JPS5892644A - 新規なニトロ安息香酸アミド誘導体およびそれを含有する放射線増感剤 - Google Patents
新規なニトロ安息香酸アミド誘導体およびそれを含有する放射線増感剤Info
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- JPS5892644A JPS5892644A JP56191228A JP19122881A JPS5892644A JP S5892644 A JPS5892644 A JP S5892644A JP 56191228 A JP56191228 A JP 56191228A JP 19122881 A JP19122881 A JP 19122881A JP S5892644 A JPS5892644 A JP S5892644A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なニトロ安息香酸アミド誘導体、その製造
方法およびそれを含有する放射線増感剤に関するもので
ある。
方法およびそれを含有する放射線増感剤に関するもので
ある。
癌治療において放射線療法は外科療法や化学療法ととも
に重要な地位をしめている。しかし、固型癌中に存在す
る低酸素細部は放射線に対して強く抵抗するため放射線
照射、だみて癌組織を完全に破壊することは困難である
。そこで、この低酸素細胞の放射線感受性を高める薬物
（放射線増感剤）の開発努力が行なわれている。例えば
、ミソニダゾールやメトロニダゾールのようなニトロイ
ミダゾール誘導体が知られている。しかし、これまでに
知ら几ている放射線増感剤の多くは、十分な放射線増感
効果を発揮することができず、又、神経毒性を有すると
いう、種々の問題点がある。そこで、優れた放射線増感
効果を有する化合物を得るべく各種化合物を合成し薬理
作用を検討した結果、次式（１）で示される新規なニト
ロ安息香酸アミド誘導体および薬理学的に許容される酸
付加塩が放射線増感剤として優またものであることを見
い出し、本発明を完成した。
に重要な地位をしめている。しかし、固型癌中に存在す
る低酸素細部は放射線に対して強く抵抗するため放射線
照射、だみて癌組織を完全に破壊することは困難である
。そこで、この低酸素細胞の放射線感受性を高める薬物
（放射線増感剤）の開発努力が行なわれている。例えば
、ミソニダゾールやメトロニダゾールのようなニトロイ
ミダゾール誘導体が知られている。しかし、これまでに
知ら几ている放射線増感剤の多くは、十分な放射線増感
効果を発揮することができず、又、神経毒性を有すると
いう、種々の問題点がある。そこで、優れた放射線増感
効果を有する化合物を得るべく各種化合物を合成し薬理
作用を検討した結果、次式（１）で示される新規なニト
ロ安息香酸アミド誘導体および薬理学的に許容される酸
付加塩が放射線増感剤として優またものであることを見
い出し、本発明を完成した。
本発明の新規なニトロ安息香酸アミド誘導体は一般式
〔式中、Ａ ｋｉ（ＣＨｚ ）ｘＮＨ（ＣＨ２）ｙある
いは（ＣＨ２）ＸＮＨ（ＣＨｚ ）ｙ ＮＨ（ＣＨｚ
）ｚ を表し、ｎは１または２、Ｘ Ｉ Ｙ Ｉ Ｚは
２〜５である）で表わされる。
いは（ＣＨ２）ＸＮＨ（ＣＨｚ ）ｙ ＮＨ（ＣＨｚ
）ｚ を表し、ｎは１または２、Ｘ Ｉ Ｙ Ｉ Ｚは
２〜５である）で表わされる。
本発明の新規なニトロ安息香酸二ミド誘導体としては、
例えば次のものが挙げられる。
例えば次のものが挙げられる。
（１） Ｎ １ 、 Ｎ１Ｇ−ビス（２−ニトロベン
ゾイル）スペルミジン（２） Ｎｌ 、 Ｎ１０−ビ
ス（８−ニトロベンゾイル）スペルミジン（３） Ｎ
ｌ 、 Ｎ１Ｇ−ビス（４−ニトロベンゾイル）スペ
ルミジン（４） Ｎｌ ｔ Ｎ”−ビス（♀−ニトロ
ベンゾイル）スペルミン＜ｓ） Ｎｌ 、 Ｎ １４
−ビス（８−ニトロベンゾイル）スペルミ／（ａ）
Ｎ’、、Ｎ”−ビス（４−ニトロベンゾイル）スペルミ
ン（７） Ｎ’、Ｎ３−ビス（：８−（４−ニトロベ
ンゾイル）アミノプロピル）−ｔ、ａ−プロパンジアミ
ン （ｓ） Ｎ’−（２−（４−ニトロベンゾイル）アミ
ノエチル〕−Ｎ４−（８−（４−ニトロベンゾイル）ア
ミノプロピル）−１，４−ブタ／ジアミン （９） Ｎ１−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ２−（
：４−（４−ニトロベンゾイル）アミノブチル）−１，
２−エタンジアミン（１０ビス（４−（４−ニトロベン
ゾイル）アミノブチル〕アミンａ１）Ｎｌ 、 Ｎ１０
−ビス（２，４−ジニトロベンゾイル）スペルミジン（
１９Ｎｌ 、 Ｎ″ｏ−ビス（８１４−ジニトロベンゾ
イル）スペルミジンα３ Ｎ１ｔ’ Ｎｌ０−ビス
（８，５−ジニトロベンゾイル）スペルミジンａ４
Ｎ１ 、 Ｎ１４−ビス（３，４ニジニトロペ／ゾイル
）メペルミンａｂ Ｎｌ 、 Ｎ１４−ビス（８，５
−ジニトロベンゾイル）スペルミン本発明の新規化合物
は例えば一般式 （式中、ｎは前記において定義したとおりである）で表
わされるニトロ安息香酸またはその反応性誘導体を一般
式 ％式％（） （式中、Ａは前記において定義したとおりである）で表
わされるポリアミ／と反応させることにより製造される
。
ゾイル）スペルミジン（２） Ｎｌ 、 Ｎ１０−ビ
ス（８−ニトロベンゾイル）スペルミジン（３） Ｎ
ｌ 、 Ｎ１Ｇ−ビス（４−ニトロベンゾイル）スペ
ルミジン（４） Ｎｌ ｔ Ｎ”−ビス（♀−ニトロ
ベンゾイル）スペルミン＜ｓ） Ｎｌ 、 Ｎ １４
−ビス（８−ニトロベンゾイル）スペルミ／（ａ）
Ｎ’、、Ｎ”−ビス（４−ニトロベンゾイル）スペルミ
ン（７） Ｎ’、Ｎ３−ビス（：８−（４−ニトロベ
ンゾイル）アミノプロピル）−ｔ、ａ−プロパンジアミ
ン （ｓ） Ｎ’−（２−（４−ニトロベンゾイル）アミ
ノエチル〕−Ｎ４−（８−（４−ニトロベンゾイル）ア
ミノプロピル）−１，４−ブタ／ジアミン （９） Ｎ１−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ２−（
：４−（４−ニトロベンゾイル）アミノブチル）−１，
２−エタンジアミン（１０ビス（４−（４−ニトロベン
ゾイル）アミノブチル〕アミンａ１）Ｎｌ 、 Ｎ１０
−ビス（２，４−ジニトロベンゾイル）スペルミジン（
１９Ｎｌ 、 Ｎ″ｏ−ビス（８１４−ジニトロベンゾ
イル）スペルミジンα３ Ｎ１ｔ’ Ｎｌ０−ビス
（８，５−ジニトロベンゾイル）スペルミジンａ４
Ｎ１ 、 Ｎ１４−ビス（３，４ニジニトロペ／ゾイル
）メペルミンａｂ Ｎｌ 、 Ｎ１４−ビス（８，５
−ジニトロベンゾイル）スペルミン本発明の新規化合物
は例えば一般式 （式中、ｎは前記において定義したとおりである）で表
わされるニトロ安息香酸またはその反応性誘導体を一般
式 ％式％（） （式中、Ａは前記において定義したとおりである）で表
わされるポリアミ／と反応させることにより製造される
。
ニトロ安息香酸の反応性誘導体としては、ニトロ安息香
酸の酸無水物、酸ノ・ライド、活性エステル、活性アミ
ドなどがある。ニトロ安息香酸の酸無水物は常法、例え
ば一般式（１）で示されるニトロ安息香酸と無水酢酸と
の反応で製造される。ニトロ安息香酸の酸ハライドとし
ては、プロミド、クロリド等があり、好ましくはクロリ
ドである。これは、常法、例えば一般式（１）で示さｎ
るニトロ安息香酸とチオニルクロリドや五塩化リンのよ
うなりロル化剤とを反応させそ製造さｎる。ニトロ安息
香酸の活性エステルとしては、Ｎ−オキシコノ・り酸イ
ミドエステル、Ｎ−フタルイミドエステル、Ｎ−オキシ
ピペリジンエステル、８−オキシキノリンエステル、２
−オキシフェニルエステル、２−オキシピリジンエステ
ル、２−ピリジルチオールエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル等があり、より好ましくは一般式 （式中、ｎは前記において定義したとおりであるで表わ
されるＮ〜オキシコノ１り酸イミドエステルで、こｆＬ
は常法、例えばジシクロへキシルカルボジイミドのよう
な縮合剤の存在下で一般式（１）で示されるニトロ安息
香酸をＮ−ヒドロキシコノ１り酸イミドと反応させて製
造する。また、ニトロ安息香酸の活性アミドとしては、
８−アシル−１，８−チアソリシン−２−チオン、８−
アシル−２−オキサシロン等があり、より好ましくは一
般式（式中、ｎは前記において定義したとおりである）
で示される３−アシル−１ｉ８−チアゾリジン−２−チ
オンである。これは、常法、例えばジシク） ロヘキ
シルカルボジイミドのような縮合剤の存在下で一般式（
ＩＩ）で示されるニトロ安息香酸を１．３−−チアゾリ
ジン−２−チオンと反応させるか、またはニトロ安息香
酸の酸クロリドと１．３−チアシリジン−２−チオンを
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンのよう
な有機塩基または炭酸カリウムのような無機塩基の存在
下に反応させることにより製造される。
酸の酸無水物、酸ノ・ライド、活性エステル、活性アミ
ドなどがある。ニトロ安息香酸の酸無水物は常法、例え
ば一般式（１）で示されるニトロ安息香酸と無水酢酸と
の反応で製造される。ニトロ安息香酸の酸ハライドとし
ては、プロミド、クロリド等があり、好ましくはクロリ
ドである。これは、常法、例えば一般式（１）で示さｎ
るニトロ安息香酸とチオニルクロリドや五塩化リンのよ
うなりロル化剤とを反応させそ製造さｎる。ニトロ安息
香酸の活性エステルとしては、Ｎ−オキシコノ・り酸イ
ミドエステル、Ｎ−フタルイミドエステル、Ｎ−オキシ
ピペリジンエステル、８−オキシキノリンエステル、２
−オキシフェニルエステル、２−オキシピリジンエステ
ル、２−ピリジルチオールエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル等があり、より好ましくは一般式 （式中、ｎは前記において定義したとおりであるで表わ
されるＮ〜オキシコノ１り酸イミドエステルで、こｆＬ
は常法、例えばジシクロへキシルカルボジイミドのよう
な縮合剤の存在下で一般式（１）で示されるニトロ安息
香酸をＮ−ヒドロキシコノ１り酸イミドと反応させて製
造する。また、ニトロ安息香酸の活性アミドとしては、
８−アシル−１，８−チアソリシン−２−チオン、８−
アシル−２−オキサシロン等があり、より好ましくは一
般式（式中、ｎは前記において定義したとおりである）
で示される３−アシル−１ｉ８−チアゾリジン−２−チ
オンである。これは、常法、例えばジシク） ロヘキ
シルカルボジイミドのような縮合剤の存在下で一般式（
ＩＩ）で示されるニトロ安息香酸を１．３−−チアゾリ
ジン−２−チオンと反応させるか、またはニトロ安息香
酸の酸クロリドと１．３−チアシリジン−２−チオンを
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンのよう
な有機塩基または炭酸カリウムのような無機塩基の存在
下に反応させることにより製造される。
本発明の反応成分である前記一般式（１）で示されるニ
トロ安息香酸の例としては、０−ニトロ安息香酸、ｍ−
二トロ安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、２．４−ジニト
ロ安息香酸、８，４−ジニトロ安息香酸、８，５−ジニ
トロ安息香酸があげられる。
トロ安息香酸の例としては、０−ニトロ安息香酸、ｍ−
二トロ安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、２．４−ジニト
ロ安息香酸、８，４−ジニトロ安息香酸、８，５−ジニ
トロ安息香酸があげられる。
また、一般式Ｉで示さｎるポリアミンの例としては、ス
ペルミン、スペルミジン、Ｎ１．Ｎ３−ビス（８−アミ
ノプロピル）−１ｊ８−プロパンシア１′・ゞ”−（２
−７ミ７”チ″□、）−８４（Ｂ アミノプロピル）
’−１．４−ブタｙジアミン、Ｎ−（４−アミノブチル
）−１，２−エタンジアミン、ビス（４−アミノブチル
）アミン等がある。
ペルミン、スペルミジン、Ｎ１．Ｎ３−ビス（８−アミ
ノプロピル）−１ｊ８−プロパンシア１′・ゞ”−（２
−７ミ７”チ″□、）−８４（Ｂ アミノプロピル）
’−１．４−ブタｙジアミン、Ｎ−（４−アミノブチル
）−１，２−エタンジアミン、ビス（４−アミノブチル
）アミン等がある。
一般式（置）で表わされるニトロ安息香酸およびその反
応性誘導体と一般式Ｉで表わされるポリアミ゛ンとの使
用割合は適宜選択すれば良いが、一般にポリアミンに対
し、ニトロ安息香酸を２倍当量以上、好ましくは２〜２
．２倍当量使用する。又、必要ならば、ポリアミンとの
反応において活性エステル、活性アミドを合成する際使
用した縮合剤、有機塩基および無機塩基を加えることに
より反応を促進させることができる。これら縮合剤、有
”機塩基および無機塩基の使用割合は反応条件等により
適宜選択さ几るが一般にニトロ安息香酸と等モル量使用
するのが好ましい。本反応に使用する溶−：１ 媒としては、クロロホルム、ジクロルメタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類、ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶
媒類等が使用できる。反応温度は種々変化しうるが、通
常、水冷乃至１６０℃であり、好ましくは室温乃至５０
℃である。また、反応時間も種々変化しうるが通常２乃
至１５時間であり、好ましくは５乃至１０時間である。
応性誘導体と一般式Ｉで表わされるポリアミ゛ンとの使
用割合は適宜選択すれば良いが、一般にポリアミンに対
し、ニトロ安息香酸を２倍当量以上、好ましくは２〜２
．２倍当量使用する。又、必要ならば、ポリアミンとの
反応において活性エステル、活性アミドを合成する際使
用した縮合剤、有機塩基および無機塩基を加えることに
より反応を促進させることができる。これら縮合剤、有
”機塩基および無機塩基の使用割合は反応条件等により
適宜選択さ几るが一般にニトロ安息香酸と等モル量使用
するのが好ましい。本反応に使用する溶−：１ 媒としては、クロロホルム、ジクロルメタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類、ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶
媒類等が使用できる。反応温度は種々変化しうるが、通
常、水冷乃至１６０℃であり、好ましくは室温乃至５０
℃である。また、反応時間も種々変化しうるが通常２乃
至１５時間であり、好ましくは５乃至１０時間である。
反応後、反応液に水を加えて析出する目的物を戸数する
か、反応液から溶媒を溜去して得られる残渣をカラムク
ロマトグラフィーにより分離して目的物を得る。必要な
らば、得られた目的化合物を再結晶などの方法によって
精製することができる。さらに、ここで得られた一般式
（１）で示されるニトロ安息香酸アミド誘導体は゛、メ
タノールやエタノールなどのアルコールまたは水中で、
無機酸または有機酸と処理して薬理学的に許容される酸
付加塩に誘導できる。無機酸としては塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸、リン酸等が有機酸としテハ、クエン酸、
マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、メタノス
ルホ；’ｌｉ、ｐ−トルｘ：ｙスルホン酸等が挙げられ
る。
か、反応液から溶媒を溜去して得られる残渣をカラムク
ロマトグラフィーにより分離して目的物を得る。必要な
らば、得られた目的化合物を再結晶などの方法によって
精製することができる。さらに、ここで得られた一般式
（１）で示されるニトロ安息香酸アミド誘導体は゛、メ
タノールやエタノールなどのアルコールまたは水中で、
無機酸または有機酸と処理して薬理学的に許容される酸
付加塩に誘導できる。無機酸としては塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸、リン酸等が有機酸としテハ、クエン酸、
マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、メタノス
ルホ；’ｌｉ、ｐ−トルｘ：ｙスルホン酸等が挙げられ
る。
本発明化合物（１）およびその薬理学的に許容される酸
付加塩は、低酸素細胞に対してすぐれた放射線増感ｉ用
を有しており、放射線増感剤、制癌剤、抗菌剤および抗
原虫剤等の医薬として有用である。
付加塩は、低酸素細胞に対してすぐれた放射線増感ｉ用
を有しており、放射線増感剤、制癌剤、抗菌剤および抗
原虫剤等の医薬として有用である。
本発明化合物の医薬としての投与形態としては治療目的
に応じて各種の形態を採用可能で例えば経口剤、注射剤
、直腸坐剤等のいずれでもよく、当業者に公知慣用の製
剤方法により製造できる。
に応じて各種の形態を採用可能で例えば経口剤、注射剤
、直腸坐剤等のいずれでもよく、当業者に公知慣用の製
剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は本発明化合物に賦形剤
、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤
、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により、錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を作成することが
できる。
、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤
、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により、錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を作成することが
できる。
経口液状製剤を調製する場合には、本発明化合物に矯味
剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて、常法により
内服液剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等を製造する
ことができる。注射剤を調製する場合は本発明化合物に
ｐＨ・調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔
剤等を添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内用注
射剤を製造することもできる。直腸全薬剤を調製する場
合には本発明化合物に賦形剤、更に必要に応じて界面活
性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造することがで
きる。
剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて、常法により
内服液剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等を製造する
ことができる。注射剤を調製する場合は本発明化合物に
ｐＨ・調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔
剤等を添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内用注
射剤を製造することもできる。直腸全薬剤を調製する場
合には本発明化合物に賦形剤、更に必要に応じて界面活
性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造することがで
きる。
本発明化合物の投与量は患者の年令、症状により一定で
ないが、通常成人１日当り０．１〜１．５ｙ／ハ（体表
面積）とするのが好ましい。尚、本発明化合物を放射線
増感剤として使用する時はあらかじめ放射線を照射する
以前に１ないし数回に分けて投与する。
ないが、通常成人１日当り０．１〜１．５ｙ／ハ（体表
面積）とするのが好ましい。尚、本発明化合物を放射線
増感剤として使用する時はあらかじめ放射線を照射する
以前に１ないし数回に分けて投与する。
（以下余白）
次に参考例および実施例を示し、本発明をさらに詳しく
説明する。
説明する。
参考例１ ３−（４−ニトロベンシイｖ ） −１。
３−チアゾリジン−２−チオンの合成
４−ニトロペンシイｗクロリド（８，１Ｆ）のテトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ ）溶液Ｋ １ 、３−≠アゾリ
ジンー２−チオン（２，０ｇ）とトリエチルアミン（２
，５９＞を加え望素雰囲気下、５０℃で３０分加温撹拌
した。反応液を濾過し、溶媒を減圧下に留去する。残渣
に氷を加えてジクロルメタンで抽出、抽出液を飽和食塩
水で洗滌、芒硝にて乾蝶した。溶媒を留去後得られた結
晶をシリカゲＶカーＦＡりＯマド（溶出溶媒としてジク
ロルメタンを使用した。）上で精製し、ジクロルメタン
より再結晶して黄色針状晶の目的物８．３ｇ（収率８２
．５憾）を得た。
ドロフラン（５０ｍｌ ）溶液Ｋ １ 、３−≠アゾリ
ジンー２−チオン（２，０ｇ）とトリエチルアミン（２
，５９＞を加え望素雰囲気下、５０℃で３０分加温撹拌
した。反応液を濾過し、溶媒を減圧下に留去する。残渣
に氷を加えてジクロルメタンで抽出、抽出液を飽和食塩
水で洗滌、芒硝にて乾蝶した。溶媒を留去後得られた結
晶をシリカゲＶカーＦＡりＯマド（溶出溶媒としてジク
ロルメタンを使用した。）上で精製し、ジクロルメタン
より再結晶して黄色針状晶の目的物８．３ｇ（収率８２
．５憾）を得た。
融点１６６〜１６７ ’Ｃ
元素分析値：Ｃ１ｏＨ８０８Ｎ２Ｓ２としてＨＮ
理論値（４） ４４．７８ Ｂ、０１ １０．４
５実測値（憾） ４４．６０ ２．９１ １０．６Ｏ
ＮＭＲスペクトＶ測定値：δ（ＣＤＣｌ８）； ８．５
１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈ２）、４．５８ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝８Ｈ２）、７．７８．８．２０ （ｅａｃｈ ２
Ｈ，ＡＢ ｔｙｐｅ、 Ｊ＝８Ｈ２）参考′例２ ３−
（３，５−ジニトロペンシイ７Ｌ／）−１，３−チアゾ
リジン−２−チオン の合成 メチ〃ホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷却下に
トリエチＶアミン（１，２ｇ）のジメチルホルムアミド
（２ｇ／）溶液を滴下す、る。水冷下に１時し、冷メタ
ノーＶ１次いでエーテνで洗滌して粗結晶を得た。トル
エンより再結晶して黄色針状晶の目的化合物２．４ｙｃ
収率７６．７４ ）を得た。
５実測値（憾） ４４．６０ ２．９１ １０．６Ｏ
ＮＭＲスペクトＶ測定値：δ（ＣＤＣｌ８）； ８．５
１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈ２）、４．５８ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝８Ｈ２）、７．７８．８．２０ （ｅａｃｈ ２
Ｈ，ＡＢ ｔｙｐｅ、 Ｊ＝８Ｈ２）参考′例２ ３−
（３，５−ジニトロペンシイ７Ｌ／）−１，３−チアゾ
リジン−２−チオン の合成 メチ〃ホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷却下に
トリエチＶアミン（１，２ｇ）のジメチルホルムアミド
（２ｇ／）溶液を滴下す、る。水冷下に１時し、冷メタ
ノーＶ１次いでエーテνで洗滌して粗結晶を得た。トル
エンより再結晶して黄色針状晶の目的化合物２．４ｙｃ
収率７６．７４ ）を得た。
融点２１５〜２１６°Ｃ（分解）
元素分析値：Ｃ１ｏＨ７０５Ｎ８ＳとしてＣＨ−Ｎ
理論値（係） ４２．７１ ２．５１ １４．９４実
測値（憾） ４２．６８ ２．４８ １５．０１−、
Ｎ Ｍ Ｒスペクトル測定値： ＩＩ （ＤＭＳＯ−ｄ
６） ；８．６５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈ２）、４．
６１ Ｃ２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈ２）、８．８３〜８．９
４ （３Ｈ，ｍ ） 参考例３４−ニトロ安息香ｅａＮ−オギシコノ−り、
酸イミドエステルの合成 ４−ニトロ安息香酸＜ １．７ ｙ ）：Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド（１，４ｇ）をテトラヒドロフラン（
５０ｇ／）に溶解し、水冷下、撹拌しながらジシクロへ
キシルカルボジイミド（２，１ｇ）を添加した。水冷下
で２時間反応後、室温に一夜放置した。
測値（憾） ４２．６８ ２．４８ １５．０１−、
Ｎ Ｍ Ｒスペクトル測定値： ＩＩ （ＤＭＳＯ−ｄ
６） ；８．６５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈ２）、４．
６１ Ｃ２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈ２）、８．８３〜８．９
４ （３Ｈ，ｍ ） 参考例３４−ニトロ安息香ｅａＮ−オギシコノ−り、
酸イミドエステルの合成 ４−ニトロ安息香酸＜ １．７ ｙ ）：Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド（１，４ｇ）をテトラヒドロフラン（
５０ｇ／）に溶解し、水冷下、撹拌しながらジシクロへ
キシルカルボジイミド（２，１ｇ）を添加した。水冷下
で２時間反応後、室温に一夜放置した。
析出した結晶を濾過し、−結晶をテトラヒドロフランで
よく洗滌した。Ｐ液と洗滌液を合せ減圧下に〜溶媒を留
去し、残渣にエーテＶを加えて濾過した。
よく洗滌した。Ｐ液と洗滌液を合せ減圧下に〜溶媒を留
去し、残渣にエーテＶを加えて濾過した。
メタノ−Ｖより再結晶して無色針状晶の目的物２．４ｙ
（収率９０．９係）を得た。
（収率９０．９係）を得た。
融点２１７ ’Ｃ、。
元−分析値” Ｃ１１Ｈ８０６Ｎ２としてＣＨＮ
理論値（憾） ５０．０１ ８．０５ １０．６０実
測値（憾） ４９．８０ ８．００ １０．４２ＮＭ
Ｒスペクトル測定値： ａ （ＤＭＳＯ−ｄ ａ ）”
；２．９３（４Ｈ，Ｓ）、８．３５．８．４７ （ｅａ
ｃｈ ２Ｅ（、ＡＢ ｔｙｐｅ；Ｊ＝９Ｈ２’） 参考例４３．４−ジニトロ安息香酸Ｎ−オキシコハク酸
イミドエステＶの合成 参考例３に従い、３．４−ジニトーロ安息香酸（２，５
ｇ）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドリ、６ｙ＞をジシ
クロヘキシＶカルボジイミドＣ２，４ｆ）の存在下に縮
合させて得られた粗生成物をジオキサン、石油エーテル
の混゛合液より再結晶して無色板状晶の目的化合物２．
９ＩＣ収率９４．３ ’１つを得た。
測値（憾） ４９．８０ ８．００ １０．４２ＮＭ
Ｒスペクトル測定値： ａ （ＤＭＳＯ−ｄ ａ ）”
；２．９３（４Ｈ，Ｓ）、８．３５．８．４７ （ｅａ
ｃｈ ２Ｅ（、ＡＢ ｔｙｐｅ；Ｊ＝９Ｈ２’） 参考例４３．４−ジニトロ安息香酸Ｎ−オキシコハク酸
イミドエステＶの合成 参考例３に従い、３．４−ジニトーロ安息香酸（２，５
ｇ）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドリ、６ｙ＞をジシ
クロヘキシＶカルボジイミドＣ２，４ｆ）の存在下に縮
合させて得られた粗生成物をジオキサン、石油エーテル
の混゛合液より再結晶して無色板状晶の目的化合物２．
９ＩＣ収率９４．３ ’１つを得た。
融点２２０〜２２１℃
元素分析値：Ｃ１１Ｈ７０８Ｎ８としてＨＮ
理論値（係） ４７．６６ ２．５５ １５．１６実
測値（憾） ４７．３８ ２．５０ １５．０ＯＮＭ
Ｒスペクト化測定値；δ（ＤＭＳ（）−ｄ６）；２．９
３（４Ｈ，Ｓ）、９．０２〜９．１９ （３Ｈ，ｍ ）
実施例１１ Ｎ’、Ｎ１０ −ビス（４−ニトロベン
ゾイル）スペルミジンの合成 ３−（４−ニトロペンシイＡ／）−１，３−チアゾリジ
ン−２−チオン（０，８Ｆ）のジクロルメタン（２５ｇ
／）溶液にスペルミジン（０，２２Ｆ）のジクロルメタ
ン（２５１１／）溶液を加え、窒素雰囲気上室温で１時
間撹拌した。反応液を２ ’Ｉｙ ＮａＯＨ水溶液（１
００ｇ／）で洗滌して１．３−チアゾリジン−２−チオ
ンを除き、飽和食塩水で洗滌後、芒硝にて乾燥、溶媒を
減圧留去した。淡黄色の粗結晶を得た。これをエタノー
ルから再結晶して黄色針状晶の目的化合物ｏ、６５Ｆ（
収率９８係）を得た。
測値（憾） ４７．３８ ２．５０ １５．０ＯＮＭ
Ｒスペクト化測定値；δ（ＤＭＳ（）−ｄ６）；２．９
３（４Ｈ，Ｓ）、９．０２〜９．１９ （３Ｈ，ｍ ）
実施例１１ Ｎ’、Ｎ１０ −ビス（４−ニトロベン
ゾイル）スペルミジンの合成 ３−（４−ニトロペンシイＡ／）−１，３−チアゾリジ
ン−２−チオン（０，８Ｆ）のジクロルメタン（２５ｇ
／）溶液にスペルミジン（０，２２Ｆ）のジクロルメタ
ン（２５１１／）溶液を加え、窒素雰囲気上室温で１時
間撹拌した。反応液を２ ’Ｉｙ ＮａＯＨ水溶液（１
００ｇ／）で洗滌して１．３−チアゾリジン−２−チオ
ンを除き、飽和食塩水で洗滌後、芒硝にて乾燥、溶媒を
減圧留去した。淡黄色の粗結晶を得た。これをエタノー
ルから再結晶して黄色針状晶の目的化合物ｏ、６５Ｆ（
収率９８係）を得た。
融点１２６〜１２７℃
元素分析値” Ｃ２１Ｈ２５０６Ｎ５としてＨＮ
理論値（憾） ５６．８７ ５．６８ １５．７９実
測値（壬） ５６．８３ ５．７９ １６、ｌＩＭ
Ｓ ｘベクトルのピーク−Ｍ ｍ７’ ｅ、 ４４３
ＦＭＲｘへ９ ）ル１ｔｌ定Ｍ： Ｊ （ＣＤＣ／ ａ
） ； １．５．０〜２．０５（ｓＨ，ｍ）、２．５６
〜２．８２ （４Ｈ，ｍｉ）、８．４０〜８．６０（４
Ｈ，ｍ）、８．０１．８．３１（６ａＣｈ４Ｈ，ＡＢｔ
ｙＰｅｅＪ＝９Ｈ２） ＩＲスペクトル測定値ニジｍａｘ（ＫＢｒ錠剤法）３３
２０．１６３８．１６０＝０．１５４５．１５２８ｃｍ
−１上記方法で得た標題化合物（０，３２Ｆ）をエタノ
−Ｖに溶解し、塩化水素のエタノ−Ｖ溶液（エタノール
８０ｇ／に塩化水素ガス８ｇを溶解させたもの）３１ｇ
／を加えた。溶媒を減圧留去し得られた結晶をエタノー
ルよシ再結晶して無色針状晶の塩酸塩０．２５ｇ（収率
７１．４係）を得た。
測値（壬） ５６．８３ ５．７９ １６、ｌＩＭ
Ｓ ｘベクトルのピーク−Ｍ ｍ７’ ｅ、 ４４３
ＦＭＲｘへ９ ）ル１ｔｌ定Ｍ： Ｊ （ＣＤＣ／ ａ
） ； １．５．０〜２．０５（ｓＨ，ｍ）、２．５６
〜２．８２ （４Ｈ，ｍｉ）、８．４０〜８．６０（４
Ｈ，ｍ）、８．０１．８．３１（６ａＣｈ４Ｈ，ＡＢｔ
ｙＰｅｅＪ＝９Ｈ２） ＩＲスペクトル測定値ニジｍａｘ（ＫＢｒ錠剤法）３３
２０．１６３８．１６０＝０．１５４５．１５２８ｃｍ
−１上記方法で得た標題化合物（０，３２Ｆ）をエタノ
−Ｖに溶解し、塩化水素のエタノ−Ｖ溶液（エタノール
８０ｇ／に塩化水素ガス８ｇを溶解させたもの）３１ｇ
／を加えた。溶媒を減圧留去し得られた結晶をエタノー
ルよシ再結晶して無色針状晶の塩酸塩０．２５ｇ（収率
７１．４係）を得た。
融点１６７〜１６８℃
宋施例２ Ｎ １． Ｎ 各’４−ビス（４−ニトロ
ベンソイＩＬ／）スペルミンの含酸 ａ）実施例１の方法に従い、３−（４−ニトロペンシイ
ＩＬ／）−１，’：３−チアゾリジンー２−チオン（６
，２９＞とスペルミン（２，２ｇ）を反応させて得られ
た粗生成物を含水エタノールより再結晶して淡黄色針状
晶の目的化合物４．Ｏｆ（収率７９．３係）を得た。
ベンソイＩＬ／）スペルミンの含酸 ａ）実施例１の方法に従い、３−（４−ニトロペンシイ
ＩＬ／）−１，’：３−チアゾリジンー２−チオン（６
，２９＞とスペルミン（２，２ｇ）を反応させて得られ
た粗生成物を含水エタノールより再結晶して淡黄色針状
晶の目的化合物４．Ｏｆ（収率７９．３係）を得た。
融点２００〜２０３°Ｃ
元素分析値” Ｃ２４Ｈａ２０６Ｎ６としてＨＮ
理論値（４） ５７．５９ ６．４４ １６．７９実
測値（係）５７．１０ ６．３２ １６．４０ＦＤ−Ｍ
ＳスペクトＶのピーク： Ｍ”＋１ｍ／ｅ。
測値（係）５７．１０ ６．３２ １６．４０ＦＤ−Ｍ
ＳスペクトＶのピーク： Ｍ”＋１ｍ／ｅ。
０１
１’Ｃ−ＮＭＲスペクトル測定値： ａ （ＤＭＳＯ−
ｄ６） ：２２．５．２５．６．３６．５．４４．５．
４５．９．１２８．３．１２８．６゜１３９．７．１４
８．９，１６４．６ ＦＭＲスペクトル測定値： ＩＩ （ＤＭＳＯ−ｄ６）
；１．３０〜１．８３ （８Ｈ，ｍ ）、２．５０〜２
．７０ （８Ｈ，ｍ ）。
ｄ６） ：２２．５．２５．６．３６．５．４４．５．
４５．９．１２８．３．１２８．６゜１３９．７．１４
８．９，１６４．６ ＦＭＲスペクトル測定値： ＩＩ （ＤＭＳＯ−ｄ６）
；１．３０〜１．８３ （８Ｈ，ｍ ）、２．５０〜２
．７０ （８Ｈ，ｍ ）。
８．２０〜８．４５ （４Ｈ，ｍ ）、８．５０．８．
３１ （ｅａｃｈ ２．Ｈ。
３１ （ｅａｃｈ ２．Ｈ。
ｈＢｔ、ｙｐｅ、Ｊ＝９Ｈ２）
ＩＲスペク）ｙ測定値上νｗａｘ（ＫＢｒ錠剤法）３２
５０．１６５０，１６００，１５６０，１５２０，１３
５０゜１２４０．１０８５，７１０，６６５ｃｍ−’ｂ
）４−ニトロ安息香酸Ｎ−オキシコハク酸イミドエステ
ル（１，１Ｆ）をテトラヒドロフラン（２０ｇ／）［懸
濁し、室温下撹拌しながらスペルミン（０，５ｇ）のテ
トラヒドロフラン（１０ｍ／）溶液を加えた。室温で５
時間撹拌した後、反応液を氷水（２００ｇ／）中へ注ぎ
、析出した結晶を２濾過しだ。粗結晶を含水エタノ−Ｖ
より再結晶、すると淡黄色針状晶の目的化合物ｏ、５４
ｙｃ収率８０４）が得゛られた。
５０．１６５０，１６００，１５６０，１５２０，１３
５０゜１２４０．１０８５，７１０，６６５ｃｍ−’ｂ
）４−ニトロ安息香酸Ｎ−オキシコハク酸イミドエステ
ル（１，１Ｆ）をテトラヒドロフラン（２０ｇ／）［懸
濁し、室温下撹拌しながらスペルミン（０，５ｇ）のテ
トラヒドロフラン（１０ｍ／）溶液を加えた。室温で５
時間撹拌した後、反応液を氷水（２００ｇ／）中へ注ぎ
、析出した結晶を２濾過しだ。粗結晶を含水エタノ−Ｖ
より再結晶、すると淡黄色針状晶の目的化合物ｏ、５４
ｙｃ収率８０４）が得゛られた。
上記方法で得た標題化合物（０，４Ｍ）を水（５ｍｌ
）に懸濁し、濃塩酸（０，５ｍｌ ）を加え、析出する
結晶を冷時許取し、含水エタノ−Ｖより再結晶して無色
針状晶の塩酸塩０．４５ＩＣ収率７９．０１）を得た。
）に懸濁し、濃塩酸（０，５ｍｌ ）を加え、析出する
結晶を冷時許取し、含水エタノ−Ｖより再結晶して無色
針状晶の塩酸塩０．４５ＩＣ収率７９．０１）を得た。
融点２ ｓ ｓ−’ｚ ｓ ｓ℃（分解）実施例３
Ｎ１．Ｎ１０−ビス（３，５−ジニトロベンゾイル）ス
ペルミジンの合成 実施例２のｂ）法に従い、３．５−ジニトロ安息香酸Ｎ
−オキシコハク酸イミドエステＡ／（２，１ｙ＞とスペ
ルミジン（０，５ｆ）を反応させて得られた粗結晶をベ
ンゼンよシ再結晶して黄色針状晶の目的化合物１．４ｆ
’（収率、７６．８％）を得た。
Ｎ１．Ｎ１０−ビス（３，５−ジニトロベンゾイル）ス
ペルミジンの合成 実施例２のｂ）法に従い、３．５−ジニトロ安息香酸Ｎ
−オキシコハク酸イミドエステＡ／（２，１ｙ＞とスペ
ルミジン（０，５ｆ）を反応させて得られた粗結晶をベ
ンゼンよシ再結晶して黄色針状晶の目的化合物１．４ｆ
’（収率、７６．８％）を得た。
融点１８２〜１８４℃
元素分析値” Ｃ２１Ｈ２８０１ＯＮ？としてＣ、ＨＮ
理論値（優＞ ４７．４７ ｔ３ｓ １８．３８
実測値（憾） ４６．９８ ４．３８ １８．０２Ｆ
Ｄ−ＭＳＸベクトルノビ−１： Ｍ”＋１ｍ／ｅ。
実測値（憾） ４６．９８ ４．３８ １８．０２Ｆ
Ｄ−ＭＳＸベクトルノビ−１： Ｍ”＋１ｍ／ｅ。
３４
８
Ｃ−ＮＭＲスペクトＶ測定値： Ｊ （ＤＭＳＯ−ｄ６
）；２８．０．２５．５．２５．９．３６．９．３９．
０．４４．７．４６．４゜１２０．６，１２７．４．１
３６．８．１３７．０．１４８．０．１６１．９゜１６
２．１ １ＲスペクトＶ測定値： ｊ’ｍａｘ （ＫＢｒ錠剤法
）３３３０．１６５０，１５４０．１３５−０．１２５
０．１０８０゜６３５、６３０ｃｍ−’ 上記方法で得た標題化合物（０，５３Ｆ）を水（５ｓ／
）に懸濁し、濃塩酸（０，５ｍｌ ）を加え、析出した
結晶をＦ取し、水より再結晶して無色針状晶の塩酸塩０
．４３９ニー、Ｃ収率７５．４係）を得た。融点１２１
〜１２４℃（分解） 実施例４ Ｎｌ、Ｎ１４−ビス（３，５−ジニトロベ
ンゾイル）スペＶミンの合成 ａ）実施例１の方法に従い、３−（３，５−ジニトロペ
ンシイＩＶ’）−１，３−チアソリシン−２−チオン（
８，６ｆ）とスペルミン（１，１Ｆ）を反応させて得ら
れた結晶（２，６ｆ）を水（Ｌｏｇ／）に懸濁させて、
濃塩酸（２ｓ／）を加え析出した結晶を冷時ｐ過した。
）；２８．０．２５．５．２５．９．３６．９．３９．
０．４４．７．４６．４゜１２０．６，１２７．４．１
３６．８．１３７．０．１４８．０．１６１．９゜１６
２．１ １ＲスペクトＶ測定値： ｊ’ｍａｘ （ＫＢｒ錠剤法
）３３３０．１６５０，１５４０．１３５−０．１２５
０．１０８０゜６３５、６３０ｃｍ−’ 上記方法で得た標題化合物（０，５３Ｆ）を水（５ｓ／
）に懸濁し、濃塩酸（０，５ｍｌ ）を加え、析出した
結晶をＦ取し、水より再結晶して無色針状晶の塩酸塩０
．４３９ニー、Ｃ収率７５．４係）を得た。融点１２１
〜１２４℃（分解） 実施例４ Ｎｌ、Ｎ１４−ビス（３，５−ジニトロベ
ンゾイル）スペＶミンの合成 ａ）実施例１の方法に従い、３−（３，５−ジニトロペ
ンシイＩＶ’）−１，３−チアソリシン−２−チオン（
８，６ｆ）とスペルミン（１，１Ｆ）を反応させて得ら
れた結晶（２，６ｆ）を水（Ｌｏｇ／）に懸濁させて、
濃塩酸（２ｓ／）を加え析出した結晶を冷時ｐ過した。
含水エタノ−Ｖより再結晶して無色針状晶の目的化合物
の塩酸塩２．４ｆ（収率７１．９係）を得た。
の塩酸塩２．４ｆ（収率７１．９係）を得た。
融点２７０℃以上で徐々に分解
元素分析値” Ｃ２４Ｈ８００１゜Ｎ８・２ＨＣ１とし
てＣＨＮ 理論値（憾） ４Ｂ、４５ ４．８６ １６．８９実
測値（優＞ ４ｓ、４６４．８７ １６．４３ＦＤ−
ＭＳ２ペクトＶのピーク： Ｍ”＋１ｍ／ｅ。
てＣＨＮ 理論値（憾） ４Ｂ、４５ ４．８６ １６．８９実
測値（優＞ ４ｓ、４６４．８７ １６．４３ＦＤ−
ＭＳ２ペクトＶのピーク： Ｍ”＋１ｍ／ｅ。
９１
”Ｃ−ＮＭＲスペクトル測定値：δ（ＣＦ８ＣＯ□Ｈ＋
Ｄ２０）； ２４．８．２８．２．４２．３．５０．
８．５２．６．１２７．０゜１３Ｂ、１，１４１．８，
１５８．９，１７１．３ＩＲスペクト〃測定値ニジｒｎ
＆Ｘ（ＫＢｒ錠剤法）；３３４０．２９５０，２８００
，１６７０，１５４０，１３５０゜１３００．７３５，
７２５ｃｍ−’ ｂ）実施例２のｂ）法に従い、３．５−ジニトロ安息香
酸Ｎ−オキシコハク酸イミドエステＶ（２，４Ｆ）とス
ペルミジン（１ｆ）を反応させて得られた粗結晶を上記
ａ）の方法に従い、塩酸塩を得た。含水エタノ−Ｖより
再結晶して無色針状晶のワ的化合物の塩酸塩８．１Ｆ（
収率９Ｂ、５４）を得た。融点（２７０℃以上で徐々に
分解）次に本発明化合物を用いた薬理組成物の製剤例を
示す。
Ｄ２０）； ２４．８．２８．２．４２．３．５０．
８．５２．６．１２７．０゜１３Ｂ、１，１４１．８，
１５８．９，１７１．３ＩＲスペクト〃測定値ニジｒｎ
＆Ｘ（ＫＢｒ錠剤法）；３３４０．２９５０，２８００
，１６７０，１５４０，１３５０゜１３００．７３５，
７２５ｃｍ−’ ｂ）実施例２のｂ）法に従い、３．５−ジニトロ安息香
酸Ｎ−オキシコハク酸イミドエステＶ（２，４Ｆ）とス
ペルミジン（１ｆ）を反応させて得られた粗結晶を上記
ａ）の方法に従い、塩酸塩を得た。含水エタノ−Ｖより
再結晶して無色針状晶のワ的化合物の塩酸塩８．１Ｆ（
収率９Ｂ、５４）を得た。融点（２７０℃以上で徐々に
分解）次に本発明化合物を用いた薬理組成物の製剤例を
示す。
製剤例１ 錠剤
Ｎｌ、Ｎｌ０−ビス（４−ニトロベンゾイル） ２
００岬スペＶミジン 結晶セルロース ４０ｑ乳
糖 ３９
ｍ１とうもろこしでんぷん １５ダヒド
ロキシプロピＶセＶ・ロース ５１ｑ１錠当シ
３００ｑ上記配合割合で錠剤を
調製する。
００岬スペＶミジン 結晶セルロース ４０ｑ乳
糖 ３９
ｍ１とうもろこしでんぷん １５ダヒド
ロキシプロピＶセＶ・ロース ５１ｑ１錠当シ
３００ｑ上記配合割合で錠剤を
調製する。
製剤例２ カブ七Ｖ剤
Ｎｌ、Ｎ１４−ビ２（４−＝トロペンシイＶ）１１”
スペルミン ４５０１ｖ結
晶セｌＬｔ ｏ −Ｘ ３７
”Ｆ乳 糖
１０Ｍｇ軽質無水ケイ酸
１．５１ｓｆ１１カプセル当り
５００ダ上記配合割合でカブ七Ｖ剤を調製する。
晶セｌＬｔ ｏ −Ｘ ３７
”Ｆ乳 糖
１０Ｍｇ軽質無水ケイ酸
１．５１ｓｆ１１カプセル当り
５００ダ上記配合割合でカブ七Ｖ剤を調製する。
製剤例３ 細粒剤
Ｎｌ、Ｎｌ０−ビス（３，５−ジニトロベンシイ７Ｌ／
）スペＶミジン ７００１ｑ
結晶セＶロース ３０岬乳
糖 １２０
ｑとうもろこしでんぷん １２０Ｗヒドロ
キシプロピＶセＶロース ２５ｍｇステアリン酸
マグネシウム ５１１ｇ１包当シ
１０００ダ上記配合割合で、細粒剤を調製
する。
）スペＶミジン ７００１ｑ
結晶セＶロース ３０岬乳
糖 １２０
ｑとうもろこしでんぷん １２０Ｗヒドロ
キシプロピＶセＶロース ２５ｍｇステアリン酸
マグネシウム ５１１ｇ１包当シ
１０００ダ上記配合割合で、細粒剤を調製
する。
次に本発明化合物の放射線増感効果試験結果を例示する
。
。
〈低酸素細胞に対する放射線増感効果〉試験方法はＯｈ
ｉｚｕｍｉ らの方法〔癌７１．３１９〜３２４（１９
８０））に準じて行った。すなわち、ヒーラＳ３細胞２
Ｘ１０５１０．５露ｊに試験化合物を加え、混合ガス（
９５憾窒素、５憾二酸化炭素）を通じ低酸素状態とした
後、ｃｏのγ線を４．８および１２Ｇｙ照射する。細胞
をハンクスＢ’ＳＳで洗浄し、試験化合物を除いた後、
１０ｔ６牛血清添加ＭＥＭにまき５．１０〜１２日後に
形成されたコロニー数により生存率を求めえ。試験化合
物を含まない低酸素状態の細胞に放射線を照射した群を
対照とした。対照および各濃度での生存率と線量の関係
は、例えば実施例１の化合物の場合は第１図のよ−うに
なった。生存曲線中の直線部分において生存分率を３７
憾まで減するに必要な線量（ＤＯ）を対照および各濃度
（Ｄ０′）について求め、１に示す。
ｉｚｕｍｉ らの方法〔癌７１．３１９〜３２４（１９
８０））に準じて行った。すなわち、ヒーラＳ３細胞２
Ｘ１０５１０．５露ｊに試験化合物を加え、混合ガス（
９５憾窒素、５憾二酸化炭素）を通じ低酸素状態とした
後、ｃｏのγ線を４．８および１２Ｇｙ照射する。細胞
をハンクスＢ’ＳＳで洗浄し、試験化合物を除いた後、
１０ｔ６牛血清添加ＭＥＭにまき５．１０〜１２日後に
形成されたコロニー数により生存率を求めえ。試験化合
物を含まない低酸素状態の細胞に放射線を照射した群を
対照とした。対照および各濃度での生存率と線量の関係
は、例えば実施例１の化合物の場合は第１図のよ−うに
なった。生存曲線中の直線部分において生存分率を３７
憾まで減するに必要な線量（ＤＯ）を対照および各濃度
（Ｄ０′）について求め、１に示す。
表 １
第１図は低酸素状態にしたヒーラＳ３細胞に放射線を照
射した場合の放射線量と生存分率の関係を示すグラフで
あり、Ａは本発明化合物を添加しない場合、 Ｂ−Ｄは
Ｎ１．Ｎ１０−ビス（４−ニトロベンゾ゛イｌｖ）スベ
Ｖミジンをそれぞれ０．１ ｍＭ。 ０．５ｍＭおよび１．０ｍＭ添加した場合を示す。 （以 上） 特許出願人 大鵬薬品工業株式会社第１図 生存分率 手続補正書 昭和５６年１２月２９日 特許庁長官 島・１）春 樹 殿 １、事件の表示 昭和５６年 特許 願第１９１２ｇ８号大鵬薬品工業株
式会社２ ４、代理人 〒５３０大阪市北区着根崎ｌの２の８゛マルビル電０６
（３６５）０１７０番＠、）６、 補正により増加する
発明の敷 用１図 １、σ Ｑ、 ｊ
Ｏ，Ｏｆ往存今牢 手続補正書（自発） 昭和５６年 特許 願第１９１２２８号３、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 ４、代理人 ・〒５３０大阪市北区着根崎ｌ゛の２の８マルビル 電
話１１１４（３６５）０１７０番（代）自 発 ６、補正により増加する発明の数 補正の内容 １、明細書第３０頁下から第２行「徐々に分解）」の次
に下記を加入する。 「実施９４５ 実施例１の方法に従い以下の化合物を製造した。 。Ｎ’、Ｎ”−ビス（４−ニトロベンゾイル）スペルミ
ジンメタンスルホン酸塩 融点、１１３〜１１５°Ｃ
０Ｎ”、Ｎ’°−ビス（４−ニトロベンゾイル）表ベル
ミジン酢、酸塩 融点１２８〜１３０℃。Ｎ
”、Ｎ”−ビス（４−二トロベンゾイル）スペルミジン
塩酸塩 ° 融点１５５〜１５６℃（分解）。Ｎ
”、Ｎ’−ヒス（４−ニトロベンゾイル）ジプロピレン
トリアミン 融点１５０℃ 。Ｎ’、Ｎ’−ビス（４−ニトロベンゾイル）ジプロピ
レントリアミン塩酸塩 融点２３３〜２３４°Ｃ０Ｎ
”、Ｎ’−ビｘ（４−ニトロベンゾイル）ジエチレント
リアミン 融点１８８℃ 。Ｎ”、Ｎ’−ビス（４−二トロ゛ベンゾイル）ジエチ
レントリアミン塩酸塩 融点２５１〜２５２℃（分
解）。Ｎ”、Ｎ” ビス（４−ニトロベンゾイル’ｆ
）ＩＪエチレンテトラミン 融点１９３〜１９
４℃。Ｎ１、Ｎ１０−ピ゛ス（′４−二トロベンゾイル
）トリエチレンテトラミ゛ン塩酸塩 融点２７０〜２
７２°Ｃ（分解）実施例６ 実施例２−ｂ）の方法に従い以下の化合物′を製造した
。 。Ｎ１、Ｎ”−ビス（２，４−ジニトロさンゾイル）ス
ペルミジン塩酸塩 融点２６４〜２６５℃。Ｎ１、
Ｎ１４−ビス（２，４−ジニトロベンゾイル）スペルミ
ン塩酸塩 融点２３９〜２４１°Ｃ（分解）、Ｎ
’、ｌ’Ｊ’−ビス（２，４−ジニトロベンゾイル）ジ
エチレントリアミン塩酸塩 融点２２９〜２３０°Ｃ
０Ｎ１、Ｎ９−ビス（２，４−ジニトロベンゾイル）ジ
プロピレントリアミン塩酸塩 融点１９９〜２００°Ｃ
」２、明細書第３４頁第３行ｒ（’Ｄｏ）を対照」とあ
るを［を対照（Ｄｏ）Ｊと訂正します。 （以上） 手続補正書（ｉ発） 昭和５８年 ２月゛２８日 昭和５６年 特許願第１９１２２８号 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 ４、代理人 自 発 。 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書中「特許請求の範囲」、「発
明の詳細な説明」及び「図面の簡単な説明」の項補正の
内容 り特許請求の範囲を別紙の通シ訂正します。 ２明細書第３０頁第１０行「スペル主ジン」とあるを「
スペルミン」と訂正します。 ３、明細書第３４頁表１の化合物の項において「・・・
スペルミジン」及び「・・・スペルミン」とあるをそれ
ぞれ「・・・スペル主ジン・塩酸塩」及び［・・・スペ
ルミン・塩酸塩」と訂正します。 ４、明細書第８６頁第６行「スペルミジン」とあるを「
スペルミジン・塩酸塩」と訂正します。 ′（以上） ■ 一般式 〔式中、ムは（ＣＨａ）ｘＮＨ（ＣＨａ）！まえは（Ｃ
Ｈａ）ｘＮＨ（ＣＨａ ） ｙ ＮＨ（ＣＨ２） ｓを
表シｓ ｎはＩｔたは！％ｘｔｙｅｘ＃１ｉ−ｓであ
る〕で表わされるニトロ安息香酸アＩＦ誘導体および薬
理学的に許容される酸付加塩。 ■ Ｎ” 、Ｎ’・−ビス（４−ニトロベンゾイル）ス
ペル鵞ジンおｉび薬理学的に許容される酸付加塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ＠Ｎ”、Ｎ’ −ビス（４−ニトロベンゾイル）スペ
ル菟ンおよび薬理学的に許容される酸付加塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ Ｎｌ、Ｎ１４−ビス（８，５−ジニトロベンゾイル
）スペルミンおよび薬理学的に許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ 一般式 （式中ｓ ａｔｔｌまたは、倉である）で表わされるニ
トロ安息香酸まえはその反応性誘導体を一般式 ％式％ 〔式中、Ａは（ＣＨｔ ） ｘ ＮＨ（ＣＨａ ） ｙ
ｔたは（ＣＨ，）ｘＮＨ（ＣＨ，） ｙＮＨ（ＣＨｓ
） ！ を表しｓ ” ＄ Ｙ ｅ ”は！〜６であ
る〕で表わされるぼりアミンと反応させることを特徴と
する一般式 （式中、Ａおよびｎは上記において定義し友とおシであ
る）で表わされるニトロ安息香酸ア（ド誘導体および薬
理学的に許容される酸付加塩の製造方法。 ■ 一般式 〔式中、Ａは（ＣＨａ ） ｘＮＨ（ＣＨｍ ） ｙま
九は（ＣＨａ）ｘＮＨ（ＣＨ，）、ＮＨ（Ｃｋｌ、）、
を表し、ｎは１を九ば□２ｅＸｅＹｅ”は！！−５
である〕で表わされるニトロ安息香酸アミド誘導体およ
び薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有
する放射線増感剤。
射した場合の放射線量と生存分率の関係を示すグラフで
あり、Ａは本発明化合物を添加しない場合、 Ｂ−Ｄは
Ｎ１．Ｎ１０−ビス（４−ニトロベンゾ゛イｌｖ）スベ
Ｖミジンをそれぞれ０．１ ｍＭ。 ０．５ｍＭおよび１．０ｍＭ添加した場合を示す。 （以 上） 特許出願人 大鵬薬品工業株式会社第１図 生存分率 手続補正書 昭和５６年１２月２９日 特許庁長官 島・１）春 樹 殿 １、事件の表示 昭和５６年 特許 願第１９１２ｇ８号大鵬薬品工業株
式会社２ ４、代理人 〒５３０大阪市北区着根崎ｌの２の８゛マルビル電０６
（３６５）０１７０番＠、）６、 補正により増加する
発明の敷 用１図 １、σ Ｑ、 ｊ
Ｏ，Ｏｆ往存今牢 手続補正書（自発） 昭和５６年 特許 願第１９１２２８号３、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 ４、代理人 ・〒５３０大阪市北区着根崎ｌ゛の２の８マルビル 電
話１１１４（３６５）０１７０番（代）自 発 ６、補正により増加する発明の数 補正の内容 １、明細書第３０頁下から第２行「徐々に分解）」の次
に下記を加入する。 「実施９４５ 実施例１の方法に従い以下の化合物を製造した。 。Ｎ’、Ｎ”−ビス（４−ニトロベンゾイル）スペルミ
ジンメタンスルホン酸塩 融点、１１３〜１１５°Ｃ
０Ｎ”、Ｎ’°−ビス（４−ニトロベンゾイル）表ベル
ミジン酢、酸塩 融点１２８〜１３０℃。Ｎ
”、Ｎ”−ビス（４−二トロベンゾイル）スペルミジン
塩酸塩 ° 融点１５５〜１５６℃（分解）。Ｎ
”、Ｎ’−ヒス（４−ニトロベンゾイル）ジプロピレン
トリアミン 融点１５０℃ 。Ｎ’、Ｎ’−ビス（４−ニトロベンゾイル）ジプロピ
レントリアミン塩酸塩 融点２３３〜２３４°Ｃ０Ｎ
”、Ｎ’−ビｘ（４−ニトロベンゾイル）ジエチレント
リアミン 融点１８８℃ 。Ｎ”、Ｎ’−ビス（４−二トロ゛ベンゾイル）ジエチ
レントリアミン塩酸塩 融点２５１〜２５２℃（分
解）。Ｎ”、Ｎ” ビス（４−ニトロベンゾイル’ｆ
）ＩＪエチレンテトラミン 融点１９３〜１９
４℃。Ｎ１、Ｎ１０−ピ゛ス（′４−二トロベンゾイル
）トリエチレンテトラミ゛ン塩酸塩 融点２７０〜２
７２°Ｃ（分解）実施例６ 実施例２−ｂ）の方法に従い以下の化合物′を製造した
。 。Ｎ１、Ｎ”−ビス（２，４−ジニトロさンゾイル）ス
ペルミジン塩酸塩 融点２６４〜２６５℃。Ｎ１、
Ｎ１４−ビス（２，４−ジニトロベンゾイル）スペルミ
ン塩酸塩 融点２３９〜２４１°Ｃ（分解）、Ｎ
’、ｌ’Ｊ’−ビス（２，４−ジニトロベンゾイル）ジ
エチレントリアミン塩酸塩 融点２２９〜２３０°Ｃ
０Ｎ１、Ｎ９−ビス（２，４−ジニトロベンゾイル）ジ
プロピレントリアミン塩酸塩 融点１９９〜２００°Ｃ
」２、明細書第３４頁第３行ｒ（’Ｄｏ）を対照」とあ
るを［を対照（Ｄｏ）Ｊと訂正します。 （以上） 手続補正書（ｉ発） 昭和５８年 ２月゛２８日 昭和５６年 特許願第１９１２２８号 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 ４、代理人 自 発 。 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書中「特許請求の範囲」、「発
明の詳細な説明」及び「図面の簡単な説明」の項補正の
内容 り特許請求の範囲を別紙の通シ訂正します。 ２明細書第３０頁第１０行「スペル主ジン」とあるを「
スペルミン」と訂正します。 ３、明細書第３４頁表１の化合物の項において「・・・
スペルミジン」及び「・・・スペルミン」とあるをそれ
ぞれ「・・・スペル主ジン・塩酸塩」及び［・・・スペ
ルミン・塩酸塩」と訂正します。 ４、明細書第８６頁第６行「スペルミジン」とあるを「
スペルミジン・塩酸塩」と訂正します。 ′（以上） ■ 一般式 〔式中、ムは（ＣＨａ）ｘＮＨ（ＣＨａ）！まえは（Ｃ
Ｈａ）ｘＮＨ（ＣＨａ ） ｙ ＮＨ（ＣＨ２） ｓを
表シｓ ｎはＩｔたは！％ｘｔｙｅｘ＃１ｉ−ｓであ
る〕で表わされるニトロ安息香酸アＩＦ誘導体および薬
理学的に許容される酸付加塩。 ■ Ｎ” 、Ｎ’・−ビス（４−ニトロベンゾイル）ス
ペル鵞ジンおｉび薬理学的に許容される酸付加塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ＠Ｎ”、Ｎ’ −ビス（４−ニトロベンゾイル）スペ
ル菟ンおよび薬理学的に許容される酸付加塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ Ｎｌ、Ｎ１４−ビス（８，５−ジニトロベンゾイル
）スペルミンおよび薬理学的に許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ 一般式 （式中ｓ ａｔｔｌまたは、倉である）で表わされるニ
トロ安息香酸まえはその反応性誘導体を一般式 ％式％ 〔式中、Ａは（ＣＨｔ ） ｘ ＮＨ（ＣＨａ ） ｙ
ｔたは（ＣＨ，）ｘＮＨ（ＣＨ，） ｙＮＨ（ＣＨｓ
） ！ を表しｓ ” ＄ Ｙ ｅ ”は！〜６であ
る〕で表わされるぼりアミンと反応させることを特徴と
する一般式 （式中、Ａおよびｎは上記において定義し友とおシであ
る）で表わされるニトロ安息香酸ア（ド誘導体および薬
理学的に許容される酸付加塩の製造方法。 ■ 一般式 〔式中、Ａは（ＣＨａ ） ｘＮＨ（ＣＨｍ ） ｙま
九は（ＣＨａ）ｘＮＨ（ＣＨ，）、ＮＨ（Ｃｋｌ、）、
を表し、ｎは１を九ば□２ｅＸｅＹｅ”は！！−５
である〕で表わされるニトロ安息香酸アミド誘導体およ
び薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有
する放射線増感剤。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 一般式 〔式中、Ａは（ＣＨ２）ｘＮＨ（ＣＨ２） ｙまたＩＩ
′１（ＣＨｚ）ｘＮＨ＜ ＣＨｚ ） ｙ ＮＨ（ＣＨ
ｚ ） ｚを表し、ｎは１または２、ｘ、ｙ、ｚは２〜
５である〕で表わされるニトロ安息香酸アミド：、誘導
体および薬理学的に許容される酸付加塩。 ■ Ｎｌ、ＮＩＧ −ビス（４−ニトロベンゾイル）ス
ペルミジンおよび薬理学的に許容される酸付加塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ Ｎｌ、Ｎ１４ −ビス（４−ニトロベンゾイル）ス
。 ペルミンおよび薬理学的に許容される酸付加塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ ＮＩＪＪＩＯ−ビス（８，４−ジニトロベンゾイル
）スペルミジンおよび薬理学的４容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ Ｎ１１Ｎ１４−ビス（８，４−ジニトロベンゾイル
）スペルミンおよび薬理学的に許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ 一般式 （式中、ｎは１または２である）で表わされるニトロ安
息香酸またはその反応性誘導体を−般式 Ｈ２Ｎ−Ａ−ＮＨ。 〔式中、Ａは（ＣＨ２）ＸＮＨ（ＣＨ２））”！たは（
ＣＨ２）ｘＮＨ（ＣＨ２）ＹＮＨ（ＣＨ２）Ｚを表し、
Ｘｌｙ＃２は２〜５でへる〕で表わされるポリアミンと
反応させることを特徴とする一般式 （式中、Ａおよびｎは上記において定義したとおりであ
る）で表わされる゛ニトロ安息香酸アミド誘導体お上び
薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法。 ■ 一般式 〔式中、Ａは（ＣＨ２）ＸＮＨ（Ｃ’Ｈ２）ｙまたは（
ＣＨ，）ｘＮＨ（ＣＩＪ２）ｙＮＨ（ＣＨｚ）ｚ を表
し、ｎは１または２、Ｘ ＋ ’／ ＋ Ｚは２〜５で
ある〕で表わされるニトロ安息香酸アミド誘導体および
薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有す
る放射線増感剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56191228A JPS5892644A (ja) | 1981-11-26 | 1981-11-26 | 新規なニトロ安息香酸アミド誘導体およびそれを含有する放射線増感剤 |
| US06/444,339 US4474814A (en) | 1981-11-26 | 1982-11-23 | Radiosensitizing nitrobenzoic acid amide derivatives |
| AU90848/82A AU537424B2 (en) | 1981-11-26 | 1982-11-24 | Nitrobenzoic acid amide derivatives |
| KR8205321A KR860001389B1 (ko) | 1981-11-26 | 1982-11-25 | 나트로안식향산 아미드 유도체의 제조방법 |
| CA000416376A CA1191158A (en) | 1981-11-26 | 1982-11-25 | Nitrobenzoic acid amide derivatives |
| EP82110963A EP0081726B1 (en) | 1981-11-26 | 1982-11-26 | Nitrobenzoic acid amide derivatives |
| DE8282110963T DE3264142D1 (de) | 1981-11-26 | 1982-11-26 | Nitrobenzoic acid amide derivatives |
| ES517866A ES517866A0 (es) | 1981-11-26 | 1982-11-26 | Un procedimiento para preparar derivados de amida del acido nitrobenzoico. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56191228A JPS5892644A (ja) | 1981-11-26 | 1981-11-26 | 新規なニトロ安息香酸アミド誘導体およびそれを含有する放射線増感剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5892644A true JPS5892644A (ja) | 1983-06-02 |
| JPS6351144B2 JPS6351144B2 (ja) | 1988-10-13 |
Family
ID=16271022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56191228A Granted JPS5892644A (ja) | 1981-11-26 | 1981-11-26 | 新規なニトロ安息香酸アミド誘導体およびそれを含有する放射線増感剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4474814A (ja) |
| EP (1) | EP0081726B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5892644A (ja) |
| KR (1) | KR860001389B1 (ja) |
| AU (1) | AU537424B2 (ja) |
| CA (1) | CA1191158A (ja) |
| DE (1) | DE3264142D1 (ja) |
| ES (1) | ES517866A0 (ja) |
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| KR100544019B1 (ko) * | 2000-12-14 | 2006-01-20 | 주식회사 효성 | 작업성과 도전성이 우수한 도전사 |
| KR101699142B1 (ko) | 2004-06-18 | 2017-01-23 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
| CA2699394C (en) | 2007-09-17 | 2020-03-24 | The Regents Of The University Of California | Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ |
| EP3383920B1 (en) | 2015-11-30 | 2024-01-10 | The Regents of the University of California | Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen |
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| ES3005158T3 (en) | 2016-11-11 | 2025-03-14 | Univ California | Anti-cd46 antibodies and methods of use |
| US12583932B2 (en) | 2018-11-16 | 2026-03-24 | Virtuoso Binco, Inc. | CD38 and ICAM1 antibodies and uses thereof |
| IL312067B2 (en) | 2018-12-21 | 2025-08-01 | Avidity Biosciences Inc | Anti-transferrin receptor antibodies and uses thereof |
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| AU2021241682B2 (en) | 2020-03-27 | 2026-02-12 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating muscle dystrophy |
| EP4192511A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-06-14 | Fortis Therapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof |
| MX2024003266A (es) | 2021-09-16 | 2024-04-03 | Avidity Biosciences Inc | Composiciones y metodos de tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| NL297737A (ja) * | 1962-09-11 | |||
| US3499031A (en) * | 1967-01-03 | 1970-03-03 | Monsanto Co | Diamine process |
| US4009208A (en) * | 1970-08-07 | 1977-02-22 | Sterling Drug Inc. | N,n'-heptamethylenebis(4-methoxybenzamide) |
| US4058523A (en) * | 1974-10-14 | 1977-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bis(benzamido)-benzene derivatives |
-
1981
- 1981-11-26 JP JP56191228A patent/JPS5892644A/ja active Granted
-
1982
- 1982-11-23 US US06/444,339 patent/US4474814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-24 AU AU90848/82A patent/AU537424B2/en not_active Ceased
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- 1982-11-26 ES ES517866A patent/ES517866A0/es active Granted
- 1982-11-26 DE DE8282110963T patent/DE3264142D1/de not_active Expired
- 1982-11-26 EP EP82110963A patent/EP0081726B1/en not_active Expired
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| CA1191158A (en) | 1985-07-30 |
| AU9084882A (en) | 1983-06-02 |
| KR860001389B1 (ko) | 1986-09-22 |
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