別々の場合間−及び各々が（Ｃｔ−Ｃｓ）　
アルキルである。

ＲとＲ重が共有している場合、エタノ（−ＯＨｚ−ＣＩ
ｌｇ　　）又はプロパノ（−ＣＨ２（ＪｌｚＣＨｚ　　
）又はその医薬として有用な酸付加塩、及び２がとドロ
キシの場合医薬として有用なカチオン塩である。

これらの化合物の嵐好なものは式（Ｉ）、　（１）でｎ
がｌｆ１ピリジン霞導体であり、更に良好なものはＷが
非置換メチレンの化合物である。

抗炎症性は、いわゆるラット足水腫検定で知る。

これは炎症反応を阻害するための、化合物の経口投与の
能力を測定するもので、免疫調節活性はいわゆるマウス
Ｅ−ロゼツテ法（Ｅ−デ・ｍｅｅｔｓ　）で検定する。

これは胸腺切除マウスにおける赤血球ロゼツナ形成を修
復するための化合物の能力を測定するものである。これ
らの検定は後述する。

本発明は、上述のピリジン誘導体の薬剤組成物のみなら
ず、それらの抗炎症剤及び免疫関節剤としての使用（特
に関節炎の治療）を包含する。

本発明のビ、リジン−酸、エステル、アルデヒドの合成
の都合よい方法を次に列挙する。

（１）４−ピコリルメルカプタン又は２−（４−ピリジ
ル）エチルメルカプタンをアル７アハロ酸、エステル、
アルデヒド又はアセタールと反応せしめもし必要なら適
ｍ１に加水分解、エステル化、アセタール化を行う０例
えば： （２）４−ピコリルハライド又は２−（４−ピジル）エ
チルハライドを適当に置換したメルヵタン（Ｃ／、上述
の方法１）と反応せしめ、次に−もし必要なト適当な加
水分解、エステル化、アタール化を行う０例えば： （３）　　４−ビニルピリジンへメルカプトエステルを
付加する。次にもし必要なら加水分解する。

例えば、 Ｃ＠１ｌ１ ７７法（１）、　（２）テは有機／Ｓライドのハライド
を有機チオ残基と交換したものである。反応は轟量の強
塩基を用いてメルカプタンをアニオン塩に変換する。こ
うして効率よく有機・・ロゲンを千オニーチルに変化す
る。反応物の一ツとして、ピリジン残基の酸塩（例えば
４−ピコリルクロライド塩酸塩）又は駿（例えばアルフ
ァーメルカプトプロピオンＩＩ）を用いる場合、対応す
る量の塩基を加える。

本反応には種々の溶媒が適当である。これらはアルコー
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド勢を包含し
、反応物、生成物に対して不活性で反応物があるｓａｗ
Ｉｍである事が必要である。メルカプタンよりも酸性で
ない溶媒であるのが良好である。こうすればチオアニオ
ンの形成が容易になる０反応温度は限定されない（例え
ば０−１２０℃）適度な反応速度になるよう十分高温に
するべきであるが１分解する程高くすべきではない。こ
の分野でよく知られているように、反応速度は有機・・
ライドの性質（Ｉ＞Ｂｙ＞ＣＪ　）、・・ライドとメル
カプタンの構造、＃ｌ媒により種々変化する。

反応時間は、反応かハソ完了（例えば当モルのＩ・ライ
ドとメルカプタンを用いた場合９５１１以上変換）し最
高の収率を得るようＫすべきである。

（例えば１時間〜数日）。これらの反応は容易に薄層タ
ロマドグラフィーでチェックする。この場合種々の市販
の、紫外線指示薬を含む−シリカゲル板を用いる。適当
な展開液はクロロホルム／メタノール混合液で、溶媒の
比は反応生成物の極性により、この分野でよく知られた
方法で変化せしめる。この型の反応のほとんどにおいて
は、クロロホルム：メタノール、９：ｌで展開するのが
良好である。より極性の化合物のためにはメタノールの
比を増加せしめる（例えば、クロロホルム：メタノール
、４：ｌ）時により展開液に酢酸を５−まで加えると良
い。特に酸付加塩を用いる場合は良好である。展開剤に
、酢酸エチル及び池のアルコール類（例えば、ブタノー
ル）のみならず水も用いる事が出来る。反応が進行する
Ｋつれて、強酸が生成し、反応に用いた塩基を中和する
。このため反応のチェックにｊｌＨを調べて知る事が出
来る。

方法（３）、メルカプタンの４−ビニルピリジンへの付
加は上述の有機ハロゲンと有機チオラジカルの殻換に対
応した反応温度と溶媒を用いて行う。

この場合も、反応時間は薄層クロマトグラフィーを用い
て決定す来る。

方法（１）〜（３）のエステル及びアセクールの加水分
解は常法により行う。例えば、水（場合によや水溶性有
機溶媒で希釈）及び酸触媒（アセタール又はエステル加
水分解）、塩基触媒（工ｘ　ｆ　Ａ／の加水分解のみ）
Ｋて、室温で数時間〜１日以上反応せしめると都合が良
い。

アルデヒド及び酸のアセタール化及びエステル化は、そ
れぞれ常法により行う、典型的には、無水アルコール又
はビス−アルコールを過剰量、溶媒として用いる。この
場合Ｐ−）ルエンスルホン酸又は強酸イオン交換樹脂の
如き酸触媒を用いて反応せしめる０反応温度は限定され
ないので、一般には室温で行い数時間〜１日以上で反応
が完了する。

方法（１）　−（３）　Ｋ必要な出発物質は文献又は市
販にて容易に入手出来る。メルカプタンは対応するハラ
イドをチオ尿素と反応せしめてインチオウロニウム塩訃
製し、続いて塩基加水分解（製造例１．２参照）、有機
・・ライドを硫化水素又は゛アルカリ金属ノ１イドロサ
ルファイドと反応せしめる（例えば、Ｈｒｏｔｍｔｋａ
等、Ｍｏｎａｔａｈ　７８　ｓ　　３２（１９４８））
、又はチオールエステルの加水分解（例えばＣｈａｐｔ
ｕｒｓ　醇、Ｊ、　Ｃｈｔｔｍ、　８ｏａ、＋　５７９
（１９５０）ｉｓｊｏ＆ｇｒｆｓＢ＊ｒ、　　７５＊　
　１　３（１９４２）　ｔＶｏ＊Ｗａｃａｋ＠、Ｂｇｒ
、７５＋１３５３（１９４２））により製する。出発物
質として必要な有機・・ライドは文献又は市販で一般に
入手出来る。・）ライドを製する典形的な方法はアルコ
ールを直接−ロゲン化又はノ・ロゲン化水素又はハロゲ
ン化リンと反応せしめるものである。

本発明の新ピリジン−の医薬として適当な酸付加塩は遊
離塩基を水溶液又は適当な溶媒中適当な鉱酸又は有機酸
と反応せしめて製する。塩は、沈澱、又は溶媒留去によ
り得られる０本発明の医薬として有用な塩としては塩酸
塩、臭化水素塩、リン＊虐、硫酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、　クエン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、フマール
酸塩、オキザル酸塩、マレイン酸煙、メタンスルホン酸
塩、酒石酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩、スルホン酸
塩、であるがこれに限定するものではない、多塩基性酸
による塩では１当量の酸に対し、１当量以上の塩基を有
するが、当量の酸付加塩が良好である。もし必要ならこ
れらの塩は反応混合物中から、中間体である遊離の酸を
単離せずに単離法を適当に改良して直接単離する。

本発明の化合物の医薬として有用なカチオン塩は、酸を
適当な塩水とふつう１当量で反応せしめて容ＡＫＩＩ！
する事が出来る。「医薬として有用なカチオン塩」とは
１例えば、ナトリウム、カリウムの如きアルカリ金属塩
基カルシウム、マグネシウムの如きアルカリ土類金属塩
；アル建ニウム塩；アンモニウム塩；例えば、ベンザチ
ン（Ｎ　、　Ｎ’−シヘンジルエチレンジアさン）、コ
リン、ジエタノールア２ン、エチレンジアミン、メグル
ミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネナミン（Ｎ−ベ
ンジルフェネチルアミン）、ジエチルアきン、ピペラジ
ン、トロメサミン（２−アンノー２−ヒドロキシメチ舞
−１，３−プロパンジオール）の如き有機塩基による塩
を意味する。これらのカチオン塩の蓋造に用いる典形的
な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキナイド
、ナトリウムエトキナイド、水素化ナトリウム、カリウ
ムメト中サイド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム。

ベンザチン、コリン、ジエタノールアさン、エチレンシ
ア２ノ、メグルミン、ペネサミン、ジエチルアミン、ピ
ペラジン、トロメナミンである。塩は澱縮、又は非溶媒
の添加により単離する。多くの場合塩は、酸の＊＊をカ
チオンを有する池の塩（例えば、ナトリウム・エチルヘ
キサノエート、オレイン酸ｉグネシウム）と混合して類
する事が出来る。この場合目的とするカチオン塩を沈澱
せしめる溶媒を用いるか、又は溶媒鎖線及び／又は非溶
媒の添加により単離する。もし必要なら中間体である遊
離の酸を単離せずに、適当な単離法により反応混合物か
ら、これらの塩を単離する。

免疫―筒柱、抗炎症性コリジン−アルコール類の合成に
おける本発明の化合物の利用性は上に示した米国特許４
，２４６，２６３中に記載されている。

本発明の化合物の免疫調節活性はマウスＥ−口（タテ法
て検定する。マウスにおいては、胸腺の存在はヒツジ赤
血球による正常なロゼツテ形成を表示するのに必要であ
る。（例えば、ｆ３ａｃｒｈ　５Ｄａｒｄａ％％ｇＫよ
るＩ畷ｌｏ１．２５　、３５３　（１９７３）を参照）
０本方法では、成体、胸腺切除マウスにおける、アザチ
オプリン感受性、ａゼツテ形成細胞を修復し正常なマウ
スの値にするための薬剤の能力を検定するものである。

特にロゼツテ形成は４週令で胸腺切除し、耐波から検定
まで少くとも１４日飼育したＣＤ−１ｆｆ’７ス（ＡＴ
Ｘ−ｆウス）を用いて検定する。ムＴＸマウスは経口投
与で、食塩水賦形薬及び薬剤を投与する。１６時間後三
匹のマウスから牌臓を取１．　Ｈａｎｋａ　　平衡塩溶
液中（ＨＢ８８）　　単一細胞懸濁液を製する。各々の
チューブに、ＨＢＯ２中のリンパ球（６Ｘ１Ｇ’／−）
（１１−及び０．１１１ｊｌＨＢ８Ｓ又はＨＢＳＳ中の
アザチオプリン（４０μ９／ｍ）０．１−を入れる。

３７℃で９０分稜線胞を５−のＨＢＳ８で２回洗浄し、
０．２−−にもどす０次にヒツジ赤血球細胞（赤血球＞
　１１．２　Ｘ　１０　”　ｍ１ｉａ／５ｊＦ）濃ｆ−
ｔ’０．２−加える。ピペットで１０μｌを血球凝集板
上に乗せ、ロゼツテの数を計数する。アブチオプリン感
受性、ロゼツテ形成細胞を修復し正常値又はそれ以上の
値にするための検定化合物の能力を決定する。正常マウ
スでは４２−±１２ｆｉのアザチオプリン感受性を示し
た。成体の胸腺切除マウスでは３±３９６である。アザ
チオプリン感受性、ロゼツテ形成細胞な修復して正常値
にするためｎ本発明の化合物の能力の典形的なものは表
■に示す如く種々の経口投与量での（ｗｖ／Ｋｇ、すな
わち薬剤のＩｌｆ／マウスの体重−）２−（４−ピコリ
ルチオ）酢酸の免疫調節作用である。パーセンテージが
高く有効投与量が低ければ低い程免疫調節剤としての化
合物の活性がより高い。

表　　　Ｉ 免疫調節活性 ｗ　６−ｖ　Ｅ−ロゼタテ法における２−（４−ヒ：ｆ
ｌＪＯ，１１％ ０．３　　　　　　　　　１５ １．０　　　　　　　　３５，４０ ３．０　　　　　　　　　４０ 本発明の化合物の抗炎症活性は基本的なカラゲエン誘発
ラット足水腫検定で決定する。（Ｃ，んＷ４ｓｔｇｒ等
による。　Ｐｒｏｃ、　８ｅａ、　Ｅｓｐ、Ｂｉａｌ。

１１１．５４４（１９６２）Ｋ記載）、この検定では抗
炎症作用はオスａｊ＆４ｓａラット（体重１５０〜１９
０ｑ）ｆ）９１足の裏にカラゲニンを注射する事による
水腫形成の阻害として決定される。

薬剤投与１時間後カラゲニンの１パーセン）１Ｍ濁水（
０，０ｅａｇ）を注射する。カラゲニン投与３時間後、
注射した足の容量を直後と３時間後に測定し水腫形成を
チェックする。カラゲニン投与３時間後の容量増加は個
々の応答に相当する。薬剤処置群（六匹／群）と基準群
（すなわち賦形薬のみ投与した群）との間の応答が、ア
セチルサリチル酸の如き基準化合物を１００啼／−投与
、又はフェニルブタシン３３１１１１Ｆ／４投与（両者
とも経口投与）した場合に得られる結果と比較して有効
であると見なした場合、その化合物は活性であると考え
る。検定による化合物の活性は投与量による水腫の一阻
害として表わされる。

本発明の新ピリジン類及びその医薬として有用な塩は温
血動物において、抗炎症剤又は免疫応答調節剤として治
療に有効である。抗炎症作用と免疫関節作用を両方有し
ているという事はリュウマチ関節炎及び、免疫欠乏によ
如炎症をともなう鉋の病気の治療に４ＧＫ有用である。

このように本発明の化合物は、症状にともなう腫張と苦
痛を除去し、患者の免疫応答を調節し、免疫能力を保持
する事により免疫病を緩和する。したがって、本発明は
、本発明のピリジン類又はその医薬として有用な酸付加
塩を、炎症反応を阻害し、免疫応答を調部するに十分な
量、患者に投与する事により温自動物の炎症反応を阻害
し、免疫応答を調節する方法を包含している。この方法
により、本発明の化合物を治療に必要な量だけ従来の投
与経路、例えば経口又は非経口的に投与する。この場合
、１日に０２５〜ｉｏｏ呼／４．患者の体重（特に０．
２５〜５０呼／−１患者の体重が良好である）を−１Ｋ
、又は分散して投与する。しかし治療を行う個々の患者
（最適な投与量は治療に対する患者の感応性により決定
される。一般には始めに少量を投与し、その後食しずつ
増量して最適量を決定する。これは、用いた化合物及び
治療する患者によ多変化する。

本化合物及びその医薬として適当な塩を、医薬として有
用な担体、希釈剤と併用して含有する細形で１本化合物
を用いる事が出来る。医薬として適当な担体は、不活性
固形賦形薬、又は希釈剤及び無菌水又は有機溶剤を包含
する。活性化合物は、上述範囲での投与量になるよう十
分量、薬剤組成物中に存在せしめる。経口投与には、本
化合物を適当な固形又は液体担体又は希釈剤と混合し、
カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液にする
事が出来る。もし必要なら、薬剤組成−に、更に、香料
、甘味料、賦形剤を含有せしめる。非経口投与には一本
化合物を無菌水又は有機溶剤と混合し、注射用水溶液、
懸濁液にする事が出来る。

例えば、ゴマ又はビーナツツ油、水性プロピレングリコ
ール等の溶液のみならず、本化合物の医薬として有用な
水溶性酸付加塩の水溶液を用いる。

この方法で製した注射用溶液は静脈内、皮下、腹腔、筋
肉内注入する事が出来るが、静注、筋注が良好である。

炎症の局所治療には、本化合物を軟膏、クリーム、ペー
ストの形で従来の薬剤手段に従って局所的に投与出来る
。

本発明は以下の実施例で例示する。しかしながら本発明
は、これら実施例の詳１１に限定されない事を理解され
たい。

２４−のメタノール中に鑓素ガス下攪拌しながらナトリ
ゆムメトキサイド（２，１６Ｌ４０（す毫ル）を溶かす
。この溶液を水浴中冷却する。４−ピコリルクロライド
塩酸ｊＪ［（３，３８９，２０ミリモル）を、はソ２ｏ
−のメタノールＫＪＩ濁し、１５１３Ｌ上かけて滴下す
る。４−のメタノールに溶かした。メチル２−メルカプ
トアセテート（２，１２ｇ、２０ミリモル）を５分以上
かけて加える。反応混合物をゆっくり加温し、室温で１
４時間、窒素ガス下攪拌する０反応混合物をケイン”）
±１”Ｐｉ！ＩＬ、　ｌｌ形物を７５ｍのメタノールテ
スラリーにし、メタノールをｐ遇して、メタノールを合
併し濃縮して表記化合物を得る。

一方、表記化合物は英国特許１，４３４，２７１の方法
に従って塩酸塩として梨し単離する。

更に、４−ピコリルクロライド塩酸塩又は４−ビコリル
プｏ’ｗイド臭化水素酸塩をエタノール中で塩基性にし
て遊ｌＩＩの塩基とし、シアン化ナトリウム又はカリウ
ム（１，０５当量）と反応せしめて対応するニトリルに
する。ニトリルをエタノール中、塩＃Ｉ！ｆツルポリー
シスし、エチル４−ピコリルアセテートを製する。（Ｒ
４ｓｉｎｇ　等、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈａｓｍ、Ｓｏｃ、５０，１２１１（１９２ｇ）　　
参照）これをベンゼン−テトラヒドロフラン中Ｒｅｄ−
ａＪて還元し、実施例９．１０の方法て単離し、２−（
４−ピリジル）エタノール中得る。このアルコールをメ
チレンクロライド中塩化チオニルと還流して対応するク
ロライドに愛換する＊　（Ｇｉｈａａｓ郷、ｐ、、ｍｓ
、　ｔｒａｍ、　ｓｋｉｍ、　５１　ａ　９３（１９３
２）参照）。

２−（４−ピリジル）エチルクロライド塩酸塩ヲ留去し
て単離する。

上述の方法を用ＬＡ、２−（４−ピリジル）エチルクロ
ライドをメチル２−メルカプトアセテートと反応せしめ
メチル２−（２−（４−ピリジル）エチルチオ〕アセテ
ートを得る。

窒素ガス下無水エタノール（１２０ｓＪ）を４０℃に加
熱する。ゆっぐ如還流するように、金属ナトリウム（５
，１８ｇ、０．２２５モル）ｌ少しずつ加える。１時間
後ナトリウムエトキサイドの透明溶液氷水浴で冷却する
。４−ピコリルクロライド塩酸塩（１６，４ｆ、　ｏ、
ｔ　ｏモル）を６０−のエタノールに入れてスラリーに
し、３Ｑｄｎエタノールに溶かしたエチルメルカプトア
セテ−）（１３，２Ｌ０．１１モル）を滴下ロートに入
れる。１０パーセントの有機クロライドを加えた後残り
の有機タロライドとメルカプタンを同時に加える。混合
物を室温にまで加温し％　１６時間攪拌する。これをケ
イソウ土てＰ遇し、エタノールで洗浄する。

Ｐ液を合併し、留去して油状物を得る＊　（２６＠）。

油状物を５００ｇのシリカゲルを用い、クロロホルムで
溶出してクロマトグラフィーを行う。これをｔｉｇでチ
ェックする。目的とする生成物の分画を留去し１表記化
合物を油状物として得る。

（１６，４９目げ〔９：ｌクロロホルム：メタノール１
．０．ｌ５ｓｉｒ　　（フィルム）３３９０゜２９７６
．１７３０．１６００，１４１０゜１２８Ｇ、１１６０
，１１２０，１０３０．８１３゜７５０ｃｍ−皇）。

実施例２ｔｎ表記化合物の一エステル（ａ、Ｏｇ、０．
０３８モル）を７７−のエタノールに溶かス。

ｌＮ＊酸化す）　１７ウム（３８ｓ（）を加え、混合物
を室温で４８時間攪拌する。混合物を真空下留去し残す
（新たなエタノールを加え、高真空ポンプで留去すると
表記化合物を得る。（６，８ｔ　；　ｎ＋、ｐ。

１５ｇ−１６０℃口げ（９０：５：５クロロホルム：メ
タノール：酢酸）０．２５１ 上記のエチルエステルの代りに当量のメチルエステルを
用いても同一生成物を得る。酸（２−（４−ピコリル）
酢酸）は英国特許１，４３４，２７１に従い、メチル又
はエチルエステルの加水分解により得られる。

実施例４ 一ト ５０−の無水エタノールにナトリウムメトキナイド（５
，１ｇ、９４ミリモル）を溶かし、水浴中で冷却スる。

４５−のエタノール中での４−ピコリルタロライド塩酸
塩（ｓ、ｏｇ、３０．４ミリモル）のスラリーを加え、
冷却した混合物を約１０分間攪拌する。５−のエタノー
ルに溶かした２−メルカプトプロピオン酸（１２３ｇ、
３０．４ミリモル）溶液を１０分Ｍ以上かけて加え、室
温にまで加温して一晩攪拌する。（約１６時間） 反応混合物を一過して塩を除き、縦木処理した後、濃縮
して粗生成物、ナトリウ＾２−（４−ピコリルチオ）プ
ロピオネートを得る。（約７ｇの油状物、これを直接次
の工程に用いる。） −ト １５０−のエタノールにナトリウムメトキサイド（６，
８ｇ、０．１２４モル）を溶かし、０℃に冷ｍｔｂ、５
ｏ−ｎエタノールＫ１１ｌかしたアルファーメルカプト
フェニル酢酸（７，１，０，０４２モル）の溶液を、上
述の冷却メトキサイド溶液に５分間以上かけて加える。

５分後、５Ｇ−のエタノール中４−ピコリルタロライド
塩酸塩（６，８３１＋、０．０４２モル）のスラリーを
５分間以上かけて加える。水浴を除き、約６０時間攪拌
する。反応混合物を一過し留去してナトリウムフェニル
（４−ピコリルチオ）アセテートを得る。（１１，ｊｌ
Ｆ。

ワックス状固形物：　ｉｆ　：　３．０　ｍ　６．１　
＃　６．２５　ｍ？、３，１１６μ）これを次の工程に
直接用いる。

実施例４，５の方法により％４−ビコリルタ四ライド塩
酸塩をメルカプト酢酸と反応せしめナトリウム２−（４
−ピコリルチオ）アセテートを得る。

粗ナトリウム２−（４−ビコリルチ、オ）プロピオネー
ト（約ＨＦ）を１００−の無水エタノールと混合し、約
５ＣＣの３ムモレキユラーシープを加える。乾燥塩化水
素を反応混合物中に導入し。

７５分間還流する。最初０１５分間塩化水素を導入する
。混合物を室温Ｋまで冷却し、１晩攪拌する（約１６時
間）。混合物をケイソウ土でｒ遇し。

濃縮して半固形混合物を得る。エステル化工程を、この
混合物で〈ヤ返す。この場合１時間塩化水嵩ガスを還流
しながら導入した後ｌ晩還流する。反応混合物を室温に
冷却し、ケイノウ土で一過し留去して油状物を得る。油
状物をクロロホルムで抽出し残った塩を一過して除き、
クロロホルムを留去して、エチル２−（４−ピコリルチ
オ）プロピオネートを得る。（ワックス状固形物ｓ　１
ｒｃＫＢｒ）３．０．３．５．２Ｌ７５，６．１５．６
．３０，６．７０゜８．６ｍ１Ｌ２５．ａ：ｗ、ａ、：
ｓ／−計算値２２５゜実測値：２２５，１５２，１２４
．１０２，９λ４５） 岡じ〈エタノール性塩化水素法を用いて、ナトリウム２
−（４−ピコリルチオ）アセテートをエチル２−（４−
ピコリルチオ）アセテートに変換する。

アセテート ｔ　）　１７　’）ムク−フェニル−２−（４−ピコリ
ルチオ）アセテートをメタノールに溶かし、乾燥塩化水
素ガスを導入しながら１時間還流する。冷却後約１６時
間攪拌する。混合物を一過し、濃縮して表記化合物を得
る（１１．６９．油状物；嘱、Ｊ。

計算値嘱／ｇ２７３ｉ実測値：２７３，２１４゜１５０
．１３・６，１２４，１２１，１０５，７７゜６５） 同様の方法で、メタノールの代すにエタノール。

プロパツールを用すそれぞれエチル、プロピルエステル
を得る。

同様の方法でナトリウム２−（４−ピコリルチオ）アセ
テートをメチル２−（４−ピコリルチオ）アセテートに
変換する。

ジン １５−の攪拌したエタノールに、窒素ガス下。

ナトリウムメトキサイド（０，６０９，１１ｔリモル）
を溶かし、水浴中で冷却する。３−ｆ１無水エタノール
に溶かした４−ピコリルメルカプタン（１，４ｐ、１１
ミリ％ｋ）Ｆ）溶液を５分Ｌｋかけて加え１５分間攪拌
する０次に、１５−の無水エタノールに溶かしたブロモ
アセトアルデヒドジエチルアセタール（２，４ｐ、１１
ミリモル）の溶液を５分以上かけて加える。反応混合物
を室温Ｋまで加温し％１６時間攪拌する０反応混合物を
一過し、Ｐ腋を留去し１表記化合物を得る。もし必要な
ら、シリカゲルによるクロマトグラフィーにて更にｆｆ
製する。

実施例６の方法を用い、実施例９の２−（４−ピコリル
チオ）−アセトアルデヒドとエタノールを反応せしめて
も表記化合物を製する事が出来る。

同１１に、ブロモアセトアルデヒドのエチレングリコー
ルを４−ピコリルメルカプタンと反応せしめて対応する
２−（４−ピコリルチオ）−アセトアルデヒドのエチレ
ングリコールアセタールを得る。

実施例８の方法を用い、クロルアセトアルデヒドを４−
ピコリルメルカプタンと反応せしめ、表記生成物を得る
。

一方、実施例３の方法を用％Ａ％実施例８の７セタール
を加水分解しても同じ表記生成物が得られる。

アセテート 窒素ガス下、ナトリウムメトキナイド（１，６２（Ｊ、
　０．０３モル）ヲ３５ｓｇＩＦ）攪拌メタ）−ルｆＣ
＠かし、水浴中で冷却する。メチル２−メルカプトアセ
テ−）（３，１８ｙ、０．０３モル）の６−メタノール
溶液を５分以上かけて加える０次に２〇−の無水エタノ
ールに溶かした４〒ビニルピリジン（３，２２ｇ、０．
０３−ｔ−ル）の溶液を１５分間以上かけて加える。混
合物を室温に冷却し２３時間攪拌する０反応混合物を真
空下濃縮し、残すを水及びりＵロホルに混−液に攪拌下
ゆっくり加える。クロロホルム層を分離し、水層をクロ
ロホルムで抽出する０合併したクロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して留去し、表
記化合物を得る。

実施例１１ カプセル 以下に示す物質を、そこに示した比で混合し、乾燥固形
薬剤組成物を製する。

メチル２−（４−ピコリルチオ）アセテート塩酸塩　　
　　　　　　　　　　　　１２炭酸カルシウム　　　　
　　　　　　　２０ポリエチレングリコール、平均分子
量 ４０００　　　　　　　　　　　　７２こうして製した
乾燥固形を攪拌し均一粉末を得る。この均一粉末を対応
する量疋は充てんし、１２．５！、２５”１．５０１１
１１の遊離塩基に換算した量を含有するように軟ゼラチ
ンカプセルな製する。

例えば１００ｍ１１の如き、多量の活性成分を含むカプ
セルの場合、不活性成分の比を少くして均−聯末を製し
、これを充てんする。

硬カプセルを製する場合、基準ナイズのカプセルに、目
的の効力を有する活性成分を充てんするように不活性成
分の量を調節する。

一方、　乳ｓとトウモロコシデンプンを３３：ｌ〜１０
：１の比で、必要なら少量のタルクを加えて活性成分と
混合し、カブ竜ル充てんする場合。

上述の活性成分の効力を有する量になるように充てん用
混合物を製する。

錠　　剤 以下に示す物質、をそこに示す比で混合し、乾燥固形薬
剤組成物を製する。

メチル２−（４−ピコリルチオ）　　　３Ｇアセテート
塩酸塩 クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　３７．５フルギ
二ン酸　　　　　　　　　　　１５ポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　１５ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　７．５これを良く混合した後、活性成分を２
５啼又は５０キ（遊離の塩基の重量として換算）を含有
する錠剤となるように打錠する。同様に、５”Ｆ。

１０１１１９．７５ｒＩｖ、１００！１ｖの活性成分を
有する錠剤を製するために１不活性成分の比を変えて錠
剤する。

一方次の成分を混合し錠剤を製する。

メチル２−（４−ピコリルチオ）３０ アセテート塩酸塩 シｍ１１．Ｕ、８．Ｐ、　　　　　　　　　　５５タピ
オカデンプン　　　　　　　　　１５ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　６．５こり）混合物から目的の効
力を有する錠剤に打錠する。

製造例１ ４５−の無水エタノール中チオ尿素（１１，４２Ｖ、０
．１５モル）を攪拌下懸濁させる。Ｓ濁液を＊＊ガス下
、加熱還流し約１００−の無水エタノ−ｋＫ溶かした４
−ピコリルクロライド塩酸塩（２５，３７９％０．１５
モル）　ｆ）懸濁液を１５分間以上かけて加える。この
間はげしく還流するのをさけるため外からｆ）１１ａ熱
をやめる。さらに６時間還流し、混合物を室温にまで冷
却し一過する。、冷エタノールで洗浄し４−ピコリルイ
ソチオウロニウムクロライド塩酸塩を得る。（３５−８
９、ｚｐ。

２２．６−２２７℃（分解）、１ｔ（ＫＢｒ）：３．４
Ｇ、６．０５．６．１４，６．２７．６．７１゜１２．
３４μ）、 元素分析：ＣｔＨうＮａ３・２ＨＣ１として計算値：　
Ｃ，３５，０１ｓＨ，４，６２；Ｎ、１７．５０実測値
：　Ｃ，３５，０４；Ｈ，４，６１ｉＮ、　１７．５５
同様の方法で、２−（４−ピリジル）エチルタロライド
を２−（４−ピリジル）エチルイノチオウロニウムクロ
ライドに変換する。

４５−の水に、４−ピコリルイソチオウロニウムクロラ
イド壇酸塩＜３２．４ｆ、０．１３５モル）を攪拌下溶
かす、１＄−の水に溶かした水酸化ナトリウム（１１，
０２ｐ、０．２７モル）の温溶液を１０分以上かけて加
えると、この間に油滴が出来始める。緩和な発熱反応混
合物を約３０分間攪拌する。水酸化ナトリウムの添加に
よりｐＨは７〜８になる。次に６Ｎ塩酸を加えてｐＨ６
ＫＬ油状生成物をニーフルで抽出する。（１２５−ずつ
３回抽出）０合併したエーテルを無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去すると同形物を含む、メルカプタン臭の油
状物を得る＠（１１，１８ｇ）、分別蒸ｔｉｌＫよ）＃
１Ｉ４−ピコリルメルカプタンを得る。

（４４７？、＆、９．１０９−１０４℃／１ｓｆｉ；薄
層タロマドグラフィー（シリカゲル）　：　Ｒ７０，６
５〜０．７．４ＣＨＣＪｓ／ＩＣＨｉＯＨＫて展開）、
、このメルカプタンは空気にふれると容易に固形物のジ
スルフィドになる◎ 同様にして、２−（４−ピリジル）エチルイソチオウロ
ニウムりａライドを２−（４−ピリジル）エチルメルカ
プタンに変換する。

４−ピコリンＮ−オキサイド（２５０！ｉ＋）を２．５
１の酢酸及び４２５−の無水酢酸の混−液に溶かす、＃
！液をゆつくり加熱ＩＩ流し２２時間還流を続ける０次
に反応混合物を留去し、残すの油状物を６インチ分留管
を用いて真空蒸留する。

外側のａ度が１００℃テ、　１．２ｓａｗＫ７８２℃で
蒸留される物質を取り、３０５．９の４−ピコリルアセ
テート及び３−アセトキシ−４−ピコリンの混合物（８
７：：１３）を得る。

４−ピコリルアセテ−）（３００Ｌ　８７−純度）を３
．０１０４８チ臭化水素酸と混合する０発熱反応が起こ
り、２６℃から４２℃に上昇する。

混合物を１時間加熱還流すゐ（外温１２４℃）、次に反
応混合物を真空下濃縮しゴム状固形物を得。

これを無水アルコールに溶かす。粗臭化水素塩（３７９
Ｆ）を冷却して結晶化し、濾過して取る。

５０Ｉｉの粗生成物を無水エタノールで再結晶し純４−
ピコリルブロマイド臭化水素酸塩（３３，１９゜脩、ｐ
、１８７．５−１８９℃）を得る。

特許出願人　　７アイザー・インコーホレーテッド第１
頁の続き ＠発明者　　チャールズ・アーモン・バーバート アメリカ合衆国コネチカット州 ウォーターフォード・クインレ イ・ウェイ２５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ｎ化合物（式や麿は１又は２ｉＷはメチレン、番るいは
   メチル又はフェニルで置換されたメチレン基ｚはヒト目
   キシ％（Ｃｔ−Ｃ◆）アルコキシ又は京嵩墨翼およびＲ
   １は、それぞれ別個の場会、同一であって、各々（Ｃ，
   −０４）アルキルで番珈、ＲとＲ１がいっしょＫｌａつ
   た場合、エタノ又はプロノくノである）又はそのＩ［賂
   として適轟な酸付加塩、あるいは２が１ド關キシの場合
   、そのｌ［栗として適轟なカチオン塩からなるホニーエ
   ウ類のリュウマチ関節炎の治療に用いる組成物。 １２が水嵩である特許請求の範Ｓ嬉１項の組成物。 ！Ｌ　ｌｌが１である特許請求の範囲第１項の組成物。 ｔＷが非置換メチレンである特許請求の範−嬉３項の組
   成物。 翫　化合物が式： である特許請求の範囲第４項の組成物。 ６、　　Ｚ−ＩＩＸＥド四中シである特許請求の範囲第
   ５項の組成物。 ２２がメトキシである特許請求の範囲第５項の組成物。 ＩＬＺがエトキシである特許請求の範囲第５項の組成物
   。 ９、化合物が式： 鳳 である特許請求の範−８１４項の組成物。 １０、化合物が式： である特許請求の範囲第９項の組成物。 １１、　　化合物が武： である特許請求ｎｔｇｖｓｗｔ＊項の組成物。