JPH02225468A - ピペリジン‐ジオン‐誘導体の還元法及び中間体 - Google Patents

ピペリジン‐ジオン‐誘導体の還元法及び中間体

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JPH02225468A
JPH02225468A JP1331427A JP33142789A JPH02225468A JP H02225468 A JPH02225468 A JP H02225468A JP 1331427 A JP1331427 A JP 1331427A JP 33142789 A JP33142789 A JP 33142789A JP H02225468 A JPH02225468 A JP H02225468A
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JP
Japan
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piperidine
formula
compound
alkyl
prepared
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JP1331427A
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English (en)
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Jane Marie Lundbeck
ジヤネ・マリー・ルンドベック
Svend Treppendahl
スベント・トレペンダール
Palle Jakobsen
パーレ・ヤコブセン
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Ferrosan ApS
Original Assignee
Ferrosan ApS
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルシウム過負荷遮断活性及び抗うつ活性を有
する４−フェニルピペリジンの新規化学的製造方法及び
その方法で使用される新規中間体に関する。
テンマーク特許出願第５６０８／８７号明細書に１式（
式中Ｒ３は３，４−メチレンジオキシフェニル、了り−
ル又はヘテロアリールであり、これは場合により１又は
数個のＣｌ−６アルキル＋　Ｃｌ−６アルコキシ＋Ｃ３
−１１ジクロルキル＋Ｃ３−ｓアルキレン又はアラルコ
シキによって置換されている。
Ｒ１は直鎖状又は分枝状Ｃ４−，アルキル＋　Ｃｌ−１
アルコキシ−Ｃ４−Ｉ＋アルキル＋　Ｃ３−７シクロア
ルキル。
了り−ルオキシーＣ！−，アルキル＋Ｃ４−。アルケニ
ル、又はＣ８−、シクロアルキルアルキル、又はＲは水
素又はＣ４−３アルキルであってよく、その時　Ｒ３は
Ｃ３−、アルキル＋　Ｃｌ−６アルコキシ＋　Ｃ３−１
シク　ロアルキル、アラルコキシ　２又は数個によって
又はＣ３−、アルキレンによって置されたアリール基で
あり。
Ｘは水素又はハロゲン。
ＹはＯ又はＳである。） なる化合物及びこれと薬学的に妥当な酸との塩が記載さ
れている。
これらの化合物は、酸素欠乏症、虚血１片頭痛及びてん
かんの治療に対してこれを有効にするカルシウム過負荷
遮断活性を有するものとして記載されている。
デンマーク特許第１４９８４３号明細書に１式（Ｂ）Ｃ
Ｉ！ＯＲ （式中ＲはＣ１−４アルキル−又はＣ！−、アルキニル
基。
テトラヒドロナフチル基又はフェニル基であり。
これはハロゲン又はＣ１−４アルキル−１Ｃト４アルコ
キシ−＋　Ｃｌ−４アルキルチオ−、ニトロ−８ＣＩ−
４アシルアミノ−又はメチルスルホニル基によって１又
は２回又はメチレンジオキシ基によって置換されていて
よ（、Ｒ１はハロゲン、　２．２゜２−トリフルオロエ
チル基又はＣ１−４アルキル−又はＣ２−４アルキニル
基、Ｘは水素１ハロゲン又はヒドロキシ−＋　Ｃｌ−４
アルキル−＋　Ｃｌ−４−アルコキシ−、Ｃ，−４トリ
フルオロアルキル−、メチルチオ−又はブンジルオキシ
基である。）なる化合物又はその光学的に活性な形又は
これと薬学的に妥当な酸との塩が記載されている。
この化合物は、抗うつ剤としてこれを有効にする５　Ｉ
Ｉ　Ｔ吸収阻害活性を有するものとして記載されている
。
式（Ａ）の化合物を、テンマーク特許出願第５６０８／
８７号明細書によれば式（Ｃ）■ なる化合物のアルキル化によって製造する。
デンマーク特許第１４９８４３号明細書の化合物を。
なんらかな方法で式（Ｄ）なる中間体から製造する。
上記特許出願明細書及び上記テンマーク特許明細書中に
記載された方法すべては、好ましくは回避されねばなら
ない中間体を含む、この中間体の１つはアレコリンであ
り、これは強力な刺激剤であり、他の中間体は式（Ｅ）
１−メチル−４−フェニル−１，，２，３，６−チトラ
ヒドロービリジン（ＭＰＴＤ）なる化合物である。この
化合物は極めて強力な神経毒であり１回復不能なバーキ
ソン症候群の強いプロモーターである（Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔｒｙ　Ｒｅｓ、、１（１９７９）２４９−５４）；５
ｃｉｅｎｃｅ、　２１９（１９８３）９７９−８０）。
反ｆυ（１ ＣＨ＝ＣＩＩ−ＣＯＯＨ ＣＩｌ、Ｃｌｌ−ＣＯＣｌ Ｃｌｌ＝ＣＨ−Ｃ０ＮＩ（ｌ？’ ｌｈ それ故にこの特異的化合物を回避する別の方法で、上記
テンマーク特許出願第５６０８／８７号及びデンマーク
特許第１４９８４３号明細書の化合物を製造する方法を
見い出すことが必要である。
本発明によって提供される新規方法は２次の反応式によ
って説明することができる： ｌｌ 式（１）なる化合物は２式（ＩＩ）、　（ＤＩ）及び（
ＩＶ）なる化合物の製造に有用である。式（ＩＩＩ）な
る化合物は、テンマーク特許出願第５６０８／８７号明
細書に記載された化合物の例であり１式（ＩＶ）なる化
合物はデンマーク特許第１４９８４３号明細書に記載さ
れた化合物の例である。
次の例は１本発明の新規方法９本発明の新規中間体及び
本発明の新規中間体の有用性を示す。
例１ ｐ−フルオロ−シンナモイルクロライドＳＯＣ１ｇ　１
００　Ｒ１をｐ−フルオロケイヒ酸５０．５ｇ　（０，
３モル）に滴下し１次いで混合物を２時間還流加熱する
。過剰のＳＯＣＩ　＊を減圧で蒸発する。ｅｔｔｚｃｉ
ｚを加え１反応部合物を再び蒸発する。収Ｍ　：　５６
．３ｇ酸クロライド（１）。
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロペノ
イルクロライドを同様な方法で２−　（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−プロピオン酸及び５ｏｃｉ□を
製造する。（２）。
例２ Ｎ−ペンチル−ｐ−フルオロシンナモイルアミド（１）
５６．３ｇ（０，３モル）を乾燥トルエン４００１Ｒ１
中に溶解する。トリエチルアミン１５０−をペンチルア
ミン５０ｄ（０，４３モル）と−緒に冷却下に加える。
水浴上で４時間後１反応混合物を室温に加熱する。
反応時間４８時間、二つの層を氷上で冷却し、白色結晶
６１．８５ｇが得られる。残存する油状物を水中に注ぎ
、■ｚＯで洗滌する。生じる結晶性化合物を濾過し、乾
燥する。最初の沈殿は、不純物としてトリエチルアンモ
ニウムクロライドを含有する。それ故に結晶を水洗し、
エーテルで抽出する。エーテル層をＭｇＳＯ４を介して
乾燥し、蒸発する。アミドの全量は６８．５ｇである。
融点７９．４−７℃　（３）。
Ｎ−ブチルシンナモイルアミドを、全く同一の方法でシ
ンナモイルクロライド及びブチルアミンから製造する。
融点６７．４−６８．１℃。（４）。
Ｎ−ペンチルシナモイルアミドを同一方法でシンナモイ
ルクロライド及びペンチルアミンから製造する。融点６
８．１−６８．７℃、（５）。
Ｎ−ペンチルー２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−プロペノイルアミドを、同一方法で２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−プロペノイルクロイド
及びペンチルアミンから製造する。融点９６．８−９７
．４’Ｃ，’Ｈ−Ｎ關によって同定：　０．９−１．０
（ｔ、３１１）　：１．３−１．５（ｍ、６Ｈ）；　３
．２−３．５（ｑ、２ｔｌ）；　６．０−７．６（ｍ、
７８）。
（６）。
例３ ３−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル
）−１−ペンチル−ピペリジン−２，６−ジオンナトリ
ウム６ｇ　（０，２６モル）を、無水エタノール１０〇
−中に溶解する。ジエチルマロナート４１．６ｇ（０，
２６モル）を、別の無水ＢｔＯＨ２００ｄと共に加える
。（３）６１．９ｇ（０，２０モル）を加え、混合物を
４時間還流する。反応混合物は極めて粘性である。２〜
３時間後、より小さい粘性を示す。反応をＨＰＬＣによ
って追跡する。
６０℃で一晩放置した後、乾燥トルエンを加え。
次いでエタノールを留去する。反応混合物を２４時間１
３０℃で加熱し、生成物の沈殿が生じる。沈殿をＩＮ　
ＨＣｌ中に溶解し、エーテルで抽出する。エーテル層を
乾燥し、褐色油状物７４．５ｇが生じる。生成物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー分離する（溶離剤ＣＩＩ
ｚＣＩｚ／ＭｅＯＨ９：　１）。生成物を’Ｈ−ＮＭＩ
？で同定する。収量：黄色油状物５９．８ｇ　、　’Ｈ
−ＮＭＩ？　：０．８−１．．３（ｍ、１２）１）；　
２．８−４．２（ｍ、８Ｈ）；　６．８−７．５（ｍ、
４ｔｌ）。
（７）。
１−フチルー３−エトキシカルボニル−４−フェニル−
ピペリジン−２，６−ジオンを１．全く同一方法でナト
リウムジエチルマロナート及び（４）から製造する。
２．６−ジオンは油状物である。１１−ＮＭＲ：　０．
８−１．３（＞。
１０８）；　２．８−４．３（ｍ、８１１）；　７．１
２（ｐ、５Ｈ）、（８）　。
３−エトキシカルボニル−４−フェニル−１−ペンチル
−ピペリジン−２，６−ジオンを、全く同一方法でナト
リウムジエチルマロナート及び（５）から製造する。２
，６−ジオンは油状物である。’ＩＩ−Ｎ）ＩＲ：　０
．９１．４（ｍ、１．２！（）；　２．９−４．４（ｍ
、８Ｈ）；　７．３（ｓ、５８）、（９）。
３−エトキシカルボニル−４−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−１〜ペンチル−ピペリジン−２，６−
ジオンを、同一方法でナトリウムジエチルマロナート及
び（６）から製造する。油状物である２、６−ジオンを
、　Ｊ−ＮＭＲによって同定する（１０）。
例４ （＋−）　　）ランス−４−（４−フルオロフェニル）
−３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル−ピペリジンＬ
ｉＡ１１１４６ｇ　（０，１５８モル）を乾燥ＴＨＦと
混合する。
乾燥７１１　Ｆ　Ｈ中に？８解された（７）　７．８４
ｇ　（０，０２２モル）をＮ２下に加える。添加の後に
２反応混合物を２時間還流する。次いでＨｔＯを極めて
慎重に溶液に滴下する。Ｈ，Ｏ−層をエーテルで抽出す
る。有機層をＭｇ５Ｏａを介して乾燥し、蒸発乾固する
。収量：　６．３ｇ。
エーテル中で再結晶し、無色の結晶４ｇが得られる。
融点１３１−１３２℃。（１１）。
（十−）　　）ランス−１−フ゛チル−３−ヒドロキシ
メチル−４−フェニル−ピペリジンを、同一方法で製造
する。融点１１０℃。（１２）。
（＋−）　　トランス−３−ヒドロキシメチル−１−ペ
ンチルー４−フェニル−ピペリジンを同一方法で製造す
る。融点１１５．１℃。（１３）。
（＋−）　　トランス−４−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル−
ピペリジンを、同一方法で製造する。融点１２６−１２
７℃。
’）Ｉ−ＮＭＲ：　０．９−１．２（ｔ、３１１）；　
１．３−２．５（ｍ、１４Ｈ）；　３．０−３．５（ｍ
、５Ｂ）；　５．８（Ｓ、２Ｈ）；　６．６（５，３Ｈ
）、（１４）。
例５ （＋−）　　トランス−３−ベンゼンスルホニルメチル
−４−（４−フルオロフェニル）−１−ペンチル−ピペ
リジン （１１，）１０ｇ　（０，０３６モル）をトルエン及び
ＭＩＢＣ中に）８解する。ベンゼンスルホニルクロライ
ド１０．　Ｉｇ（０，０５７モル）及び５０％ＮａＯＨ
８−を加える。室温で反応時間４時間。４　Ｎ　　Ｎ　
ａ　ＯＨを加え、有機層を分離する。水層をエーテルで
洗滌する。有機層を４Ｎ　Ｎａ０１１で洗滌し１次いで
乾燥し、蒸発し、油状物として７ｇが生じる。同定をＩ
Ｉ−ＮＭＲによって１１１１　認する。
収量＝８５％。（１５）。
Ｃ＋−＞−トランス−３−ベンゼンスルホニルメチル−
１−ブチル−４−フェニル−ピペリジンを、同一方法で
製造する。油状物が生じる。（１６）。
（＋　−）−トランス−３−ベンゼンスルホニルメチル
−１−ベンチルー４−フェニルービペリジンヲ、同一方
法で製造する。油状物が生じる。　（１７）。
（＋　−）−トランス−３−ベンゼンスルホニルメチル
−４，−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−
ペンチル−ピペリジンを、同一方法で製造する。油状物
が生じる。（１８）。
例６ （＋−）　　トランス−４−（４−フルオロフェニル）
−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）
−１−ペンチル−ピペリジン （１５）　７ｇ　（０，０１７モル）をトルエン及びＭ
ＩＢＣ中に溶解する。ごま油２．４ｇ（０，０１７モル
）及び５０％ＮａＯＨ４ｍｌを加える。有機層を４Ｎ　
Ｎａ０ｉｌで洗滌し、　Ｍｇ５Ｏ。
を介して乾燥し、蒸発する。１（Ｐｌ、Ｃは、生じる油
状物の８４％が■であることを示す。油状物をアセトン
中に溶解し、シュウ酸１当量を加える。生じる沈殿を再
結晶して、目的化合物３ｇがオキザラートとして得られ
る。このオキザラートは４．Ｎ　ＮａＯＨ／エーテルで
抽出して遊離アミン２．６ｇを生じる。
ハイドロクロライドを遊離アミン及び濃ＨＣＩからアセ
トン／エーテル溶液中で製造する。融点１．３９−１３
９．８　　℃。
（＋−）　　）ランス−１−ブチル−３−（３，４−メ
チレンジオキシフェノキシメチル）−４−フェニル−ピ
ペリジンを同一方法で製造する。オキザラートの融点１
１５．８℃。（２０）。
（＋−）　　トランス−３−（３，４−メチレンジオキ
シフェノキシメチル）−１−ペンチル−４−フェニル−
ピペリジンを同一方法で製造する。ハイドロクロライド
の融点１３２−１３３℃。（２１）。
（＋−）　　トランス−，１−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニルメチル）−１−ペンチル−ピペリジンを同一方法で
製造する。
ハイドロクロライドの融点１５６−１５７℃。（２２）
。
例７ （＋−）　　トランス−４−（４−フルオロフェニル）
−３（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−
ピペリジン （１９）１．４８ｇ（０，００３７モル）を乾燥１．２
−ジクロロエタン中に溶解する。１−クロロ−エチルク
ロロホルマート０．８ｇ　（０，００５６モル）を徐々
にＮ２下に及び急速に攪拌しなから０℃で加入る。温度
を０℃で１５分間保つ。次いで反応混合物を室温に加熱
し２次いで３０分間還流する。次いで混合物を１．５時
間還流する。反応混合物を減圧で蒸発し、油状物が生じ
る。油状物をシリカカラム上で溶離剤としてＣＢ、Ｃ１
□／メタノール（９：　１）を用いてクロマトグラフィ
ー分離し、出発化合物０．２５ｇ及び目的化合物のハイ
ドロクロライド１．０５ｇが得られる。融点９８９８．
５℃。（２３）。
例８ （−）トランス−１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−ピペリジン−（＝）−ジーｒ＋−）ルオ
イルタルトラート （＋−）　　）ランス−１〜ブチル−３−ヒドロキシメ
チル−４−フェニルピペリジン（４ｇ）を、アセトン（
５〇−）及び水（Ｉ５１Ｒ１）中に溶解する。アセトン
（５〇−）に溶解された（＝）−ジーｐ−）ルオイル酒
石酸（６，５ｇ）を２５℃で加える。溶液を攪拌し、　
０−５℃で冷却する。結晶を濾過し、アセトンで渋滞し
。
乾燥する。収量３．５ｇ、融点１７７−１７８℃。
〔α）　”＝　−８９，４°　（Ｃ・メタノール中２％
）。
く２４）。
（−）トランス−３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル
−４−フェニル−ピペリジン−（−）−ジーｐ−）ルオ
イルタルトラートを同一方法で製造する。融点１６５−
１６６℃、　〔α〕２０　　・−８６，６°（Ｃ・メタ
ノール中２％）。（２５）。
例９ （−）トランス−１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−ピペリジン （−）トランス−１−ブチル−３−ヒドロキシメチル４
−フェニル−ピペリジン−（−）−ジーｐ−トルオイル
タルトラード（２ｇ）を水（１０−）中に懸濁し、水酸
化ナトリウム４Ｎ（５ｍｊｌ）及びトルエン（５００ｉ
ｌを加える。トルエン抽出物を炭酸カリウムを介して乾
燥し、濾過し、減圧で蒸発し、アセトンから結晶化する
。収量０．７ｇ、融点９７−９９℃、　〔α〕２ｔ′−
２７．９°（Ｃ・メタノール中５％）、（２６）。
（−）トランス−３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル
ー１−ペンチルー４−フェニル−ピペリジンを同一方法
で製造する。
融点８４−８６℃。
−２４゜２゜ （ｃ− メタノール中 ５％） 〔α〕２０ ゜（２７）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはアルキル、Ｒ＾１はＣ＿４＿−＿８アルキル
    、Ｃ＿１＿−＿８アルコキシ−Ｃ＿４＿−＿８アルキル
    、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、アリールオキシ−Ｃ
    ＿３＿−＿８アルキル、Ｃ＿４＿−＿８アルケニル又は
    Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキルアルキル、Ｘは水素又は
    ハロゲンである。） なる化合物。 ２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｘ及びＲは請求項１記載の意味を有する
    。） なる化合物を還元することを特徴とする、式▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＸは上述の意味を有する。）なる化合
    物を製造する方法。
JP1331427A 1988-12-22 1989-12-22 ピペリジン‐ジオン‐誘導体の還元法及び中間体 Pending JPH02225468A (ja)

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