JPS59101464A - 置換ジヒドロピリジンの製造方法及びその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある、治療効果を有するジヒドロピリジン
の新規且つ実用的製造方法及びその調製上有用な中間体
に関する。

米国特許第４２５＆０４２号明細書には、血圧降下薬と
して特に効果のある新規な種類の置換ジヒドロピＩＪシ
ンカ５記載されている。それらの化合物は次式；但し、
Ａｒはヘテロアリール、３乃至７個の炭素原子を持つシ
クロアルキル、ナフチル、インダニル、インアニル、テ
トラヒドロナフチル又は次式： 〔但し同式中でＥｓ、Ｒ６及びＲ１の各々は独立的にＨ
１アルキル、アリール、）・口、低級アルコキシ、ニト
ロ、アミン、アルキルメルカプト、シアン、カルボキシ
、カル／くルコキシ、スルファミル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アシルオキシ、メタンスルホニル、ア
ルキルアミノ又はアシルアミノであり；Ｒ６及びＲ６は
これらが一諸の時はメチレンジオキシを形成する〕のラ
ジカルであり；Ｚは主鎖中に１から約５個の炭素原子を
有するアルキレンであり；ただ１個のＲが水素となり得
るという条件材で各８１は独立的に水素、アルキル又は
アルコキシアルキルであり；各Ｒ２は独立的に低級アル
キルであり：Ｒ５及びＲ４は独立的に水素又は低級アル
キルである、のＮ−モルホリノアルキルジヒドロピリジ
ン、及び無毒性の薬学上許容し得るその酸付〃Ｉ塩であ
る。

該特許明細書中では次式による先記化合物の調製方法が
記載されている。

即ち、弐〇のノ・ロアルキルモルホリンを式Ｂのジヒド
ロピリジンと、例えば水素化ナトリウムの存在下で、反
応させ式Ａの所望の生成物を得る。然し、大過剰の水素
化ナトリウムが使用されており、この事が企業規模生産
での取扱い上かなりの困難さを招来している。その上、
ノ・ロアルキルモルホリン、ｋとえＩｄＮ−（２−クロ
ロエチル）モルホリン、は安定では無く、静置すると壌
化し、塩酸塩の型で貯蔵する必要があり、反応させる時
は塩基との中和によってこの塩酸塩の型から遊離の塩基
を生成させる必要がある。

従って、所望の治療効果を有する化合物の企業規模生産
にこの方法を利用することは、余分の注意と塩基による
中和が必要である点で金がかかり且つ手間暇のかかるこ
とになる。

該特許明細書中では、Ｎ−アミノアルキルモルホｌン、
アリールアルデヒド及びアセト酢酸エステルの縮合反応
も記載されているが；然しこの縮合反応の収率は全く低
く、このプロセスは企業規模の生産について経済的に魅
力の無いものとなっている。

ニー・ウエインガー等（Ｅ、Ｗｅｈｉｎｇａｒ　ｅｔ　
ａｌ、）［アメリカ化学会第１８２年会１９８１年８月
ニュー・ヨーク、メディカル・ケミストリー４６４（Ｔ
ｈｅ　　１８２ルｄＮａｔｉｏｎａｌ　Ｉｖｌｅｅｔｉ
ｎｇ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ＋Ａｗｇｗｓｔ１９８
１　　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ−す６４）〕は、〕２−ベンジ
１ｊデンアセトアセテート弐Ｅ）を、 光学活性７”、ｌ’８−アミノクロトン酸エステル（弐
Ｆ）と反応させる式Ｄ＝ のジヒドロピリジンの合成方法を記述している。

本発明は式（■）； 但し、Ａｒはヘテロアリール、３乃至７個の炭素原子を
持つシクロアルキル、ナフチル、インダニル、インデニ
ル、テトラヒドロナフチル又は次式： 〔但し、同式中でＲ，、Ｒ６及びＲ１の各々は独立的Ｉ
ＬＨ。

アルキル、アリール、ハロ、低級アルコキシ、ニトロ、
アミン、アルキルメルカプト、シアノ”、カルボキシ、
カルバルコキシ、スルファミル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、アシルオキシ、メタンスルホニル、アルキ
ルアミノ又はアシルアミノであり；又Ｒ１及びＲｃｌは
これらが一諸の時はメチレンンオキシを形成する〕のラ
ジカルであり；Ｚは主鎖中に１から約５個の炭素原子を
有するアルキレンであり：各Ｒ１は独立的に水素、アル
キル又はアルコキシアルキルであり；谷Ｒ２は独立的に
低級アルキルであり；Ｒ３はヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、アルコキシアルキルでアリ且つＲ４はＨ１
アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、アルコキシアルキルであす（式中、アルキ
ル、アルコキシ及びアシル基は１０個迄の炭素原子を有
するものであり）式中のＲ３とＲ，が−諸に、それらが
結合している窒素と共にヘテロサイクリック環を形成す
る時は、その項は、未置換の、又は水素又はアルキルで
置換されたピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ジヒ
ドロピラジニル、インドリル、イソインドリル、プリニ
ル、パーヒドロキノリル、パーヒドロイソキノリル、カ
ルバゾリル、カルボリニル（ト）、フェノチアジニル、
フエノキソジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリ
ドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミグゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、α
及びμインキサジニル、アゼピニル、ジアゼピニル及び
モルホリニルより成る群から選ばれたものとなり得る；
の１，４−ジヒドロ４−アリールー２，６−ジ置換−１
−置換−３，５−ピリジンジカルボキシレートの製造方
法に於て、式（Ｉｔ） Ａｒ の化合物と式（２） の化合物（但しＡｒｚ　Ｚｙ　Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ、Ｒ４
、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は先に定義した通りである）との
水脱離に依る縮合より成ることを特徴とする１、４−ジ
ヒドロ−４−アリー／Ｌ／−２１６−ジ置換−１−（２
−置換）−３，５−ピリジンカルボキシレートの装造方
法、及び所望に依り生成物（Ｉ）の薬学上許容し得る酸
付加塩の形成方法に関する。

本発明は式（ＩＶ）； Ａデ 但し、Ａｒ、　Ｒ，、Ｒ，及びＺは先に記載した通りで
あり且つＲ３及びＲｏはそれぞれＨ又は低級アルキルで
あるＮ−モルホリノアルキルジヒドロピリジン、高血圧
症の治療に特に高い効果のある化合物、の製造に対して
極めて有効である。

構造■の中間体化合物は公知化合物で、当業界で知られ
ている方法で調製可能である。然し構造■の中間体化合
物は新規な化合物で、式（Ｖ） のトランス−３−アミノクロトン酸のアルキルエステル
を、式（Ｖｌ） のアミノアルキル置換アミンと、通常は不活性溶媒中、
約８０℃乃至約２００℃の温度で反応させることに依り
調製可能である。溶媒を存在させること無く、反応物を
加熱して所望の生成物を得ることも出来る。反応時間は
普通、約０．５乃至数時間で、選定した反応温度により
、温度が高ければ高い程、典量的収率に要する反応時間
は短い。

この反応の最終生成物、即ち式■の生成物、は精製する
こと無く、式■の中間体との縮合に使用出来る。別の方
法として、所望に依り、縮合反応に先立って該最終生成
物を標準的方法で精製することが出来る。

構造■の好ましい化合物は、ＮＲｓＲ＋がＮ−モルホリ
ノ−であり、Ｚがエチルであり、Ｒ８及びＲ９がそれぞ
れＨであり、Ｒ２がメチルであり且つＲ１がエチル又は
メチルである化合物類である。更に、好ましい化合物に
は、Ｒ３及び８番がそれぞれヒドロキシアルギル、特に
ヒドロキシエチル：アミノアルキル、特にアミノエチル
；又はアルコキシアルキル、特にアルコキシエチルであ
る化合物が含まれる。

式■及び■の中間体の間の縮合反応は脱水縮合であり、
即ち、トランス配置の構造■の化合物が用いられた時だ
け、所望のジヒドロピリジン環特性の式Ｉの化合物を形
成して中間体から水が外れる。

シリカ、好ましくは例えばモレキュラーシーブの様なシ
ープの型のシリカの様な脱水剤を用いて脱水反応を促進
する事が出来、また脱水反応は僅かに酸性な条件によっ
て触媒作用を受ける。僅かに酸性な条件は、例えばピリ
ジン塩酸塩、ジエチルアニリン塩酸塩、トリエチルアミ
ン塩酸塩、達成出来る。

脱水反応は、例えばトルエンの様な水と共沸混合物を形
成する反応溶媒の存在に於ても達成出来、還流及び、例
えばゾーン・スターク（Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ）装置を
用いて、縮合水を捕捉することにより、反応混合物から
水を除去出来る。熱的に安定な水和物を形成する無水塩
によって生成してゆく水を吸収させることに依っても脱
水が達成可能である。

溶媒を含む反応混合物は充分な脱水反応を達成するのに
充分な時間の間、通常高い温度に刀日熱する。勿論、反
応時間は選定した反応温度に左右される。通常、約１０
０℃以上の温度が使用され、かかる温度を用いると２時
間乃至２４時間の範囲となる　合理的な反応時間が可能
となる。

反応混合物の還流温度で反応を実施するのが普通は好都
合である。

先述の反応で使用する溶媒には、例えばピリジン、Ｎ−
、メチルピロリジン及びＮ−メチルビにリジンの様な第
三級アミン、例えばベンゼン、トルエン及びキシレンの
様な芳香族炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルアセトアミド、酢酸及び、例えばエタノ
ール及びメタノールの様な低級アルカノールがある。勿
論、溶媒の混合物も使用出来る。

以下の実施例は本発明を更に例示するものである。

１００−のトルエン中の％　　ｏ−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒド（８，７ｇ）、アセト酢酸エチル（６
，５，ｌ、ヒヘリジン（０，２ｒｎｌＶ）及び酢酸（Ｑ
、５ａＪ）を還流条件に加熱し、生成した水をゾーン・
スターク装置により除去しつつ反応を一晩続行した。溶
媒を蒸発させて１２ｇの油状生成物を得た。これを精製
すること無く次の反応に使用した。

Ｂ、エチル３−（Ｎ−モルホリノエチルアミン）クロト
ネート エチルトランス−３−アミノクロトネート（３ｇ）とＮ
〜（２−アミノエチル）モルホリン（３ｇ〕の混合物を
１４０℃で２時間力ロ熱した。反応生成物を精製するこ
と無く次に使用した。

２０１１１Ａのピリジン中のＡ節の生成物（２４７η）
；３節の生成物（２４２即）、ピリジン塩酸塩Ｃ８ｍｙ
）及びシリカ・モレキュラー・シーブＣＨｇ）の混合物
を１４０℃で１９時間の間刀口熱した。ピリジンを蒸発
させて後、残渣をエーテルで抽出した。この有機溶液を
水、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し且つ濃
縮した。

ドライ・カラムに依る精製で１１０＃（２０％）の生成
物が得られた。

ブタノエート トルエン（１０９ｍ）中のＯ−ニトロベンズアルデヒド
（１５，１ｇ、０．１０　ｍ、ｏｌｅ　）、アセト酢酸
メチル（１８，９９、Ｑ、１２　ｒｎｏｔｅ　）、ピペ
リジン（０，２ｆｆｌＪ）及び酢酸（Ｑ、６ｍ／）の溶
液を還流条件でゾーン・スターク捕集装置を用いて水を
除去しつつ一晩加熱した。真空中で溶媒を濃縮し、残渣
に水を加えた。生成物を数回、塩化メチレン中に抽出し
、３回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥（脱水）シ
、涙過し、蒸発させて油の様な生成物を得た。生成物は
ルーへキサンから淡黄色結晶で得られた。融点７３−７
６゜ メチル３−アミノクロトネート（３ｇ）とＮ−Ｃ２−ア
ミノエチル）モルホリン（３Ｉ）の混合物を１４０”　
で４時間加熱し、次に室温に冷却した。生成物を塩化メ
チレンに溶解させ、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、涙過し、蒸発させて、所呈の生成物を油状で
得た。これは精製すること無く使用した。

一ヒリｌ王旦乞肚」−盃二自しシぜ１Δメ℃乙二二メチ
ル２−（ｏ−ニトロベンジリデン）−３−オキソブトエ
ート（２００＋＃、０．８０８　ｒｎｍｏｌｅ）、エチ
に８−Ｎ−Ｃ２−ＣＮ−モルホリノ）エチルコアミノク
ロトネート（２００１ｎｇ、０．８７７　ｒｎｒｎｏｌ
ｅ入ピリジン塩入場リジン塩酸塩ピリジン（２５ｆｆ１
７）、及び粉末モレキュラーシープ（３ｇ）の混合物を
還流条件で６時間加熱した。反応物ｅ濾過し、Ｆ液を真
空中で濃縮して暗色の残渣が生じた。これをクロロホル
ム／アセトンを溶離剤として用いシリカ−ゲルでクロマ
ト分別した。所望の留分を集めて濃縮した。生成物はエ
ーテルＩｎ−ヘキサン下で放置することに依って淡黄色
結晶（１２５ｍｇ、８４％）として結晶化した。融点１
６１−１６３°。

実施例２０Ｂ節の方法を用いるとそれぞれ対応する出発
物質より次のクロトネートが調製される。

エチル８−（＃−メチルーＮ′−ピイラジノエチルＪミ
ノ）クロトネート エチル３−〔ビス−（メチルオキシエチル）アミノエチ
ルアミノ〕りロトネート エチル３−〔ビス−（ヒドロキシエチル）アミノエチル
アミノ〕クロトネート エチル３−（４−ピリジンエチルアミノ）クロトネート
次に以下のアセトアセテートと反応させると対応するジ
ヒドロピリジン類が生成する。

エチル２−（Ｏ−ニトロベンジリデン）アセトアセテー
ト中間体２−（２４ａＬジクロロベンジリデン）アセト
アセテート エチル２−（ｏ−トリフルオロメチルベンジリデン）ア
セトアセテート 上述のクロトネート及びアセトアセテート中間体を用い
て次のジヒドロピリジンが製造される。

Ｎ−ＣＭ−メチルピペラジノエチル）−４−（２−二ト
ロフェニル）−２，６−ジメチル−３，５−ジカルベト
キシ−１，４−ジヒドロシリジン Ｎ−〔ビス−（ヒドロキシエチル）アミノエチル３−４
−（２−）リフルオロメチルフェニル）−２，６−ジメ
チル−３，５−ジカルベトキシ−１，４−ジヒドロピリ
ジンＮ−（４−ピリジン−エチル）Ｌ４−（２−二トロ
フェニル）−２，６−シメチルー３，５−ジカルベトキ
シ−１゜４−ジヒドロピリジン アメリカ合衆国ニューヨーク州 サースダル・モアランド・ドラ イブ１６１ ０発　明　者　ホワード・ジョーンズ アメリカ合衆国ニューヨーク州 オシニングプリアクリフ・ウラ ズ７９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ） Ａｒ 但し、Ａｒはへテロアリール、３乃至７個の炭素原子を
   有するシクロアルキル、ナフチル、インダニル、インデ
   ニル、テトラヒドロナフチル又は次式： 〔但し、同式中でＲ，、Ｒ，及びＲ１の各々は独立的に
   Ｈ１アルキル、アリール、−・口、低級アルコキシ、ニ
   トロ、アミン、アルキルメルカプト、シアノ、カルボキ
   シ、カルバルコキシ、スルファミル、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、アシルオキシ、メタンスルホニル、ア
   ルキルアミノ又はアシルアミノであり：又Ｒ６及びＲ６
   はこれらが一諸の時はメチレンジオキシを形成する〕の
   ラジカルであり；Ｚは主鎖中に１から約５個の炭素原子
   を有するアルキレンであり：各８０は独立的に水素、ア
   ルキル又はアルコキシアルキルであり；各Ｒ２は独立的
   に低級アルキルであり；１７゜はヒドロキシアルキル、
   アミノアルキル、アルコキシアルキルであり且つＲ４は
   Ｈ１アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
   アミノアルキル、アルコキシ−アルキルであり、（式中
   、アルキル、アルコキシ及びアシル基は１０個迄の炭素
   原子より成るものとし）又Ｒ３及びＲ４は、これらが−
   緒になって窒素と結合する時は、ピロリル、イミダゾリ
   ル、ピラゾリル、ジヒドロピラジニル、インド°ｉノル
   、イソインドリル、プリニル、ノｆ−ヒドロキノ１ｊル
   、／り一ヒドロイソキノリル、カルノ（ゾリル、カル昶
   ノニル■、フェノチアジニル、フェノチアジニル、ピロ
   リジニル、ピロリニル、ピロリドニル、ピラゾリニル、
   ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリニル、ピ
   ラゾリル、ピペラジニル、Ｏｌ及びｐ、インキサジニル
   Ｊゼビニル、ジアゼピニル及びモルホリニルより成る群
   から選ばれた、非置換又は水素もしくはアルキルで置換
   されうる異部環である；の１４−ジヒドロ−４−アリー
   ル−２，６−ジ置換−１−（２−を換）−８，５−ピリ
   ジンジカルボキシレートエステル又はその酸付加塩の製
   造方法に於て、／　＼ Ｈ，。 の化合物と式（２） の化合物（但し４１％　２％　Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
   、ＲＢ　、Ｒ６及びＲ７は先に定義した通りである）と
   を水脱離に依って縮合し、所望により、生成物を薬学上
   許容される酸付〃口塩とすることを特徴とする１、４−
   ジヒドロ−４−アリール−２゜６−ジ置換−１−（２−
   置換）−８，５−ピリジンカルボキシレート又はその薬
   学上許容し得る酸付刀口場の製造法。 ｒ 但し、Ａデはヘテロアリール、ＢＪＪ王７個の炭素原子
   を有スルシクロアルキル、ナフチル、インダニル、イン
   デニル、テトラヒドロナフチル又は次式： 〔但し、同式中でＲ，、Ｒ６及びＲ７の各々は独立的に
   、Ｈ。 アルキル、アリール、ハロ、低級アルコキシ、ニトロ、
   アミノ、アルキルメルカプト、シアン、カルボキシ、カ
   ルバルコキシ、スルファミル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、アシルオキシ、メタンスルホニル、アルキル
   アミノ又はアシルアミノであり：又はＲ１１及びＲ６は
   これらが一諸の時はメチレンジオキシを形成する」；Ｚ
   は主鎖中に１乃至約５個の炭素原子を有するアルキレン
   であり；唯一つのＲ８が水素になり得るとの条件付で各
   ８１は独立的に水素、アルキル又はアルコキシアルキル
   であり：各Ｒ２は独立的に低級アルキルであり、又Ｒ６
   及びＲ９は各々水素又は低級アルキルである；の１，４
   −ジヒドロ−４−アリール−２，６−ジ置換−１−（２
   −モルホリノアルキル）−３゜５−ピリジンジカルボキ
   シレートエステル又はその酸付加塩の製造方法に於て、 次式 ％式％ の３−アミノクロトン酸エステル（但し、Ａｒ、　Ｚ、
   　Ｒ，、Ｒ２、ＲＩｌ、　Ｒ，、Ｒ７、Ｒ８及びＲ，は
   先に定義した通りである〕とを水脱離に依り縮合し、所
   望により生成物を薬学上許容し得る酸付加塩とすること
   を特徴とする１、４−ジヒドロ−４−アリール−２，６
   −ジ置換−１−（２−モルホリノアルキル）−８，５−
   ピリジンジカルボン酸エステル又はその薬学上許容し得
   る酸付加塩の製造法。 ３、還流条件下、不活性有機溶媒中で縮合を実施する特
   許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、ピリジン塩酸塩及びモレキュラシーブの共存下、不
   活性有機溶媒中、約８０℃乃至約２００℃の温度で縮合
   全実施する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ５、該溶媒が水と共沸混合物を形成する特許請求の範囲
   第８項記載の方法。 ６、Ａｒが０−トリフルオロメチルフェニルでアリ、Ｒ
   １がエチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｚがエチレン
   であり且つＲ６及びＲ９が各々水素である特許請求の範
   囲第２項記載の方法。 Ｔ、Ａｒカ０−ニトロフェニルであす、Ｒ１がエチルテ
   アリ、Ｒ２がメチルであり、Ｚがエチレンであり且つＲ
   ６及びＲ，がそれぞれ水素である特許請求の範囲第２項
   記載の方法。 ８、次式 但し、Ｚは主鎖中Ｖｃ１から約５個の炭素原子を有する
   アルキレンであり；Ｒ１は水素、アルキル又はアルコキ
   シアルキルであり；Ｒ２は低級アルキルであり；Ｒ８は
   ヒドロキシアルキル、アミノアルキル又はアルコキシア
   ルキルであり又Ｒ４はＨ１アルキル、シクロアルキル、
   ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアル
   キルであり、（式中、アルキル及びアルコキシ基は１０
   個迄の炭素原子を有するものとし）、又Ｒ３及びＲ４は
   、これらが−諸になって窒素と結合する時は、ピロリル
   、イミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピラジニル、イ
   ンドリル、イソインドリル、フリニル、パーヒドロキノ
   リル、パーヒドロインキノリル、カルバゾリル、カルボ
   リニル、フェニチイアジニル、フエノキンジニル、ヒロ
   リジニル、ピロリニル、ピロリドニル、ピラゾリニル、
   ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、
   ピラゾリル、ピペラジニル、ｏ、及びｐ、インキサジニ
   ル、アゼピニル、ジアゼピニル及ヒモルホリニルより成
   る群から選ばれた、水素もしくはアルキルで置換されう
   る異節項を形成する；の化合物。 ９、Ｒ１がエチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｚがエ
   チレンであり且つＲ３及びＲ４がそれぞれヒドロキシエ
   チルである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０、　Ｒ，及びＲ４がそれぞれヒドロキシアルキルで
   ある特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １１、　Ｒ，及びＲ４がそれぞれヒドロキシエチルであ
   る特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれアミノアルキルである特許
   請求の範囲第８項記載の化合物。 １Ｂ、　Ｒ３及びＲ４がそれぞれアミノエチルである特
   許請求の範囲第８項記載の化合物。 １４、Ｒ３及びＲ４がそれぞれアルコキシアルキルであ
   る特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １５、　　Ｒ８及びＲ４がそれぞれアルコキシエチルで
   ある特許請求の範囲第８項記載の化合物。 正０式 但しＲ８は水素、アルキル又はアルコキシアルキルであ
   り、Ｒ２は低級アルキルであり且つＺは１から約５個の
   炭素原子を有するアルキレンである；を有する化合物。 １７、　Ｒ，はエチルであり、Ｒ２はメチルであり且つ
   Ｚはエチレンである特許請求の範囲第１６項記載の化合
   物。