JPS5910360B2 - １−Ｎ−〔Ｌ−（一）−γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕−カナマイシン誘導体の改良された製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノーα−ヒド
ロキシプチリル〕一カナマイシンＡの実質的に効率の向
上した製造改良法に関する。

本発明は１−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノーα−ヒド
ロキシブチリル〕一カナマイシンＡ（■）の製造におい
て（＾ 溶媒中、６’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）カナマイシンＡ（Ｉ）の１モルを少くとも３モルの
芳香族アルデヒドもしくは脂肪族アルデヒドにより処理
して６’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）カナマイ
シンＡシッフ塩基（■）を製造し（鶏 溶媒中、０〜５
０℃の範囲の温度において、１モルの化合物（■）に、
触媒量の１−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下、
０．３〜１．５モルのシンクロヘキシルカルポジイミド
もしくは１−エチルー３−（Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル）一カルボジイミドにより０．３〜１．５モルの
Ｌ−（一）−γ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−α−ヒドロキシ酪酸を反応せしめ、次に酸により処理
して１−Ｎ−〔Ｌ−（−）−に−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノーα−ヒドロキシプチリル〕−６’−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）カナマイシンＡ（■）
を製造し（０溶媒中、金属触媒の存在下、化合物（）を
水素により加水素分解して化合物（）を製造する連続的
工程を特徴とする１−Ｎ−〔Ｌ−（一）−γ−アミノ−
α−ヒドロキシブチリル〕−カナマイシンＡの製造改良
法に関する。

本発明に云うシツフ塩基としては、トリーアリリデンシ
ツフ塩基を示す。

１−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒドロキシブ
チリル〕一カナマイシン誘導体の一つであるアミカシン
（ＡｎｌｌｌａｌＬＣｉｎ）はカナマイシンＡの半合成
誘導体に該当し、特にカナマイシン耐性菌に著効を示す
医薬品として重要である。

カナマイシンＡは分子の１・３・６′および？位に４箇
のアミノ基を有する。これらのアミノ基にアシル化剤を
反応させた場合、６′−アミノ基が最も反応性が大きい
ことが知られ、１−アミノ基が第二に反応性が大きく、
３−および３″−アミノ基は共に１−または６′−アミ
ノ基のいずれよりも反応性が小さいことが確認されてい
る（文献；川口、内藤、中川、藤沢；ジヤーナル・オブ
・アンチビオテク、第２５巻、第６９５頁〜７０８頁、
１９７２年）。従つてカナマイシンＡを出発物質として
アミカシンを合成するに＆ζ先づカナマイシンＡの６′
−アミノ基を適当な保護基で保護し、続いてＬ−（−）
−ｒ一保護アミノ一α−ヒドロキシ酪酸のカルボキシル
基に関する活性誘導体を反応させてアミカシンを化学合
成する。６′−Ｎ−アシルカナマイシン誘導体は既に本
発明者らにより出願中の方法（日本特許出穎番号昭４９
−１２７１３３）によつて製造することができる。

Ｌ−（−）−ｒ一保護アミノ一α−ヒドロキシ酪酸のカ
ルボキシル基に関する活性誘導体はアミノ基に対して強
い反応性を有しているので、これを６５−Ｎ−アシルカ
ナマイシン誘導体に作用させた場合、Ｌ−（−）−ｒ一
保護アミノ一α−ヒドロキシ酪酸が導入される位置は、
１−アミノ基が第一ではあるが、３−および？−アミノ
基とも反応して望ましくないアシル化物を生ずる。

これらの望ましくいよアシル化物の生成はアミカシンの
製造の効率を著しく低減せしめ、アミカシンの工業的製
造にとつて極めて不利益をまねく。従つて本発明者らの
共同研究者らにより、分子中他のアミノ基より１−アミ
ノ基のアシル化を選択的にめざす方法（日本特許出願番
号昭４７一６９１８８、特開昭４８−３４８５６）、も
しくは分子中のアミノ基をシツフ塩基とすることにより
効率の向上をめざす方法（日本特許出願番号昭４９−１
１５２４号、特開昭４９−１０２６４４）が提出された
が、必らずしも満足すべき方法とは云い難い。

本発明者は１−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒ
ドロキシブチリル〕一カナマイシン誘導体の製造効率を
向上させることを目的とし、諸種の研究・検討を行つた
ところ、（Ａ）溶媒中、１モルの化合物（１）を少くと
も３モルの芳香族アルデヒドにより処理して化合物（）
を製造し（Ｂ）溶媒中、０〜５０℃の範囲の温度におい
て１モルの化合物（）に、触媒量の１−ヒドロキベンズ
トリアゾールの存在下、０．３〜１．５モルのシンクロ
ヘキシルカルボジイミドもしくは１−エチル−３−（Ｎ
−Ｎ−ジメチルアミノプロピル）一カルボジイミドによ
０．３〜１．５モルのＬ−（−）−ｒ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−ｄ−ヒドロキシ酪酸を反応せ
しめ、次に酸により処理して化合物（）を製造し（０溶
媒中、金属触媒の存在下、化合物（）を水素により加水
素分解して化合物（）を製造する連続的工程を特徴とす
る１−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒドロキシ
ブチリル〕−カナマイシンＡ（）の製造法が本発明の目
的を達成せしめることを発見し、本発明を完成するに至
つた。

本発明の方法は水、アセトン、テトラハイドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、ジオキサン、ピリジン、プロピレングリコー
ルジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエー
テルまたはそれらの混合溶媒よりなる群から選択される
溶媒中、０〜５０℃の範囲の温度、好適には１５〜２５
℃において、１モルの化合物（）に、触媒量、好適には
０．０１〜１モル、最も好適には０．０５〜０．２モル
の１−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下、０．３
〜１．５モル、好適には０．５〜１モルのシンクロヘキ
シルカルボジイミドもしくは１−エチル−３−（Ｎ−Ｎ
−ジメチルアミノプロピル）一カルボジイミドにより、
０．３〜１．５モル、好適には０．５〜１モルのＬ−（
−）−ｒ−アシルアミノ−ｄ−ヒドロキシ酪酸を反応せ
しめ、次に鉱酸により加水分解することを特徴とする化
合物（）の製造法である。

更に本発明の方法は （Ａ）水、メタノール、エタノール、プロパノール、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
、酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼン、ジエチルエーテ
ル、メチレンクロライド、クロロホルム、あるいはそれ
らの混合溶媒よりなる群から選択される溶媒中、好適に
は水とメタノールの混合溶媒もしくは水とメチルイソブ
チルケトンの混合溶媒中、Ｏ〜１００℃の範囲の温度、
好適には２０〜５０℃において、１〜１０時間、１モル
の化合物（１）を、３〜６モル好適には３〜５モルの芳
香族アルデヒド、好適にはベンズアルデヒド、ヒドロキ
シベンズアルデヒド、メトキシベンズアルデヒドもしく
はハロゲノベンズアルデヒドにより処理して化合物（）
を製造し（８）水、アセトン、テトラハイドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、ジオキサン、ピリジン、プロピレングリコー
ルジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエー
テルまたはそれらの混合溶媒よりなる群から選択される
溶媒中、０〜５０℃の範囲の温度、好適には１５〜２５
℃において、１モルの化合物（）に、触媒量、好適には
０．０１〜１モル、最も好適には０．０５〜０．２モル
の１−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下、０．３
〜１．５モル、好適には０．５〜１モルのシンクロヘキ
シルカルボジイミドもしくは１−エチル−３−（Ｎ−Ｎ
−ジメチルアミノプロピル）一カルボジイミドにより、
０．３〜１．５モル、好適には０．５〜１モルのＬ−（
−）一ｒ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ一α−
ヒドロキシ酪酸を反応せしめ、次に鉱酸により加水分解
して化合物（）を製造し（Ｑ水とテトラハイドロフラン
、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、プロ
ピレングリコールジメチルエーテル、およびエチレング
リコールジメチルエーテルよりなる群から選択される水
一水混和性溶媒系中、パラジウム、白金、ロジウム、ラ
ネーニツケル、ルテニウムおよびニツケルよりなる群か
ら選択される金属触媒、好適にはパラジウム炭素の存在
下、水素により加水素分解して化合物（）を製造する連
続的工程を特徴とする１−Ｎ−〔Ｌ−（−）一ｒ−アミ
ノ−ｄ−ヒドロキシブチリル〕一カナマイシンＡの製造
改良法である。

本発明の方法に用いる６′−Ｎ−アシルカナマイシ誘導
体としては、６′−Ｎ−アシルカナマイシンＡおよび６
′−Ｎ−アシルカナマイシンＢを挙げることができる。

本発明の方法に従つて得られる反応物、例えば含水テト
ラハイドロフラン中、６′−Ｎ−アシルカナマイシンシ
ツフ塩基（）を、触媒量の１−ヒドロキシベンズトリア
ゾールの存在下、Ｌ−（−）一ｒ−アシルアミノ−α−
ヒドロキシ酪酸およびシンクロヘキシルカルボジイミド
により処理し、次に鉱酸により加水分解して得られる反
応物は、化合物（）、化合物（）の位置異性体、ポリア
シル化物および未反応の化合物（１）の混合物であるが
、これらの混合物は本発明者らが既に出願中の方法（特
開昭４９−１２７９５１、昭和４９年１２月７日）即ち
合成吸着樹脂（例えば三菱ハイポーラスポリマーＨＰ−
２０８）を用いる方法により相互に分離することができ
る。

反応混合物を分離するには、他にイオン交換樹脂を用い
る方法が挙げられるが、特に有利とはいえない。分離さ
れた未反応の化合物（１）は１−Ｎ一〔Ｌ−（一）−ｒ
−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕一カナマイシン誘
導体合成の中間原料体として次の反応に循環して用いる
ことができる。分離された異性体およびポリアシル化物
は本発明者らが既に出願の方法（日本特許出願番号昭４
９−０２２３６９号（特開昭５０−１１２３３４号））
によりアルカリ加水分解してアシル基を除き、生物活性
を有するカナマイシンＡもしくはカナマイシンＢに戻す
ことができ、１−Ｎ−〔Ｌ−（−）一γ−アミノ−α−
ヒドロキシブチリル〕−カナマイシン誘導体の合成原料
として用いることができる。本発明の方法が１−Ｎ−〔
Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕一
カナマイシン誘導体の製造の効率を向上せしめる事実を
明示する目的で、アミカシンを製造する際、本発明の方
法により得られる反応物に含まれる各成分を、三菱ハイ
ポーラスポリマーＨＰ−２０８により分離し、次に分離
された各成分を、アミカシン（塩基）未反応化合物（）
および回収一硫酸カナマイシンＡとして採取し、それら
の収率を調べたところ表−１の通りであつた。

表−１の結果から明らかなように 本発明の方法が、カナマイシンの１−アミノ基にＬ−（
−）−γ−アミノ−α−ヒドロキシ酪酸を著しく多く導
入せしめた結果、１−Ｎ−〔Ｌ−（−）−ｒ−アミノ−
α−ヒドロキシブチリル〕−カナマイシン誘導体の製造
の効率を著しく向土せしめたことが実証された。

更に本発明の方法に従えば、未反応化合物（）およびカ
ナマイシンの相当量が回収されるので、１−Ｎ−〔Ｌ−
（−）−ｒ−アミノ−ｄ−ヒドロキシブチリル〕一カナ
マイシン誘導体の製造の効率の向上に役立つことも実証
された。続いて実施例を挙げて本発明の方法を詳細に説
明するが、本発明はこれによつて限定されるものではな
い。

参考例 ６′−Ｎ−ペンジルオキシカルボニルーカナマイシンＡ
の製造一硫酸カナマイシンＡ２５３ｆ（カナマイシンＡ
Ｏ．４ｌ３モルを含有）を水１１に懸濁し、これにトリ
エチルアミン１２０ａを加えることにより、カナマイシ
ンＡを遊離塩基として溶解した。

パラ（ベンジルオキシカルボニルオキシ）安息香酸８４
ｙ（０．３１モル）を、カナマイシン溶液に、３０分間
費して徐々に加え、この間トリエチルアミン６０ｍ１′
Ｃ−ＰＨ９．８〜１０．０、温度２０〜２５℃に保持し
ながら攪拌した。更に室温、２時間攪拌したあと、一夜
室温に放置しｔら反応液を希硫酸によりＰＨ９に修正し
たあと、メタノール２１および種晶を加え、３０〜３５
℃、３０分間ゆつくり撹拌することにより一硫酸カナマ
イーシンＡの結晶を析出させた。

続いてメタノール０．６５１を加え、２０〜２４℃にお
いて、５時間ゆつくり攪拌することにより十分晶出を行
い、更に室温一夜放置した。

析出した一硫酸カナマイシンＡの結晶を戸別し、ケーキ
を７５％メタノール水で洗つた。

含水メタノール性のＦ液および洗液を合し、６５一Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−カナマイシンＡの含水メタ
ノール溶液３．８１がえられた。

実施例 １６′−ベンジルオキシカルボニル−１●３・
３Ｉ−トリサリチリデンーカナマイシンＡの製造参考例
において得られた６′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−カナマイシンＡの含水メタノール溶液１．９１を希硫
酸によりＰＨ８．２に修正したあと、室温において、サ
リチルアルデヒド６０ｍ１を加え、更に種晶を加え、３
時間攪拌を行つた。

一夜室温に放置した。析出した淡黄色結晶をｆ取し、ケ
ーキを７５％メタノール水で洗つたあと５０〜５５℃に
おいて温風乾燥したところ６′−ベンジルオキシカルボ
ニル−１・３・３″一トリサリチリデンーカナマイシン
Ａｌ２Ｏ７がえられた。

融点：１７７〜１８０℃、比旋光度：〔ｄ〕青℃＋２５
．８７（Ｃｌ、ジオキサン）実施例 ２ ６′−ベンジルオキシカルボニル−１・３・？一トリベ
ンジリデンーカナマイシンＡの製造参考例において得ら
れた６′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−カナマイシ
ンＡの含水メタノール溶液１．９１を、減圧蒸発により
メタノールを除いた。

残留物を水で希釈して全容を２．５１とし、メチルイソ
ブチルケトン０．５１を加え、ベンズアルデヒド６０ｍ
１を加え、室温において３時間激しく攪拌した。析出し
た白色沈澱を沢取し、ケーキをメチルイソブチルケトン
洗いおよび水洗いを行つたあと、５０〜５５℃において
温風乾燥したところ、６′−ベンジルオキシカルボニル
−１・３・？−トリベンジリデン−カナマイシンＡｌｌ
ＯＶがえられた。分解点：１９４〜１９８℃、比旋光度
：〔α〕甘℃＋３５：（Ｃｌｌメタノール）、全窒素：
６．１％実施例 ３ アミカシンの製造 ６′−ベンジルオキシカルボニル−１・３・ｊ−トリサ
リチリデンーカナマイシンＡｌＯＯｆ７（０．１０７４
モル）をテトラハイドロフラン１．１４０ｍ１と水８０
ｍ１の混合溶媒に溶解した。

続いてＬ−（−）−γ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−α−ヒドロキシ酪酸２７．２ｆ（０．１０７４モル
）と１−ヒドロキシベンズトリアゾール１．３５ｔを加
えて溶解せしめ均一溶液とした。これにシンクロヘキシ
ルカルボジイミド２４．３ｔ（０．１１８モル）をテト
ラハイドロフラン３００ｍ１に溶解した溶液を、２０℃
において激しく撹拌しながら６．５時間に亘つてゆつく
り加えた。更に２０℃で１６時間撹拌を継続した。反応
液に水５００ｍ１を加え、希塩酸によりＰＨｌ．５に修
正し、１時間攪拌することにより酸加水分解を行つた。
析出の結晶（シンクロヘキシル尿素）を沢別したあと、
沢液のテトラハイドロフランを減圧蒸発により留去した
。残留物中に再び析出する結晶（シンクロヘキシル尿素
）を沢別し、結晶ケーキを水洗およびメチルイソブチル
ケトン洗いを行つた。沢液、水洗およびメチルイソブチ
ルケトン洗いを合し、更にメチルイソブチルケトン３０
０ｍ１を加えてから室温、３０分間撹拌した。分液によ
り水層と有機溶媒層に分離し、水層に溶存のメチルイソ
ブチルケトンを減圧蒸発により除き、残留物を水で希釈
して全容を２０００ｄとした。析出物（少量）を沢去し
たあと、沢液を、ＰＨ２において、三菱ハイポーラスポ
リマーＨＰ一２０８２．５１の充填された塔に下降式、
Ｓｖ＝１の流速で通液し、続いて塔を水６０００ｍ１で
洗つた。塔の通過液および洗液に未反応の６″−ベンジ
ルオキシカルボニル−カナマイシンＡが認められたので
、この区分を集め、シツフ塩基として回収したところ６
−ベンジルオキシカルボニル−１・３・？一トリサリチ
リデンーカナマイシンＡｌ８．２７（１８．２％）がえ
られた。塔に吸着された反応生成物は、塔に０．０２規
定塩酸々性３７．５％メタノール水溶液７．５１．０．
０２規定塩酸々性６０％メタノール水溶液５１および０
．２規定塩酸酸性メタノール溶液３．５１を順次流すこ
とにより溶離される。３７．５％メタノール水溶液で溶
離される区分に、化合物（）が認められた。

６０％メタノール水溶液により溶離される区分には化合
物（）の位置異性体、メタノールにより溶離される区分
にはポリアシル化物がそれぞれ認められるので、これら
の区分を合し、アンモニア水で中和したあと、減圧蒸発
によりメタノールを除き、残留物を更に真空で濃縮した
あと、水酸化ナトリウムを加えて４規定水酸化ナトリウ
ム溶液とし、８０〜９５℃に加熱を３時間続けてアルカ
リ加水分解を行つた。

この処理により化合物（）の位置異性体およびポリアシ
ル化物はカナマイシンＡに戻されたので、水解液を中和
したあと、慣用のカナマイシンＡの採取工程により一硫
酸カナマイシンＡ（結晶）１７ｒ（２６．４％）が回収
された。化合物（）を含む３７．５％メタノール水溶離
区分は、アンモニア水でＰＨ３．５に修正したあと、減
圧蒸発によりメタノールを除き、更に真空で濃縮し濃縮
液２５０ＷＬＩをえた。

これにメタノール２５０ＴｆＬｅを加え、１０％パラジ
ウム炭素５ｔを加え、水素気流下、１６時間攪拌するこ
とにより加水素分解を行つた。加水素分解液のメタノー
ルを減圧蒸発により除いたあと、残留物に水を加えて３
００ｄの水溶液（ＰＨ６．８）とした。この溶液をアン
バーライトＣＧ−５０８（アンモニウムタイプ）３００
ｄの塔へ流すことによりアミカシンを樹脂に吸着させた
。

塔は水洗（９００ＴＩＬ１）および０．３規定アンモニ
ア水溶液（１２００ｍ０で洗つたあと、０．５規定アン
モニア水溶液（３０００ｄ）を下降式、ＳＶ＝０．５で
流すことにより、アミカシンを溶離させる。溶離された
アミカシン水溶液を真空で濃縮しシロツプ状とした。こ
れにメタノールを約４倍容加えることによりアミカシン
（塩基）を晶出せしめた。ｆ過により結晶ケーキを取り
、８０％メタノール水で洗い、真空乾燥したところ、白
色結晶性粉末のアミカシン２２．７ｆがえられた。生物
検定 ８８０μ７力価／Ｔ！９（収率３１．８％）水分
測定 （カールフイツシヤ一法）６．０％実施例 ４ア
ミカシンの製造 ６′−ベンジルオキシカルボニル−１・３・？−トリサ
リチリデンーカナマイシンＡｌＯＯＶ（０．１０７４モ
ル）をテトラハイドロフラン１１４０ｄと水８０ＷＬｔ
の混合溶媒に溶解し、続いてＬ−（−）−γ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−α−ヒドロキシ酪酸１９ｆ（
０．０７５モル）と１−ヒドロキシベンズトリアゾール
１Ｖを加えて溶解せしめ均一溶液とした。

シンクロヘキシルカルボジイミド１７ｆ７（０．０８２
５モル〉をテトラハイドロフラン３００ｍ１に溶解した
溶液を、前記の均一溶液に、２０℃において激しく撹拌
しながら３時間に亘つてゆつくり加えた。更に２０〜３
０℃で１６時間撹拌を継続した。反応液を、実施例３中
段および下段の方法と同様に処理、および分離精製を行
つて化合物（）の区分から白色結晶性粉末のアミカシン
１８．７５ｔがえられた。

生物検定 ８９７μｒ力価／η（収率２６．７％）水分
測定 （カールフイツシヤ一法）６．０％未反応区分か
ら、−シツフ塩基として回収したところ６′−ベンジル
オキシカルボニル−１・３・３″−トリサリチリデンー
カナマイシンＡ３５．２ｆ７（収率３５．２％）がえら
れた。

化合物（）の位置異性体およびポリアシル化物の区分か
ら一硫酸カナマイシンＡｌＯｆ７（１５％）が回収され
た。

実施例 ５ アミカシンの製造 ６′−ベンジルオキシカルボニル−１・３・３″−トリ
ベンジリデン−カナマイシンＡ８８．２ｆ７（０．１モ
ル）をテトラハイドロフラン９００ｍ１と水４５ｄの混
合溶媒に溶解し、続いてＬ−（一）−ｒ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−ｄ−ヒドロキシ酪酸２５．３ｙ（
０．１モル）と１−ヒドロキシベンズトリアゾール１．
５ｔを加えて溶解し均一溶液とした。

シンクロヘキシルカルボジイミド２０．６ｆ（０．１モ
ル）をテトラハイドロフラン２００ｄに溶解した溶液を
、前記の均一溶液に、１０〜１５℃において激しく撹拌
しながら５時間に亘つてゆつくり加えた。

更に２０〜３０℃で、１６時間攪拌を継続した。反応液
を、実施例３中段および下段の方法と同様の処理および
分離・精製を行つて化合物（）の区分から白色結晶性粉
末のアミカシン２０．３ｒがえられた。

生物検定 ８８６μｔ力価／７Ｖ（収率３０．８％）水
分測定 （カールフイツシヤ一法）６．６％未反応物区
分からシツフ塩基として回収したところ６仁ベンジルオ
キシカルボニル−１・３・３Ｉ一トリベンジリデンーカ
ナマイシンＡ２２ｔ（２５％）がえられた。

化合物（）の位置異性体およびポリアシル化物の区分か
ら一硫酸カナマイシンＡｌ３．７ｆ７（カナマイシンＡ
ｌＯ．７５ｆを含有；回収率２２．２％）が回収された
。

実施例 ６ アミカシンの製造 ６′−ベンジルオキシカルボニル−１・３・３″−トリ
ベンジリデン−カナマイシンＡ８８．２７（０．１モル
）をテトラハイドロフムン９２５ｍ１と水５０７！１２
の混合溶媒に溶解し、続いてＬ−（−）一γ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−α−ヒドロキシ酪酸２２．８
ｔ（０．０９モル）と１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル１ｆを加えて溶解し均一溶液とした。

シンクロヘキシルカルボジイミド１８．５ｔ（０．０９
モル）のテトラハイドロフラン溶液２００ｍ１を前記の
均一溶液に、１５〜２０℃において激しく攪拌しながら
４時間に亘つてゆつくり加えた。

更に２５〜３０℃で２４時間攪拌を継続した。

反応液を、実施例３中段および下段の方法と同様の処理
および分離・精製を行つて化合物（）の区分から白色結
晶性粉末のアミカシン１８ｔがえられた。生物検定 ９
０４μ７力価／η（収率２８％）水分測定 （カールフ
イツシヤ一法）５％未反応物区分からシツフ塩基として
回収したところ６′−ベンジルオキシカルボニル−１・
３・？トリベンジリデン−カナマイシンＡ２６７（２８
％）がえられた。

化合物（）の位置異性体およびポリアシル化物の区分か
ら一硫酸カナマイシンＡｌ４．ｌ５ｆ７（２３％）が回
収された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒドロキ
   シブチリル〕−カナマイシンＡ（IV）の製造において（
   Ａ）溶媒中、６′−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
   カナマイシンＡ（ I ）の１モルを少なくとも３モルの
   芳香族アルデヒドにより処理して６′−Ｎ−（ベンジル
   オキシカルボニル）−カナマイシンＡシッフ塩基（II）
   （シツス塩基は−１・３・３″−トリ−ベンジリデンシ
   ツフ塩基および−１・３・３″−トリ−サリチリデンシ
   ツフ塩基を意味する）を製造し、（Ｂ）溶媒中、０〜５
   ０℃の範囲の温度において１モルの化合物（II）に、触
   媒量の１−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下、０
   ．３〜１．５モルのジシクロヘキシルカルボジイミドも
   しくは１−エチル−３−（Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノプロ
   ピル）−カルボジイミドにより、０．３〜１．５モルの
   Ｌ−（−）−γ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
   −α−ヒドロキシ酪酸を反応せしめ、次に酸により処理
   して１−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−（ベンジルオキシカル
   ボニル）アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕−６′−Ｎ
   −（ベンジルオキシカルボニル）カナマイシンＡ（III
   ）を製造し、ついで（Ｃ）溶媒中、金属触媒の存在下、
   化合物（III）を水素により加水素分解して化合物（IV
   ）を製造する連続的工程を特徴とする１−Ｎ−〔Ｌ−（
   −）−γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕−カナマ
   イシンＡの改良された製造法。