JPH0432830B2 - - Google Patents

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JPH0432830B2
JPH0432830B2 JP59043038A JP4303884A JPH0432830B2 JP H0432830 B2 JPH0432830 B2 JP H0432830B2 JP 59043038 A JP59043038 A JP 59043038A JP 4303884 A JP4303884 A JP 4303884A JP H0432830 B2 JPH0432830 B2 JP H0432830B2
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JP
Japan
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formula
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pyridinium
alkyl
mmol
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Dekisutoriizu Piere
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Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D477/02—Preparation

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式： −Ｓ−Ａ−R14 但し、Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレ
ン又はC1−C4アルキレン（１個又は２個以上の
C1−C4アルキル基で置換されていてもよい）を
表わし、R14は第四級窒素原子によつてＡに結合
している第四級化窒素含有芳香族又は非芳香族複
素環を表わす；の２−位置置換基を持つカルバペ
ネム誘導体の新規な製造方法を目的とする。 本発明の方法により製造されたカルバペネム誘
導体はそれぞれ1982年４月９日、1983年３月８日
及び1982年６月18日出願の米国特許出願第366910
号、第471379号及び第389652号中で同僚Choung
U.KimとPeter F.Misco，Jr.，に依り開示され、
特許請求されており；それらの出願の各々の開示
全体を参考として本明細書に包含させる。 米国特許出願第366910号及びその一部継続米国
出願である1983年３月８日出願の第471379号、こ
れは西独公開特許出願第3312533号に対応する一
部継続出願である、は式 但し、R8は水素であり、そしてR1は水素；置
換基を有しているか又は置換基を有していない：
アルキル、アルケニル及びアルキニル、１−10個
の炭素原子を有し；シクロアルキル及びシクロア
ルキルアルキル、シクロアルキル環に３−６個の
炭素原子を有し且つアルキル部分に１−６個の炭
素原子を有し；フエニル；アリール部分はフエニ
ルであり且つ脂肪族部分は１−６個の炭素原子を
有するアラルキル、アラルケニル及びアラルキニ
ル；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ
シクリル及びヘテロシクリルアルキル、上記ヘテ
ロ環部分中のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素
又は硫黄原子から成る群から選択され、且つ該ヘ
テロ環部分に結合しているアルキル部分は１−６
個の炭素原子を有する；より成る群から選ばれた
ものであり；而して上述の基に関連する１個又は
２個以上の置換基は、 アミノ、ハロ、ヒドロキシ又はカルボキシルで
置換されていてもよいC1−C6アルキル ハロ −OR3 −NR3R4 −SO2NR3R4 −CO2R3 ＝Ｏ −SR3 −CN −N3 −OSO3R3 −OSO2R3 −NR3SO2R4 −NR3CO2R4 −NO2 より成る群から選ばれたものであり； 而して上述の置換基に関連して、基R3及びR4
は独立して水素；アルキル、アルケニル及びアル
キニル、１−10個の炭素原子を有し；シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル及びアルキルシク
ロアルキル、シクロアルキル環に３−６個の炭素
原子を有し且つアルキル部分に１−６個の炭素原
子を有し；フエニル；アリール部分はフエニルで
あり、脂肪族部分は１−６個の炭素原子を有する
アラルキル、アラルケニル及びアラルキニル；及
びヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシ
クリル及びヘテロシクリルアルキル、上記ヘテロ
環部分中のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素又
は硫黄原子から成る群から選択され、且つ該ヘテ
ロ環部分に結合しているアルキル部分は１−６個
の炭素原子を有する；より成る群から選ばれたも
のであるか、又はR3とR4は少くともその一つが
結合している窒素と一緒に５−員又は６−員の窒
素含有複素環を形成し得るものであり；R9はそ
れが水素になり得ない以外は、R3に関して定義
したものと同じであり； 又はR1とR8は一緒にC2−C10アルキリデン又は
ヒドロキシで置換されたC2−C10アルキリデンを
表わし；Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレ
ン又はC2−C6アルキレン（１個又は２個以上の
C1−C4アルキルで置換されていてもよい）であ
り；R2は、R2が水素又は保護基である時は対ア
ニオンも存在するという条件で、水素、アニオン
電荷又は通常の容易に除去し得るカルボキシル保
護基であり；【式】は環中に少くとも１ 個の窒素を含有し、環の窒素によつてＡに結合
し、その際第四級アンモニウム基を形成している
置換基を有するか又は有していない一、二又は多
環芳香族複素環基を表わす；のカルバペネム抗生
物質及びその製薬上許容し得る塩の製造方法に於
て、次の反応スキーム： によるカルバペネム抗生物質及びその製薬上許容
し得る塩の製造方法を開示している。 米国特許出願第389652号及び1983年６月７日出
願のその一部継続米国特許出願第499690号は式 但し、R8は水素であり、R1は水素；置換基を
有するか又は置換基を有していない：アルキル、
アルケニル及びアルキニル、１−10個の炭素原子
を有し；シクロアルキル及びシクロアルキルアル
キル、シクロアルキル環に３−６個の炭素原子を
有し且つアルキル部分に１−６個の炭素原子を有
し；フエニル；アリール部分はフエニルであり、
脂肪族部分は１−６個の炭素原子を有するアラル
キル、アラルケニル及びアラルキニル；ヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル及び
ヘテロシクリルアルキル、上記ヘテロ環部分中の
ヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素、硫黄原子か
ら成る群から選択され、且つ該ヘテロ環部分に結
合しているアルキル部分は１−６個の炭素原子を
有する；より成る群から選ばれたものであり； 而して上述の基に関連する１個又は２個以上の
置換基は独立して、 アミノ、ハロ、ヒドロキシ又はカルボキシルで
置換されていてもよいC1−C6アルキル ハロ −OR3 −NR3R4 −SO2NR3R4 −CO2R3 ＝Ｏ −SR3 −CN −N3 −OSO3R3 −OSO2R3 −NR3SO2R4 −NR3CO2R4 −NO2 より成る群から選ばれたものであり； 而して上述の置換基に関連して、 基R3及びR4は独立して水素；アルキル、アル
ケニル及びアルキニル、１−10個の炭素原子を有
し；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及
びアルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に
３−６個の炭素原子を有し且つアルキル部分に１
−６個の炭素原子を有する；フエニル；アリール
部分はフエニルであり脂肪族部分は１−６個の炭
素原子を有するアラルキル、アラルケニル及びア
ラルキニル；及びヘテロアリール、ヘテロアラル
キル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキ
ル、上記ヘテロ環部分中のヘテロ原子は１−４個
の酸素、窒素又は硫黄原子から成る群から選択さ
れ、且つ該ヘテロ環部分に結合しているアルキル
部分は１−６個の炭素原子を有する；より成る群
から選ばれたものであるか、又は R3とR4は少くともその一つが結合している窒
素と一緒に５−員又は６−員の窒素含有複素環を
形成し得るものであり；R9はそれが水素になり
得ない以外はR3に関して定義したものと同じで
あり； 又はR1とR8は一緒にC2−C10アルキリデン又は
ヒドロキシで置換されたC2−C10アルキリデンを
表わし； R5は置換基を有する及び置換基を有していな
い：アルキル、アルケニル及びアルキニル、１−
10個の炭素原子を有し；シクロアルキル及びシク
ロアルキルアルキル、シクロアルキル環に３−６
個の炭素原子を有し且つアルキル部分に１−６個
の炭素原子を有し；フエニル；アリール部分はフ
エニルであり脂肪族部分は１−６個の炭素原子を
有するアラルキル、アラルケニル及びアラルキニ
ル；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ
シクリル及びヘテロシクリルアルキル、上記ヘテ
ロ環部分中のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素
又は硫黄原子から成る群から選択され且つ該ヘテ
ロ環部分に結合しているアルキル部分は１−６個
の炭素原子を有する；より成る群から選ばれたも
のであり；而して上述のR5基は場合によつては、 アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒ
ドロキシ又はカルバモイルで置換されていてもよ
いC1−C6アルキル； フルオロ、クロロ又はブロモ； −OR3； −OCO2R3； −OCOR3； −OCONR3R4； −OSO2R3； −オキソ； −NR3R4； R3CONR4−； −NR3CO2R4； −NR3CONR3R4； −NR3SO2R4； −SR3； −SO3R3； −CO2R3； −CONR3R4； −CN；又は １−３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、C1−
C6アルキル、−OR3、−NR3R4、−SO3R3、−CO2R3
又は−CONR3R4（但しR3，R4及びR9は上で定義
されているR5置換基である）で置換されていて
もよいフエニル；より成る群から独立的に選ばれ
た１−３個の置換基により置換されていてもよ
く、 又はR5は【式】環に結び付いて架橋した 多環式基を形成する２価のフエニレン又はC1−
C4アルキレン基を表わし得るものであり； Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレン又は
C2−C6アルキレン（１個又は２個以上のC1−C4
アルキルで置換されていてもよい）であり； R2は、R2が水素又は保護基である場合には対
イオンも存在するという条件で、水素、アニオン
電荷又は通常の容易に除去し得るカルボキシル保
護基であり； 【式】は環中に少くとも１個の窒素を含み 環の窒素によつてＡに結合し、その際第四級アン
モニウム基を形成している、置換基を有するか又
は有していない、一、二又は多環式非芳香族複素
環基を表わす；のカルバペネム抗生物質及びその
製薬上許容し得る塩の製造方法に於て、次の反応
スキーム： によるカルバペネム抗生物質及びその製薬上許容
し得る塩の製造方法を開示している。 先行技術のスキームに関して詳述すると、出発
物質は不活性有機溶媒中、塩基の存在下、ジフ
エニルクロロホスフエートと反応し中間体を与
える。次に中間体は不活性有機溶媒中、塩基の
存在下で、式HS−Ａ−OHのメルカプタン試薬
と反応し中間体を与える。中間体を次に不活
性有機溶媒中、塩基の存在下、メタンスルホニル
クロライドでアシル化し中間体とし、これは不
活性有機溶媒中で沃化物イオン源と反応して中間
体を与える。 中間体は不活性有機溶媒中、銀イオンの存在
下、所望のアミンと反応させ第四級化した生成物
′Ａ又は′Ｂを製造し、これは次にブロツクを
外して対応する保護基を取外した式Ａ又はＢ
のカルバペネムとすることが出来る。 上述のプロセスはいくつかの短所がある。例え
ばこのプロセスは多段の工程があり、このため工
程数を有利に減少出来よう。総括反応収率も低
く、四級化工程が完成したカルバペネム化合物に
ついて実施されている。(1)より少い反応工程で、
(2)より高い収率を与え、(3)先ず第四級化したアミ
ンを形成させ合成の後段でカルバペネム核に結合
させ、(4)例えば立体障害のあるアミン及び低い
PKb値を持つアミンの様な様々のアミンを用いて
より容易に第四級アミン生成物を形成することが
出来る式Ａ又はＢの化合物を製造する新規プ
ロセスを有することが望まれていた。 本発明は式 （式中、 R8は水素であり、そしてR1は【式】で あり；Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレン
又はC2−C6アルキレン（１個又は２個以上のC1
−C4アルキル基で置換されていてもよい）であ
り； R2は水素、アニオン電荷又は通常の容易に除
去し得るカルボニル保護基であり（R2が水素又
は保護基である場合は対アニオンも存在する）； R14はその環の窒素を経てＡに結合し、その
際、第四級アンモニウム基を形成している第四級
化窒素含有芳香族又は非芳香族複素環であるが、
但し、該芳香族複素環は、式【式】又 は【式】 （式中、R5、R6及びR7は独立して水素、C1−
C4アルキル，C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ基
で置換されたC1−C4アルキル，C1−C4アルキル
チオ及びアミノより成る群から選択されたもの
で、ＲはC1−C4アルキルである） の基であり、該非芳香族複素環は、式 （式中、【式】は環中に少くとも１個 の窒素原子を含有する脂環式複素環基であり、
R16はC1−C4アルキルである） の基である）のカルバペネム誘導体又はその製薬
上許容し得る塩の製造方法に於て、 式 （但し、R1及びR8は上の定義の通りであり、
R21は通常の容易に除去し得るカルボキシル保護
基であり、Ｌは通常の脱離基である）の中間体
を、式 HS−Ａ−R14 Ｘ （但し、Ａ及びR14は上の定義の通りであり、
Ｘ は対アニオンである）のチオール化合物と、
不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、式 （但し、R1，R8，R21，Ａ，R14及びＸ は上
述の定義の通りである）のカルバペネム生成物を
製造し、且つ所望に依りカルボキシル保護基R21
を取去り、式の対応する保護基を外した化合
物、 又はその製薬上許容し得る塩を製造することを
特徴とする方法を提供する。 本発明に依り式の中間体及びかゝる中間体の
製造方法も提供される。 式のカルバペネム化合物は強力な抗菌物質又
はかゝる抗菌物質の製造で有用な中間体である。 上の一般式の化合物はカルバペネム核 を有しており、従つて１−カルバ−２−ペネム−
３−カルボン酸誘導体と称することが出来る。あ
るいは又、化合物は基本構造 を有するものとみなすことも出来、７−オキソ−
１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸誘導体と称すことが出来る。本発
明は５，６−プロトンの相対立体化学がシス並び
にトランスである化合物を包含しているが、好ま
しい化合物はチエナマイシンの場合の様に5R，
6S（トランス）立体化学を有する。 以下、本発明以外のものを含めて、カルバペネ
ム核上の各置換基について解説する。 式の化合物は６−の位置に置換基を有してい
ないこともあり、又はその他のカルバペネム誘導
体について従前より開示されている置換基で置換
されていてもよい。更に詳しくは、R8は水素で
あつてもよく、そしてR1は水素又は、例えばヨ
ーロツパ特許出願第38869号に開示されている非
水素置換基（R6の定義参照）であつてもよい。
あるいは又、R8とR1は一緒になつてC2−C10アル
キリデン又は例えばヒドロキシで置換されている
C2−C10アルキリデンとなり得る。 R1及びR8の定義を詳述すると： (a) 脂肪族“アルキル”、“アルケニル”及び“ア
ルキニル”基は直鎖又は枝分れ鎖の１−10個の
炭素原子を、好ましくは１−６個の、最も好ま
しくは１−４個の炭素（原子）を有する基であ
り；他の置換基（例えばシクロアルキルアルキ
ル、又はヘテロアラルキル又はアラルキルに於
ける如く）の部分の場合、アルキル、アルケニ
ル及びアルキニル基は好ましくは１−６個の、
最も好ましくは１−４個の炭素原子を有する。 (b) “ヘテロアリール”は１−４個のＯ，Ｎ又は
Ｓ原子を含有するモノー、ビー、多環式芳香族
複素環基を包含し；好ましくは５員又は６員複
素環例えばチエニル、フリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキ
サゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピロリル、ピラゾリル等である。 (c) “ヘテロシクリル”は１−４個のＯ，Ｎ又は
Ｓ原子を含有するモノー、ビー及び多環式飽和
又は不飽和非芳香族複素環基を包含し；好まし
くは５員又は６員の複素環例えばモルホリニ
ル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラゾリニ
ル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル等であ
る。 (d) “ハロ”はクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨ
ードを包含し、好ましくはクロロ又はブロモで
ある。 用語“通常の容易に除去し得るカルボキシル保
護基”は、下記の化学反応の過程でカルボキシル
基を保護するのに使用されている既知のエステル
基を指し、この基は所望により分子の残りの部分
に何等分解を生じない方法に依り、例えば化学的
又は酵素的加水分解、温和な条件下での化学的還
元剤による処理、紫外線照射又は接触水添に依り
除去することが出来る。かゝるエステル保護基の
例には、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、
２−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、トリク
ロロエチル、シリル例えばトリメチルシリル、フ
エナアシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニ
ル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル及
びC1−C6アルキル例えばメチル、エチル又はｔ
−ブチルが包含される。この様な保護基には生理
学的条件下で加水分解される基例えばピバロイル
オキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、
インダニル及びメトキシメチルが包含される。特
に有利なカルボキシル保護基は接触水添分解に依
り容易に取外し得るｐ−ニトロベンジル及びPd
（pφ3）4接触反応に依り取外し得るアリルである。 前文に記載の製薬上許容し得る塩には、無毒性
酸付加塩例えば鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、燐酸、硫酸等との塩及び有機酸例えば
マレイン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、安息香
酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビ
ン酸、乳酸、グルコン酸及びリンゴ酸との塩が包
含される。酸付加塩の形態の式の化合物は R2＝Ｈ又は保護基 （但し、Ｘ は酸のアニオンを示す）と書くこ
とも可能である。対アニオンＸ は治療用投与の
ための製薬上許容し得る塩を提供する様に選択さ
れるが、式の化合物の中間体の場合、Ｘ は毒
性アニオンであつてもよい。この場合、イオンは
次に除去するか又は製薬上許容し得るアニオンで
置換して治療用の活性最終生成物とすることが出
来る。酸性又は塩基性基がR1基中又は第四級化
されたR14ラジカル上に存在している場合、本発
明はこれらの官能基の適当な塩基又は酸塩、例え
ば塩基性基の場合の酸付加塩及び酸性基の場合の
金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム及びアルミニウム）、アンモニウム塩及び無
毒性アミン（例えば、トリアルキルアミン、プロ
カイン、ジベンジルアミン、１−エフエナミン、
Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン等）との塩が
包含される。 R2が水素、アニオン電荷又は生理学的に加水
分解可能なエステル基である式の化合物は、そ
の製薬上許容し得る塩と共に抗菌物質として有用
である。式の残余の化合物は有用な中間体であ
り、上記の生物学的に活性な化合物に変換出来
る。 本発明の好ましい態様には、R8が水素であり、
そしてR1は水素、CH3CH2−、【式】 【式】又は【式】である式の化 合物が包含される。このサブクラスの中で、好ま
しい化合物はR1が【式】である化合物、 最も好ましい化合物は絶対配置5R，6S，8Rを有
している。 他の好ましい態様にはR1とR8が一緒になつて
式【式】のアルキリデン基を形成してい る式の化合物が包含される。 式の化合物の中のアルキレン又はシクロアル
キレン・ラジカルＡは シクロペンチレン【式】シク ロヘキシレン【式】 又はC2−C6アルキレン（１個又は２個以上の
C1−C4アルキル置換基で置換されていてもよい）
となり得る。好ましいＡ置換基はシクロペンチレ
ン、シクロヘキシレン又は式 （R10，R11，R12及びR13は各々独立して水素
又はC1−C4アルキルである） のアルキレンである。 好ましい態様は置換基Ａが−CH2CH2−、
【式】【式】又は 【式】である式の化合物を包含してい る。 シクロアルキレン又は枝分れアルキレンＡ置換
基を有する式のある化合物の場合、１個又は２
個以上の別の不斉炭素原子が出現し、ジアステレ
オ異性体を形成することがあり得る。本発明には
かゝるジアステレオ異性体の混合物並びに個々の
純粋にしたジアステレオ異性体が包含される。 第四級化されたR14置換基は環中に少くとも１
個の窒素原子を含有し、且つ環の窒素を経てＡに
結合していて第四級アンモニウム基を形成する
（置換基を有していてもよい）モノ−、ビス−又
は多環式芳香族又は非芳香族複素環基であり得
る。 好ましいクラスのR14置換基の一つは、一般式 で表わすことが可能であり、この一般式は環中に
少くとも１個の窒素原子を含有し、かつ環窒素を
経てＡに結合していて、その際第四級アンモニウ
ム基を形成する置換又は非置換のモノ−、ビス−
又は多環式ヘテロアリール基を定義するものとす
る。ヘテロアリール基は C1−C4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カル
ボキシ又はハロ置換したC1−C4アルキル、C3−
C6シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4
アルキルチオ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、
ジ（C1−C4アルキル）アミノ、ハロ、C1−C4ア
ルカノイルアミノ、C1−C4アルカノイルオキシ、
カルボキシ、【式】アルキル、ヒドロ キシ、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチ
ル、フエニル、１，２又は３個のアミノ、ハロ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1−C4ア
ルキル又はC1−C4アルコキシ基で置換されたフ
エニル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル
（上述のヘテロ環部分中のヘテロ原子が１−４個
のＯ，Ｎ又はＳ原子より成る群から選択され且つ
該ヘテロアルキル部分に結合しているアルキル部
分は１−６個の炭素原子を有する）の様な置換基
で置換されていてもよい。 置換基Ａに結合しているヘテロアリール基は、
第四級化窒素原子（アルキレン又はシクロアルキ
レン基の炭素原子に直接結合している）を含有
し、且つ場合によつてはＯ，Ｎ又はＳから選択さ
れる追加のヘテロ原子を１個又はそれ以上含有す
る５員又は６員芳香族複素環基であるのが好まし
い。一般に、第四級化窒素を経てＡに結合してい
るヘテロアリール基はいずれも生物学的に活性な
カルバペネム誘導体を生成することが見出されて
いるが、好ましい態様には【式】が 下記の(a)〜(g)から成る群から選ばれた基を表わ
す式の化合物が包含される。該(a)〜(g)群は 但し、R5，R6及びR7は独立して水素；C1−C4
アルキル；ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又は
ハロで置換されているC1−C4アルキル；C3−C6
シクロアルキル；C1−C4アルコキシ；C1−C4ア
ルキルチオ；アミノ；C1−C4アルキルアミノ；
ジ（C1−C4アルキル）アミノ；ハロ；C1−C4ア
ルカノイルアミノ；C1−C4アルカノイルオキ
シ；カルボキシ；【式】アルキル；ヒ ドロキシ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロ
メチル；フエニル；１，２又は３個のアミノ、ハ
ロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1−
C4アルキル又はC1−C4アルコキシで置換された
フエニル；及びヘテロアリール及びヘテロアラル
キル、上記複素環部分中のヘテロ原子は１−４個
の酸素、窒素又は硫黄原子から成る群から選択さ
れ且つ該ヘテロアラルキル部分と組合さつてるア
ルキル部分は１−６個の炭素原子を有する； から選択されるか、又はR5，R6又はR7の中の２
個が一緒になつて縮合飽和炭素環、縮合芳香族炭
素環、縮合飽和複素環又は縮合ヘテロ芳香族環を
形成していてもよい；【式】 【式】又は【式】 式中炭素原子上には１個又はそれ以上の置換基
で置換されていてもよく、該置換基は独立して
C1−C4アルキル；ヒドロキシ、アミノ、カルボ
キシ又はハロゲンで置換されたC1−C4アルキ
ル；C3−C6シクロアルキル；C1−C4アルコキ
シ；C1−C4アルキルチオ；アミノ；C1−C4アル
キルアミノ；C1−C4アルカノイルオキシ；カル
ボキシ；【式】アルキル；ヒドロキ シ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロメチ
ル；フエニル；１，２又は３個のアミノ、ハロ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1−C4ア
ルキル又はC1−C4アルコキシ基で置換されたフ
エニル；及びヘテロアリール又はヘテロアラルキ
ル、上述の複素環部分中のヘテロ原子は１−４個
の酸素、窒素又は硫黄原子より成る群から選択さ
れ且つ該ヘテロアラルキル部分と組合さつている
アルキル部分は１−６個の炭素原子を有する；か
ら選択されるか、又は随意置換されて縮合炭素環
又は複素環を形成する；【式】 【式】【式】【式】 【式】又は【式】 式中、炭素原子上には１個又はそれ以上の置換
基で置換されていてもよく、該置換基は独立して
C1−C4アルキル；ヒドロキシ、アミノ、カルボ
キシ又はハロゲンで置換されたC1−C4アルキ
ル；C3−C6シクロアルキル；C1−C4アルコキ
シ；C1−C4アルキルチオ；アミノ；C1−C4アル
キルアミノ；ジ（C1−C4アルキル）アミノ；ハ
ロ；C1−C4アルカノイルアミノ；C1−C4アルカ
ノイルオキシ；カルボキシ；【式】ア ルキル；ヒドロキシ；アミジノ；グアニジノ；ト
リフルオロメチル；フエニル；１，２又は３個の
アミノ、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシ基で
置換されたフエニル；及びヘテロアリール又はヘ
テロアラルキル、上記複素環部分中のヘテロ原子
は１−４個の酸素、窒素又は硫黄原子より成る群
から選択され且つ該ヘテロアラルキル部分と組合
さつているアルキル部分は１−６個の炭素原子を
有する；から選択されてるか、又は随意置換され
て縮合炭素環又は複素環を形成する；
【式】【式】 【式】【式】【式】又は 【式】 式中、炭素原子上には１個又はそれ以上の置換
基で置換されていてもよく、該置換基は独立して
C1−C4アルキル；ヒドロキシ、アミノ、カルボ
キシ又はハロゲンで置換されたC1−C4アルキ
ル；C3−C6シクロアルキル；C1−C4アルコキ
シ；C1−C4アルキルチオ；アミノ、C1−C4アル
キルアミノ；ジ（C1−C4アルキル）アミノ；ハ
ロ；C1−C4アルカノイルアミノ；C1−C4アルカ
ノイルオキシ；カルボキシ；【式】ア ルキル；ヒドロキシ；アミジノ；グアジニノ；ト
リフルオロメチル；１，２又は３個のアミノ、ハ
ロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1−
C4アルキル又はC1−C4アルコキシ基で置換され
たフエニル；及びヘテロアリール又はヘテロアラ
ルキル、上記複素環部分中のヘテロ原子は１−４
個の酸素、窒素又は硫黄原子より成る群から選択
され且つ該ヘテロアラルキル部分と組合さつてい
るアルキル部分は１−６個の炭素原子を有する；
から選択されるか、又は随意置換されて縮合炭素
環又は複素環を形成する；【式】又は 【式】 式中、ＸはＯ，Ｓ又はNR（ＲはC1−C4アルキ
ル又はフエニルである）であり、前掲基は炭素原
子上には１個又はそれ以上の置換基で置換されて
いてもよく、該置換基は独立してC1−C4アルキ
ル；ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又はハロゲ
ンで置換されたC1−C4アルキル；C3−C6シクロ
アルキル；C1−C4アルコキシ；C1−C4アルキル
チオ；アミノ；C1−C4アルキルアミノ；ジ（C1
−C4アルキル）アミノ；ハロ；C1−C4アルカノ
イルアミノ；C1−C4アルカノイルオキシ；カル
ボキシ；【式】アルキル；ヒドロキ シ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロメチ
ル；フエニル；１，２又は３個のアミノ、ハロ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1−C4ア
ルキル又はC1−C4アルコキシ基で置換されたフ
エニル；及びヘテロアリール又はヘテロアラルキ
ル、上記複素環部分中のヘテロ原子は１−４個の
酸素、窒素又は硫黄原子から成る群から選択され
且つ該ヘテロアリール部分と組合さつているアル
キル部分は１−６個の炭素原子を有している；か
ら選択されるか、又は随意置換され縮合炭素環又
は複素環を形成する；【式】 【式】【式】又は【式】 式中、ＸはＯ，Ｓ又はNR（ＲはC1−C4アルキ
ル又はフエニルである）であり、前掲基は炭素原
子上には１個又はそれ以上の置換基で置換されて
いてもよく、該置換基は独立してC1−C4アルキ
ル；ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又はハロゲ
ンで置換されたC1−C4アルキル；C3−C6シクロ
アルキル；C1−C4アルコキシ；C1−C4アルキル
チオ；アミノ；C1−C4アルキルアミノ；ジ（C1
−C4アルキル）アミノ；ハロ；C1−C4アルカノ
イルアミノ；C1−C4アルカノイルオキシ；カル
ボキシ；【式】アルキル；ヒドロキ シ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロメチ
ル；フエニル；１，２又は３個のアミノ、ハロ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1−C4ア
ルキル又はC1−C4アルコキシ基で置換されたフ
エニル；及びヘテロアリール又はヘテロアラルキ
ル、上記複素環部分中のヘテロ原子は１−４個の
酸素、窒素又は硫黄原子から成る群から選択され
且つ該ヘテロアリール部分と組合さつているアル
キル部分は１−６個の炭素原子を有している；か
ら選択される；及び【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】 式中ＲはC1−C4アルキル又はフエニルであり、 前掲基は炭素原子上には１個又はそれ以上の置
換基で置換されていてもよく、該置換基は独立し
てC1−C4アルキル；ヒドロキシ、アミノ、カル
ボキシ又はハロゲンで置換されたC1−C4アルキ
ル；C3−C6シクロアルキル；C1−C4アルコキ
シ；C1−C4アルキルチオ；アミノ；C1−C4アル
キルアミノ；ジ（C1−C4アルキル）アミノ；ハ
ロ；C1−C4アルカノイルアミノ；C1−C4アルカ
ノイルオキシ；カルボキシ；【式】ア ルキル；ヒドロキシ；アミジノ；グアニジノ；ト
リフルオロメチル；フエニル；１，２又は３個の
アミノ、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシ基で
置換されたフエニル；及びヘテロアリール及びヘ
テロアラルキル、上記複素環部分中のヘテロ原子
は１−４個の酸素、窒素又は硫黄原子から成る群
から選択され且つ該ヘテロアリール部分と組合さ
つているアルキル部分は１−６個の炭素原子を有
している；から選択される：である。 上記サブクラスのうちで、好ましい化合物は置
換基Ａが−CH2CH2−、【式】 【式】又は【式】であり、且つ (a)R1とR8が一緒になつて【式】を示す か、又は(b)R8が水素であり、R1は水素、CH3
CH2−、【式】【式】又は 【式】を表わすか、である化合物であ る。 特に好ましいのは、R8が水素であり、R1が
【式】である化合物であり、好ましくは 絶対配置5R，6S，8Rを有する化合物である。 本発明の特に好ましい態様は【式】が 式 （式中R5，R6及びR7は独立して水素、C1−C4
アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ基で
置換されたC1−C4アルキル、C1−C4アルキルチ
オ、アミノ、カルボキシ及びカルバモイルより成
る群から選択されたものである）の基で示される
式の化合物の製造方法より成る。 このサブクラス中で、好ましい化合物は置換基
Ａが−CH2CH2−、【式】 【式】又は【式】であり、且つ (a)R1とR8が一緒になつて【式】を示す か、又は(b)R8が水素であり、R1は水素、−CH3
CH2−、【式】【式】又は 【式】を表わすか、である化合物であ る。 特に好ましいのは、R8が水素であり、R1が
【式】である化合物であり、好ましくは 絶対配置5R，6S，8Rを有する化合物である。 本発明の最も好ましい態様は、【式】 が式 （式中R5，R6及びR7は独立して水素、C1−C4
アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ基で
置換されたC1−C4アルキル、C1−C4アルキルチ
オ及びアミノより成る群から選択されたものであ
る）の基で示される式の化合物の製造方法より
成る。 このサブクラス中で、好ましい化合物は 置換基Ａが−CH2CH2−、【式】 【式】又は【式】であり、且つ (a) R1とR8が一緒になつて【式】を示 すか、又は (b) R8が水素であり、R1は水素、−CH3CH2−、
【式】【式】又は 【式】を表わすか、である化合物であ る。特に好ましいのはR8が水素でありR1が
【式】である化合物であり、好ましく は絶対配置5R，6S，8Rを有する化合物であ
る。 本発明の第二の好ましい態様は、
【式】が式【式】の基で表 わされる式の化合物の製造方法より成る。 このサブクラス中で、好ましい化合物は置換Ａ
が【式】−CH2CH2−、 【式】又は【式】であり、且 つ、(a)R1とR8が一緒になつて、【式】 を示すか、又は (b) R8が水素であり、R1は水素、−CH3CH2−、
【式】【式】又は 【式】を表わすか、である化合物であ る。特に好ましいのはR8が水素であり、R1が
【式】である化合物であり、好ましく は絶対配置5R，6S，8Rを有する化合物であ
る。 本発明の好ましい第三の態様は【式】 がピリジニウム基で表わされる式の化合物の製
造方法より成る。このサブクラス中で、好ましい
化合物は置換基Ａが【式】−CH2CH2 −、【式】又は【式】であり、 且つ、 (a) R1とR8が一緒になつて【式】を示 すか、又は (b) R8が水素であり、R1は水素、−CH3CH2−、
【式】【式】又は 【式】を表わすか、である化合物であ る。特に好ましい化合物はR8が水素であり、
R1が【式】である化合物であり、好ま しくは絶対配置5R，6S，8Rを有する化合物で
ある。 本発明の最も好ましい態様は式 但し【式】は 【式】Ｒ又はＳジアステレオ異 性体 【式】又は【式】シ クロヘキシル基の２個の不斉炭素でＲ，Ｒ又は
Ｓ，Ｓのジアステレヌ異性体 を表わし、そしてR2は水素、アニオン電荷又は
通常の容易に除去し得るカルボキシル保護基であ
る（R2が水素又は保護基の場合、対アニオンも
存在する）：の化合物、及びその製薬上許容し得
る酸付加塩の製造方法より成る。 四級化R4置換基のその他の好ましいクラスは
一般式： 但し、R16は置換基を有するか又は有していな
い：アルキル、アルケニル及びアルキニル、１−
10個の炭素原子を有し；シクロアルキル及びシク
ロアルキルアルキル、シクロアルキル環に３−６
個の炭素原子及びアルキル部分に１−６個の炭素
原子を有し；フエニル；アルキル部分はフエニル
であり且つ脂肪族部分は１−６個の炭素原子を有
するアラルキル、アラルケニル及びアラルキニ
ル；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ
シクリル及びヘテロシクリルアルキル、上記複素
環部分中のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素又
は硫黄原子から成る群から選択され、且つ該複素
環部分に結合しているアルキル部分は１−６個の
炭素原子を有する；から成る群から選択され；而
して上述のR16基は、 アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒ
ドロキシ又はカルバモイルで置換されていてもよ
いC1−C6アルキル；フルオロ、クロロ又はブロ
モ； −OR3； −OCO2R3； −OCOR3； −OCONR3R4； −OSO2R3； −オキソ； −NR3R4； R3CONR4−； −NR3CO2R4； −NR3CONR3R4； −NR3SO2R4； −SR3； −SO3R3； −CO2R3； −CONR3R4； −CN； 又は １−３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、C1−
C6アルキル、−OR3、−NR3R4、−SO3R3、−CO2R3
又は−CONR3R4（かゝるR5置換基中のR3，R4及
びR9は上述の定義の通りである）より成る群か
ら独立して選択された１−３個の置換基を有して
いてもよいか、又は 〔但し、【式】は環中に少くとも１個 の窒素（原子）を含有し且つ環窒素を経てＡに結
合し、その際第四級アンモニウム基を形成してい
る、置換基を有しているか又は有していない、モ
ノ−、ビ−又は多環式非芳香族（の他の芳香族又
は非芳香族環に縮合してもよい）複素環基を表わ
す〕 と結合し架橋した多環基を形成する２価のフニレ
ン又はC1−C4アルキレン基を表わすことも可能
である。複素環基は飽和又は不飽和（１−２個の
二重結合を有する）であつてもよく、且つ第四級
窒素以外に２個迄の別のヘテロ原子を含有するこ
とが可能で、かゝる別のヘテロ原子はＯ，Ｓ（Ｏ）
n，Ｎ，NR15又はNR17R18から選択され〔但しｍ
は０，１又は２であり、R15は水素、置換基を有
していてもよいC1−C6アルキル又は置換基を有
していてもよいフエニルであり、R17とR18とは
独立して置換基を有していてもよいC1−C6アル
キル又は置換基を有していてもよいフエニルであ
る〕。 好ましい態様では は非芳香族４−７員の、好ましくは５−、６−員
の、０−２個の二重結合及びＯ，Ｓ（Ｏ）n，Ｎ，
NR15又はNR17R18（式中、ｍは０，１又は２であ
り、R15は水素、独立して−OR3、−NR3R4、−
CO2R3、オキソ、フエニル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、−SO3R3及びCONR3R4から選択された１
−２個の置換基で置換されていてもよいC1−C6
アルキル、又は独立してC1−C6アルキル、−
OR3、−NR3R4、フルオロ、クロロ、ブロモ、−
SO3R3、−CO2R2及び−CONR3R4から選択された
１−３個の置換基で置換されていてもよいフエニ
ルであり、R17及びR18はそれぞれ独立して−
OR3、−NR3R4、−CO2R3、−オキソ、フエニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、−SO3R3及び−
CONR3R4から選択された１−２個の置換基で置
換されていてもよいC1−C6アルキル又は独立し
て−OR3、−NR3R4、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、−SO3R3、−CO2R2及び−CONR3R4から選択
された１−３個の置換基で置換されていてもよい
C1−C6アルキルであり；かゝる複素環NR15又は
NR17R18基中のR3及びR4はR16置換基に関連して
上に定義された通りである）から選択された０−
２個の別のヘテロ原子を含有するＮ−含有複素環
を示す。 かゝる好ましい態様では、 【式】環は場合によつては下記の(a)〜 （cc）から独立して選択された１−３個の置換基
で置換可能である。(a)〜（cc）は、 (a) C1−C6アルキル、（場合によつてはフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、−OR3、−OCOR3、−
OCONR3R4、−オキソ、−NR3R4、−NR3
COR4、−NR3CONR3R4、−NR3SO2R4、−SR3、
−SO3R3、−CO2R3及び−CONR3R4から独立し
て選択された１−２個の置換基で置換されてい
る）； (b) C2−C6アルケニル（場合によつてはフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、−OR3、−OCOR3、−
OCONR3R4、−オキソ、−NR3R4、−NR3
COR4、−NR3CONR3R4、−NR3SO2R4、−SR3、
−SO3R3、−CO2R3及び−CONR3R4から独立し
て選択された１−２個の置換基で置換されてい
る）； (c) C2−C6アルキニル（場合によつては、フル
オロ、クロロ、ブロモ、−OR3、−OCOR3、−
OCONR3R4、−オキソ、−NR3R4、−NR3
COR4、−NR3CONR3R4、−NR3SO2R4、−SR3、
−SO3R3、−CO2R3及び−CONR3R4から独立し
て選択された１−２個の置換基で置換されてい
る）； (d) C3−C6シクロアルキル（場合によつてはフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、−OR3、−OCOR3、−
OCONR3R4、−オキソ、−NR3R4、−NR3R4、−
NR3COR4、−NR3CONR3R4、−NR3SO2R4、−
SR3、−SO3R3、−CO2R3及び−CONR3R4から
独立して選択された１−２個の置換基で置換さ
れている）； (e) シクロアルキルアルキル、シクロアルキル環
に３−６個の炭素原子及びアルキル部分に１−
６個の炭素原子を有する、（場合によつては、
フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR3、−OCOR3、
−OCONR3R4、−オキソ、−NR3R4、−NR3
COR4、−NR3CONR3R4、−NR3SO2R4、−SR3、
−SO3R3、−CO2R3及び−CONR3R4から独立し
て選択された１−２個の置換基で置換されてい
る）； (f) ヘテロアリール、ヘテロ原子は１−４個の酸
素、窒素又は硫黄原子から成る群から選択さ
れ、（場合によつては、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、−OR3、−OCOR3、−OCONR3R4、−オキ
ソ、−NR3R4、−NR3COR4、−NR3CONR3R4、
−NR3SO2R4、−SR3、−SO3R3、−CO2R3及び
−CONR3R4から独立して選択された１−２個
の置換基で置換されている）；好ましいヘテロ
アリール基は５−又は６員芳香族複素環であ
る； (g) ヘテロアラルキル、ヘテロ原子は１−４個の
酸素、窒素又は硫黄原子から成る群から選択さ
れ且つアルキル部分は１−６個の炭素原子を有
し、（場合によつてはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、−OR3、−OCOR3、−OCONR3R4、−オキ
ソ、−NR3R4、−NR3COR4、−NR3CONR3R4、
−NR3SO2R4、−SR3、−SO3R3、−CO2R3及び
−CONR3R4から独立して選択された１−２個
の置換基で置換されている）；好ましいヘテロ
アリール基はヘテロアリール基が５−又は６−
員芳香族複素環であり且つアルキル部分が１−
２個の炭素原子を有するものである； (h) ヘテロシクリル、ヘテロ原子は１−４個の酸
素、窒素又は硫黄原子から成る群より選択さ
れ、（場合によつてはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、−OR3、−OCOR3、−OCONR3R4、−オキ
ソ、−NR3R4、−NR3COR4、−NR3CONR3R4、
−NR3SO2R4、−SR3、−SO3R3、−CO2R3及び
−CONR3R4から独立して選択された１−２個
の置換基で置換されている）；好ましいヘテロ
シクリルは５−又は６−員飽和又は不飽和環で
ある； (i) ヘテロシクリル、ヘテロ原子は１−４個の酸
素、窒素又は硫黄原子から成る群より選択され
且つアルキル部分は１−６個の炭素原子を有
し、（場合によつてはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、−OR3、−OCOR3、−OCONR3R4、−オキ
ソ、−NR3R4、−NR3COR4、−NR3CONR3R4、
−NR3SO2R4、−SR3、−SO3R3、−CO2R3及び
−CONR3R4から独立して選択された１−２個
の置換基で置換されている）；好ましいヘテロ
シクリルアルキルはヘテロシクリル部分が５−
又は６−員飽和又は不飽和環であるヘテロシク
リルアルキルである； (j) フルオロ、クロロ又はブロモ； (k) −OR3； (l) −OC2R3； (m) −OCOR3； (n) −OCONR3R4； (o) −OSO2R3； (p) OXO； (q) −NR3R4； (r) R3CONR4−； (s) −NR3CO2R4； (t) −NR3CONR3R4； (u) −NR3SO2R4； (v) −SR3； (y) −SO3R3； (z) −CO2R3； （aa） −CONR3R4； （bb） −CN； 及び （cc） フエニル（場合によつては、１−３個の
フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6アルキル、
−OR3、−NR3R4、−SO3R3、−CO2R3又は−
CONR3R4で置換されている）、である。 上述のR3、R4及びR9置換基は置換基R1に関連
して定義されているものと同じである。 上述の定義の様な 環は非芳香族複素環基である。この環は、然し、
飽和又は不飽和炭素環状環ともなり得る、好まし
くはＯ，Ｎ，Ｓ（Ｏ）n，NR15又はNR17R18から選
択された１−３個のヘテロ原子を含有する４−７
員の複素環状（飽和又は不飽和）環又はＯ，Ｓ
（Ｏ）n，Ｎ，NR15又はNR17R18から選択された１
−３個のヘテロ原子を含有する５−６員のヘテロ
芳香族環（但し上式中ｍ，R15，R17及びR18は先
の定義の通りである）である、他の環に縮合させ
ることも可能である。 非芳香族R14基のR16置換基は、(1)置換基を有
していてもよいC1−C6アルキル、C2−C10アルケ
ニル、C2−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキ
ル、C3−C6シクロアルキル−C1−C6アルキル、
フエニル、フエニル−C1−C6アルキル、フエニ
ル−C2−C6アルケニル、フエニル−C2−C6アル
キニル、ヘテロアリール、アルキル部分が１−６
個の炭素原子を有するヘテロアラルキル、アルキ
ル部分が１−６個の炭素原子を有するヘテロシク
リル又はヘテロシクリルアルキル、又は(2)２価の
フエニレン又はC1−C4アルキレン基で 環に結合して架橋環多環基例えばキヌクリジン
基、を形成するもの、のいずれかである。ヘテロ
アリール（又はヘテロアラルキルのヘテロアリー
ル部の）置換基は１−４個のＯ，Ｎ、又はＳ原子
を含有するモノ−、ビ−又は多環式芳香族複素環
基であり；好ましいのは５−又は６−員の複素環
式環例えばチエニル、フリル、チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリ
ル及びピラゾリルである。ヘテロシクリル（又は
ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部の）
置換基は１−４個のＯ，Ｎ又はＳ原子を含有する
モノ−、ビ−又は多環式飽和又は不飽和非芳香族
複素環基であり；好ましいのは５−又は６−員複
素環例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリ
ジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダ
ゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル及びピ
ロリジニルである。 R16置換基がアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
フエニル、フエニルアルキル、フエニルアルケニ
ル、フエニルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリ
ルアルキル基の場合は、かゝる基は以下の(a)〜(u)
から独立して選択された１−３個の置換基で置換
されていてもよい。 (a)〜(u)は、 (a) C1−C6アルキル、場合によつては置換基、
好ましくは１−３個のアミノ、フルオロ、クロ
ロ、カルボキシル、ヒドロキシ又はカルバモイ
ル基を有する； (b) フルオロ、クロロ又はブロモ； (c) −OR3； (d) −OCO2R3； (e) −OCOR3； (f) −OCONR3R4； (g) −OSO2R3； (h) −オキソ (i) −NR3R4； (j) R3CONR4−； (k) −NR3CO2R4； (l) −NR3CONR3R4； (m) −NR3SO2R4； (n) −SR3； (o) −SOR9； (p) −SO2R9； (q) −SO3R3； (r) −CO2R3； (s) −CONR3R4； (t) −CN；及び (u) フエニル、場合によつてはフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、C1−C6アルキル、−OR3、−NR3
R4、−SO3R3、−CO2R3又は−CONR3R4から独
立して選択された１−３個の置換基で置換され
ている、であり、但し上述のR16置換基に関連
してR3及びR4は独立して水素；アルキル、ア
ルケニル及びアルキニル、１−10個の炭素原子
を有し；シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル及びアルキルシクロアルキル、シクロアル
キル環に３−６個の炭素原子及びアルキル部分
に１−６個の炭素原子を有し；フエニル；アリ
ール部分はフエニルでありそして脂肪族部分は
１−６個の炭素原子を有するアラルキル、アラ
ルケニル及びアラルキニル；及びヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル及びヘ
テロシクリルアルキル、基のヘテロアリール及
びヘテロシクリル基又は部分はR16に対して上
で定義したものと同じであり且つ該ヘテロシク
リル部分と組合されているアルキル部分は１−
６個の炭素原子を有する；から選択されるか、
又はR3とR4は一緒になつて少くともその一つ
が結合している窒素（原子）と共に５−又は６
−員の（上でR5に対して定義されているもの
と同一の）窒素含有複素環式環を形成してもよ
く；そしてR9は上でR3に対して定義されたも
のと同じ（但し水素とはなり得ない）である。
最も好ましいR16置換基はC1−C6アルキル、特
にメチルである。 R16が二価のフエニレン又はC1−C6アルキレン
基の場合は、かかる基は【式】環の他の 原子と結合し、架橋多環式環、例えば式
【式】の四級化キヌクリジン環を形成する。 本発明の特に好ましい態様は【式】 が 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】【式】 又は【式】 〔式中、Ｙは水素、C1−C6アルキル、ヒドロ
キシ、−SC1−C6アルキル、カルボキシル、カル
バモイル、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ又
はフエニルである〕で示される式の化合物の製
造方法より成る。このサブクラスの中で、好まし
い化合物はＡが【式】 【式】【式】又は−（CH2）o− （式中ｍは２，３又は４である）の化合物であり、
より好ましい化合物はＡが−CH2CH2−、−CH2
CH2CH2−、【式】【式】又 は【式】の化合物であり、最も好ましい 化合物はＡが−CH2CH2−であり、そして (a) R1とR8が一緒になつて【式】を表 わすか、又は (b) R8が水素であり且つR1が水素、CH3CH2−、
【式】【式】又は 【式】を示すか、いずれかの化合物で ある。 特に好ましいのはR8が水素であり且つR1が
【式】を示す化合物であり、格別には絶 対（立体）配置5R，6S，8Rを有する化合物であ
る： 本発明の更により好ましい態様は
【式】が【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】又は【式】で示され る式の化合物の製造方法より成る。この好まし
いサブクラスの中で、好ましい化合物はＡが
【式】【式】 【式】又は−（CH2）o−（式中ｎは２，３ 又は４である）の化合物であり、より好ましい化
合物はＡが−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、
【式】【式】又は 【式】の化合物であり、最も好ましい化 合物はＡが−CH2CH2−であり、そして(a)R1と
R8が一緒になつて【式】を表わすか、又 は (b) R8が水素であり且つR1が水素CH3CH2−、
【式】【式】又は 【式】を示すか、いずれかの化合物で ある。 特に好ましいのはR8が水素であり、R1が
【式】である化合物であり、格別には絶 対（立体）配置5R，6S，8Rを有する化合物であ
る。 本発明の更により好ましい態様は
【式】が 〔式中、Ｙは水素、C1−C6アルキル、ヒドロ
キシ、−SC1−C6アルキル、カルボキシル、カル
バモイル、クロロ、ブロモ、ヨート、フルオロ又
はフエニルである〕で示される式の化合物の製
造方法より成る。 この好ましいサブクラスの中で、好ましい化合
物はＡが−CH2CH2−であり且つ (a) R1とR8が一緒になつて【式】を表 わすか、又は (b) R8が水素であり且つR1が水素、CH3CH2−、
【式】【式】又は 【式】を示すか、いずれかの化合物で ある。 特に好ましいのはR8が水素であり且つR1が
【式】である化合物であり、格別に絶 対（立体）配置5R，6S，8Rを有する化合物で
ある： 本発明の最も好ましい態様は【式】 が【式】で示される式の化合物の製造 方法より成る。 この好ましいサブクラスの中で、好ましい化合
物はＡが−（CH2）o−（式中ｎは２，３又は４であ
る）である化合物であり、最も好ましいのはＡが
−CH2CH2−でありそして (a) R1とR8が一緒になつて【式】を表 わすか、又は (b) R8が水素であり且つR1が水素、CH3CH2−、
【式】【式】又は 【式】を示すか、いずれかの化合物で ある。 特に好ましいのはR8が水素であり且つR1が
【式】である化合物であり、格別に絶 対（立体）配置5R，6S，8Rを有する化合物で
ある。 本発明の最も好ましい態様は、式 〔但し、【式】は、【式】 【式】【式】 【式】（α−及びβ−ジアステレ オ異性体の両者）【式】又は 【式】を示し、そしてR2は水素、 アニオン電荷又は通常の容易に除去し得るカルボ
ニル保護基であり、但しR2が水素又は保護基の
場合は対イオンも存在する〕の化合物、及びその
製薬上許容し得る酸付加塩の製造方法より成る。 式の範囲内のある生成物は光学的異性体並び
にそのエピマーの混合物として形成される可能性
があることを認識されよう。本発明は、その特許
権の範囲内にかゝる光学的異性体及びエピマーの
混合物すべてを包含するものとする。例えば６−
位置の置換基がヒドロキシエチルの時は、かゝる
置換基はＲ又はＳ配置のいずれでも生成可能であ
り、そして得られた異性体並びにそのエピマーの
混合物は本発明の中に包含させる。 本発明のプロセスは式 の中間体を使用しており、この中間体は例えばヨ
ーロツパ特許出願第38869号中で開示されており、
そこに記載されている一般的方法に依り製造可能
である。Ｌは（ヨーロツパ特許出願第38869号中
では“Ｘ”として表現された）通常の脱離基、例
えばクロロ、ブロモ、ヨード、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−
ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ、ジフエノキシホスヒニルオキシ又はジ（トリ
クロロエトキシ）ホスヒニルオキシである。好ま
しい脱離基はジフエノキシホスヒニルオキシであ
る。 式の中間体は式 〔但し、R1，R8及びR21は先の定義の通りであ
る〕の中間体を適当なアシル化剤：R°−Ｌと反
応させて一般的に装置内で形成させる。Ｌがジフ
エノキシホスヒニルオキシである好ましい中間体
は、ケトエステルを不活性有機溶媒例えばメチ
レンクロライド、アセトニトリル又はジメチルホ
ルムアミド中で約等モル量のジフエニルクロロホ
スフエートと塩基例えばジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の存在下、約−20℃乃至＋40℃の温度
で、最も好ましくは約０℃で、反応させて製造出
来る。中間体は所望に依り遊離することも可能
であるが、本発明の方法では遊離又は精製するこ
となく通常は出発物質として使用される。 本発明の方法では、カルバペネム中間体を式 HS−Ａ−R14X 〔式中、Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシ
レン又はC2−C6アルキレン（１個又は２個以上
のC1−C4アルキル基で置換されていてもよい）、
最も好ましくはシクロペンチレン、シクロヘキシ
レン又は （R10，R11，R12及びR13はそれぞれ独立して水
素又はC1−C4アルキルである）であり、Ｘ は
強酸と組合わされている対アニオン例えばCl-，
Br-，CH3SO3-，CF3SO3-又は
【式】であり、 そしてR14は上の定義の通りの四級化窒素含有
芳香族又は非芳香族複素環である〕の第四級アミ
ンチオール化合物と反応させる。この反応は不活
性溶媒例えばアセトニトリル、アセトニトリル−
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロフラン−H2Ｏ、アセトニトリル−H2
Ｏ又はアセトン、中で塩基の存在下で実施する。
塩基の性質は臨界的では無い。然し、最良の結果
は、非求核性第三級アミン塩基、例えばジイソプ
ロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン又はトリ（C1−
C4）アルキルアミン例えばトリエチルアミン、
トリブチルアミン又はトリプロピルアミン、を用
いた時に得られている。中間体とチオールと
の反応は広い温度範囲、例えば−15℃から室温
迄、にわたり実施可能であるが、好ましくは約−
15℃乃至＋15℃の範囲の温度、最も好ましくは０
℃前後で実施される。 第四級アミンチオールと中間体との反応に
より製造されたカルバペネム生成物は、それと組
合さつている〔例えば（C6H5Ｏ）2PO2，Cl
又は第四級チオールと組合さつていたアニオン
の〕対アニオンを有しており、これは常法に依り
他の対アニオンで、例えばより製薬上許容し得る
対アニオンで、この階段で置換出来る。別の方法
として、次の脱ブロツク工程中で対アニオンを除
去しても良い。四級化カルバペネム化合物と対ア
ニオンが不溶性生成物を形成する場合は、生成し
た形で生成物を結晶化し過に依り純粋に捕集し
ても良い。 所望のカルバペネム生成物の形成に続いて、場
合によつては化合物′のカルボキシル保護基
R21を通常の方法、例えばソルボリシス、化学的
還元又は水素化、に依り除去することが可能であ
る。ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、ベンズヒド
リル又は２−ナフチルメチルの様な保護基を使用
した場合は、接触水素化により除去することが出
来、適当な溶媒、例えばジオキサン−水−エタノ
ール、テトラヒドロフテン−ジエチルエーテル−
バツフアー、テトラヒドロフラン−燐酸水素２カ
リウム水溶液−イソプロパノール等、中の中間体
′を１乃至４気圧の水素圧下、水素化触媒、例
えば木炭上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸
化白金等の、存在下、0°乃至50℃の温度、約0.24
乃至４時間で処理出来る。R21がｏ−ニトロベン
ジルの様な保護基の時は脱ブロツクに光分解も使
用出来る。２，２，２−トリクロロエチルの様な
保護基は温和な亜鉛還元に依り除去出来る。アリ
ル保護基は白金化合物とトリフエニルホスフイン
との混合物より成る触媒を非プロトン性溶媒例え
ばテトラヒドロフラン、メチレンクロライド又は
ジエチルエーテル中で用いて除去出来る。同様
に、その他の通常のカルボキシル保護基は当業者
周知の方法により除去可能である。最後に、R21
が生理学的に加水分解し得るエステル例えばアセ
トキシメチル、フタリジル、インダニル、ヒバロ
イルオキシメチル、メトキシメチル等である式
′の化合物は、（上述の如く）、かゝるエステル
は生理学的条件下生体内で加水分解するので、保
護基を外すことなく客体に投与可能である。 R1及び／又はR8置換基又は置換基Ａに結合し
た四級化求核置換基R14が所期の反応径路を妨害
する可能性ある官能基を含有している場合は、通
常のブロツク基によつてかゝる基を保護しついで
ブロツクを除去して所望の官能基を遊離させるこ
とを理解されたい。適当なブロツク基及びかゝる
基の導入及び除去は当業者にとつて良く知られて
いることである。 他のβ−ラクタム抗生物質の場合と同様に、一
般式の化合物は、本発明の目的のために、非塩
化化合物と実質上等価である製薬上許容し得る塩
に公知の方法に依り変換出来る。たとえば、R2
がアニオン電荷である式の化合物を適当な不活
性溶媒に溶解させて、次に当量の製薬上許容し得
る酸を添加することが出来る。所望の酸付加塩は
通常の方法例えば溶媒による沈でん、凍結乾燥等
に依り回収可能である。式の化合物中に他の塩
基性又は酸性官能基が存在する場合には、製薬上
許容し得る塩基付加塩及び酸付加塩を公知の方法
で同様に製造可能である。 R2が水素又はアニオン電荷である式の化合
物、又はその製薬上許容し得る塩も通常の方法に
依り、 R2が生理学的に加水分解し得るエステル基で
ある対応する化合物に変換可能であり、又はR2
が通常のカルボキシル保護基である式の化合物
をR2が水素、アニオン電荷又は生理学的に加水
分解し得るエステル基である対応する化合物又は
その製薬上許容し得る塩に変換可能である。 式のチオール中間体のあるものは、例えば式
【式】 【式】又は 〔式中、R10，R11，R12及びR13はそれぞれ独
立して水素又はC1−C4アルキルである〕のスル
フイドを式 の（上述の定義の通りの）ヘテロ芳香族アミン又
は式 の（上述の定義の通りの）非芳香族複素環アミ
ン、及び強酸と反応させて製造可能である。反応
は不活性有機溶媒、好ましくはメチレンクロライ
ド、ベンゼン、キシレン、トルエン等の様な非極
性溶媒である、の存在下又は不存在下で実施可能
である。アミン及びスルフイド試薬が液体の場合
又は固体のアミンが液体のスルフイド試薬に可溶
の場合は添加溶媒を使用せず反応を実施するのが
好ましい。 反応に使用する特定の強酸は臨界的ではない
が、例えば塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸等の様な強い無機又は有機の酸とな
り得る。 第四級アミンチオール中間体の形成は約−20
℃乃至約100℃の範囲の温度で実施可能である。
好ましい温度は一般的に約50−70℃の範囲の温度
である。 スルフイド試薬、芳香族アミン及び酸は好まし
くは、スルフイド及び酸を大略等モル量宛使用
し、使用されるアミンについては過剰に、例えば
１モルのスルフイド又は酸に対して２から３モル
のアミンを、用いる。 第四級アミンチオール中間体はそれと組合さつ
ている対アニオンを持つていようし、それは使用
した特定の酸によつてきまつていよう。勿論、こ
の時点で次のカルバペネム中間体との反応で使
用するために通常の方法に依り異なつた対アニオ
ンに置換可能である。 R2が水素、アニオン電荷又は生理学的に加水
分解し得る式の新規なカルバペネム誘導体また
はその製薬上許容し得る塩は種々のグラム陽性お
よびグラム陰性細菌に対して活性を有する強力な
抗生物質であり、そしてこれらは例えば生長促進
の動物飼料添加剤、食品防腐剤、工業上の適用
例、例えば水性ペイントおよび製紙ミルの白水で
有害細菌の発育を抑制するための殺菌剤、そして
医療、歯科用装置での有害細菌の発育を破壊もし
くは抑制する消毒剤として使用することができ
る。しかし、これらのものはグラム陽性またはグ
ラム陰性菌によつて起る人および他の動物の感染
性疾病の処置に特に有用である。 本発明の製薬上活性な化合物は単独で使用する
ことができるし、あるいは、活性カルバペネム成
分に加えて、製薬上許容し得る担体、または希釈
剤を包含する製薬組成物として処方することもで
きる。化合物は種々の手段で投与することができ
る。主たる関心のある手段は、経口、局所もしく
は非経口（静脈内もしくは筋肉内注射）を包含す
る。製薬組成物は固体形態、例えばカプセル剤、
錠剤、散剤等あるいは液体形態例えば液剤、懸濁
剤または乳剤であり得る。注射用組成物（好まし
い投与経路）はアンプルまたは多投与量容器中の
単位投与量形態で調整され、処方用剤例えば懸濁
剤、安定剤および分散剤を含有することができ
る。組成物は即時使用形態または適当なビヒクル
例えば無菌水を伴う投与時再生のための粉末形態
であつてよい。 投与のための適用量は使用する特別の化合物、
処方された特別の組成物、投与経路、宿主の性状
および処置する特別の部位および微生物に基いて
大巾に左右される。 それで、特別な好ましい適用量および適用経路
の選択は医師の判断に委ねられる。 しかし、一般には化合物は約５−200mg／Kg／
日の量で哺乳動物宿主に非経口または経口投与す
ることができる。投与は一般には分割された投与
量例えば３〜４回／日で行われる。 以下の実施例は例示のためであり、本発明の範
囲を限定するものではない。 実施例 １ ３−（２−（１−ピリジニウム）エチルチオ）−
6α−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２
−エン−２−カルボキシレートの製造 Ａ １−（２−メルカプトエチル）ピリジウムメ
タンスルホネート 冷却しつつピリジン（8.0ml、0.099mol）にメ
タンスルホン酸（1.95ml、0.03mol）を滴加し、
製造したピリジニウムメタンスルホネートのピリ
ジン懸濁液に、エチレンスルフイド（1.96ml、
0.033mol）を加えた。得られた混合物を55℃で
16時間攪拌し、減圧下で濃縮、濃厚シロツプとし
数mLの水と混合した。この溶液をμ−
bondapak Ｃ−18カラム（40×16cm）頂に注ぎ、
水で溶離させた適切フラクシヨンの凍結乾燥で無
色のシロツプ6.5ｇ（91％）を得た。 ir（フイルム）νnax：2300−2600（br，SH）、
1635（ピリジニウム）、1490，1200（スルホネー
ト）、1068，1060，1045，791，780cm-1、1Hmr
（DMSO−d6）δ：2.32（3H，ｓ，CH3SO3-），
2.61，2.70，2.73，2.82（1H，A2Ｂ系のＢ部，
SH）、3.07 （2H，ｍ〔D2で、3.08（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）〕、
CH2Ｓ）、4.76（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，CH2N+）、
8.19（2H，ｍ，ピリジニウムのHm）、8.6（1H，
ｍ，ピリジニウムのHo）、9.08（2H，dd，Ｊ＝6.8
Hz，Ｊ＝1.4Hz，ピリジニウムのHo）μV（H2Ｏ）
λnax：206（ε5230），258（ε3760）mμ。 方法 Ａ Ｂ １−（２−メルカプトエチル）ピリジニウム
クロライド 粗１−（２−メルカプトエチル）ピリジニウム
メンタンスルホネート（9.4ｇ，0.04mol）をパー
ムチツト（Permutit）Ｓ−1Cl-のカラム（2.5×
41cm）に注入した。カラムを0.5mL／min。の速
度で水で溶離し適切なフラクシヨンを合一して凍
結乾燥し、次の工程に用いる黄色シロツプ7.0ｇ
（100％）を得た。 1Hmr（D2Ｏ）δ：3.22（2H，ｍ，CH2Ｓ）、
4.88（ｍ，CH2N+）、8.18（2H，ｍ；ピリジニウム
のHm）、8.7（1H，ｍ，ピリジニウムのHp）、
9.0ppm（2H，ｍ，ピリジニウムのHo）。 方法 Ｂ 氷浴で予冷したピリジン（5.6mL、70mmol）
にピリジン塩酸塩（4.05ｇ、35mmol）及びエチ
レンスルフイド（2.1mL、35mmol）を加えた。
混合物を65℃に加熱し、75分間攪拌して２相系と
した。軽質相を除去し、残存する油をエーテル
（５×10mL）で洗浄し高真空に減圧して題記化
合物（90−100％）を得、次の工程に用いた。 Ｃ パラニトロベンジル３−〔２−（１−ピリジニ
ウム）エチルチオ）−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−７−オキソ−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ートクロライド ｐ−ニトロベンジル6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビシク
ロ（3.2.0）ヘプタン−２−カルボキシレート
（6.09ｇ、17.5mmol）のアセトニトリル（20mL）
の溶液を窒素雰囲気下で＋５℃に冷却し、ジイソ
プロピルエチルアミン（3.65mL、21.0mmol）と
ジフエニルクロロホスフエート（4.34mL、
21.0mmol）とで続いて処理した。生成混合物を
30分間、５℃で攪拌し、−５℃に冷却し粗１−（２
−メルカプトエチル）ピリジニウムクロライド
（4.3ｇ，24mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（10mL）溶液及び一滴宛のジイソプロピル
エチルアミン（3.65mL、21.0mmol）で次々と処
理した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、−30
℃に冷却して更に15分間攪拌した。固体を別
し、冷（−30℃）アセトニトルで洗浄した。5.77
ｇ（65％）、ir（nujol）νnax：3300（OH）、1775（β
−ラクタムのＣ＝Ｏ）、1690（PNBエステルのＣ
＝Ｏ）、1630（ピリジニウム）、1605（PNBエステ
ルのフエニル）、1515（NO2）、1335cm-1（NO2）、
1Hmr（DMSO−d6）δ：1.17（3H，ｄ，Ｊ＝6.1
Hz、ＣＨ 3CHOH）、3.2−3.75（5H，Ｈ−４、Ｈ−
６、CH2Ｓ）、3.75−4.5（2H，Ｈ−５、CH3ＣＨ
OH）、4.92（2H，brt，Ｊ＝6.5Hz，CH2N+），5.18
（1H，ｄ，Ｊ＝4.9Hz，OH）、5.37（ABqのセンタ
ー、Ｊ a,b＝14.2Hz，PNBのCH2）、7.69（2H，ｄ，
Ｊ＝8.7Hz、PNBのHo），8.24（ｄ，Ｊ＝8.7Hz，
PNBのHm），8.0−8.4（4H，PNBのHm，ピリ
ジニウムのHm，8.66（1H，ｍ，ピリジニウムの
Hp），9.17（2H，brd，Ｊ＝5.5Hz，ピリジニウム
のHo）、液及び洗液を合一しエーテル
（150mL）で稀釈した。上澄液をデカンテーシヨ
ンし、ガムを充分のアセトニトリルを含有した水
（40mL）に溶解させ溶液として、μ−bondapak
Ｃ−18カラム（３×10cm）頂に注入した。カラム
を10％−アセトニトリル−90％水（150mL）及
び50％アセトニトリル−50％水（100mL）混合
物で溶離させた。適切なフラクシヨンを合一し、
アセトニトリルを真空下で除去して後、冷凍乾燥
し、黄味がかつた粉末を得た。NMRの結果は、
題記化合物が若干のｐ−ニトロベンジル３−〔２
−（１−ピリジニウム）エチルチオ〕−6α−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレートジフエニルホスフエートと混合
（２：１）して存在することを示した。粉末を
（最小量の）水に溶解し、パームチツトＳ−1Cl-
のカラム（1.5×21cm）を水で通過させた。適切
なフラクシヨンの凍結乾燥で1.8ｇ（20％）の題
記化合物が得られた。 Ｄ パラニトロベンジル３−〔２−（１−ピリジニ
ウム）エチルチオ〕−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ートジフエニルホスフエート ｐ−ニトロベンジル6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビシク
ロ（3.2.0）ヘプタン−２−カルボキシレート
（0.174ｇ、0.50mmol）のアセトニトリル（2mL）
溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ジイソプロ
ピルエチルアミン（0.105mL、0.60mmol）及び
ジフエニルクロロホスフエート（0.124mL、
0.60mmol）で次々に処理した。得られた溶液を
30分間０℃で攪拌し１−（２−メルカプトエチル）
ピリジニウムメタンスルホネート（0.170ｇ、
0.72mmol）のアセトニトリル（0.6mL）溶液及
びジイソプロピルエチルアミン（0.105mL、
0.60mmol）で次々と処理した。反応混合物を０
℃で15分間攪拌し、冷（０℃）水（7mL）で稀
釈してμ−bondapak Ｃ−18のカラム（1.5×6.4
cm）頂に注入した。カラムをアセトニトリル（25
−50％）と水（75−50％）の混合物で溶離させ
た。適切なフラクシヨンを合一し、真空下でアセ
トニトリルを除去して後、冷結乾燥し黄味がかつ
た粉末0.33ｇ（92％）を得た：ir（KBr）νnax：
3600−3000（OH）、1765（β−ラクタムのＣ＝
Ｏ）、1690（PNBエステルのＣ＝Ｏ）、1625（ピリ
ジニウム）、1585（フエニル）、1510（NO2）、1330
（NO2）、885cm-1（NO2）、1Hmr（DMSO−d6）
δ：1.16（3H，ｄ，Ｊ＝6.2Hz、CH 3CHOH）、
4.87（2H，brt，Ｊ＝6.6Hz，CH2Ｓ）、5.37（ABqの
センター、Ｊ a,b＝14.3Hz，PNBのCH2）、6.7−7.5
（フエニル）、7.68（ｄ，Ｊ＝8.8Hz．PNBのHo）、
8.23（ｄ，Ｊ＝8.8Hz．，PNBのHm）、8.0−8.3
（ｍ，ピリジニウムのHm）、8.4−8.8（1H，ピリ
ジニウムのHp）、9.09（2H，dd，Ｊ＝6.7Hz，Ｊ＝
1.3Hz，ピリジニウムのHo）。 Ｅ ３−〔２−（１−ピリジニウム）エチルチオ〕
−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−
オキソ−１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−
２−エン−２−カルボキシレート 方法 Ａ 水分を含んだテトラヒドロフラン（10mL）中
のｐ−ニトロベンジル３−〔２−（１−ピリジニウ
ム）エチルチオ〕−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トジフエニルホスフエート（0.16ｇ、0.22mmol）
の溶液にエーテル（10mL）、一塩基性燐酸カリ
ウム−水酸化ナトリウム・バツフアーPH7.4
（16mL、0.05M）及び木炭上の10％パラジウム
（0.16ｇ）を加えた。得られた混合物を25℃で１
時間40psiで水素化した。二相を分離し、有機相
を水（２×3mL）で抽出し、水溶液を合一し、
エーテル（２×10mL）で洗浄し、有機溶媒の痕
跡を真空下で除去して後μ−bondapak Ｃ−18
のカラム（1.5×6.2cm）頂に注入した。カラムを
水で溶離し、適切なフラクシヨンの凍結乾燥後、
黄味がかつた粉末を得た。 0.062ｇ（84％）、ir（KBr） νnax：3700−3000（OH）、1755（β−ラクタムのＣ
＝Ｏ）、1630（ピリジニウム）、1590cm-1（カルボ
キシレート）、1Hmr（D2Ｏ）：1.22（3H，ｄ，Ｊ＝
6.4Hz、CH3CHOH）、2.92（ｄ，Ｊ＝9.1Hz，Ｈ−
４）、2.97（ｄ，Ｊ＝9.1Hz、Ｈ−４）、3.20（dd，Ｊ
＝2.5Hz，Ｊ＝6.1Hz，Ｈ−６）、3.44（ｔ，Ｊ＝6.0
Hz，CH2Ｓ）、3.93（dd，Ｊ＝9.1Hz，Ｊ＝2.5Hz，
Ｈ−５）、4.82（ｔ，Ｊ＝6.0Hz，CH2N+）、8.04
（ｍ，ピリジニウムのHm）、8.5（ｍ，ピリジニウ
ムのHp）、8.82（dd，Ｊ＝3.2Hz，Ｊ＝1.1Hz）、UV
（H2Ｏ）λnax：259（ε5800）、296（ε7030）mU，
t1/2＝13.5h（36.8℃に於てホスフエート・バツフ アーPH7.4中10-4Ｍの濃度で測定〔以下“条件Ａ”
と略記〕） 方法 Ｂ ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（１−ピリジウ
ム）エチルチオ〕−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トクロライド（5.77ｇ、11.4mmol）の一塩基性
燐酸カリウム−水酸化ナトリウム・バツフアー
（170mL、0.2M、PH7.22）溶液にテトラヒドロフ
ラン（30mL）、エーテル（30mL）及び木炭上の
10％パラジウム（5.7ｇ）を加えた。得られた混
合物を22℃、40psiで１時間水素化し、セライ
ト・パツドで過した。パツドを水洗（２×
15mL）した。液、洗液を併せ、エーテル
（100mL）で稀釈した。水相を分離して、エーテ
ル（３×100mL）で洗浄して、真空下で有機溶
媒を除去して後、μ−bondapak Ｃ−18のカラ
ム（4.5×20cm）頂に注入した。カラムを水及び
アセトニトリル（１％）と水との混合物で溶離さ
せ適切なフラクシヨンの凍結乾燥により黄味がか
つた粉末として題記化合物2.48ｇ（65％）を得
た。分析データは方法Ａで調製した化合物のもの
と同一であつた。 実施例 ２ ３−〔２−（１−（３，５−ジメチルピリジニウ
ム）エチルチオ〕−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ートの製造 Ａ １−（２−メルカプトエチル）−３，５−ジメ
チルピリジニウムメタンスルホネート 冷３，５−ルチジン（2.51mL、0.022mol）に
メタンスルホン酸（0.65mL、0.010mol）を添加
し、調製した３，５−ルチジン中の３，５−ルチ
ジニウムメタンスルホネートの懸濁液にエチレン
スルフイド（0.655mL、0.011mol）を加えた。得
られた混合物を窒素雰囲気下55℃で24時間攪拌
し、23℃に冷却して水（5mL）及びエーテル
（5mL）で稀釈した。有機層を除いて、水溶液を
エーテル（６×4mL）で洗浄した。真空下でエ
ーテルの痕跡を除去し溶液をμ−bondapak Ｃ
−18のカラム（2.5×6.0cm）頂に導入した。カラ
ムを水で溶離し、適切なフラクシヨンの凍結乾燥
に依り無色のシロツプを得た。 2.4ｇ（91％）；ir（フイルム）νnax：2520（SH）、
1628（ピリジニウム）、1600，1495，1325，1305，
1283，1200（スルホネート）、1040，938，765，
680cm-1；1Hmr（DMSOd6）δ；2.31（3H，ｓ，
CH3SO3-）、2.47（6H，ｓ，ピリジニウム上の
CH3）、2.57，2.66，2.69，2.78（1H，A2Ｂ系のＢ
部，SH）、3.06（2H，ｍ〔D2Ｏ添加で（2H，ｔ，
Ｊ＝6.5Hz）〕、CH2Ｓ）、4.65（2H，ｔ，Ｊ＝6.5
Hz，CH2N+）、8.34（1H，ｓ，ピリジニウムの
Hp）、8.79（2H，ｓ，ピリジニウムのHo）；UV
（H2Ｏ）λnax：271（ε4860）mμ。 元素分析：計算値（C10H17NO3S2・0.5H2Ｏと
して）C44.09、H6.66、N5.14、S23.54；実測
値：C44.26、H6.49、N5.17、S24.18。 Ｂ パラニトロベンジル３−〔２−（１−３，５−
ジメチルピリジニウム）エチルチオ〕−6α−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレートジフエニルホスフエー
ト 窒素雰囲気下に保つたｐ−ニトロベンジル6α
−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３，７−ジオ
キソ−１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプタン−２
−カルボキシレート（0.523ｇ，1.50mmol）のア
セトニトリル（6.0mL）冷（０℃）溶液にジイソ
プロピルエチルアミン（0.314mL、1.8mmol）、
次にジフエニルクロロホスフエート（0.373ｇ、
1.8mmol）を加えた。反応混合物を30分間攪拌
し、１−（２−メルカプトエチル）−３，５−ジメ
チルピリジニウムメタンスルホネート（0.493ｇ、
1.87mmol）のアセトニトリル（1.9mL）溶液で、
次にジイソプロピルエチルアミン（0.314mL、
1.8mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１時
間攪拌し冷（０℃）水（26mL）で稀釈しμ−
bondapak Ｃ−18のカラム（7.0×3.5cm）頂に注
入した。カラムを25−50％アセトニトリル−75−
50％水の混合物で溶離させ、適切なフラクシヨン
の凍結乾燥後、1.01ｇ（90％）の題記化合物を黄
味がかつた粉末として得た。ir（KBr）νnax：
3700−3100（OH）、1778（β−ラクタムのＣ＝
Ｏ）、1700（PNBエステルのＣ＝Ｏ）、1635（ピリ
ジニウム）、1595（フエニル）、1521（NO2）、1335
（NO2）、895cm-1（NO2）、1Hmr（DMSO d6）
δ：1.16（3H，ｄ，Ｊ＝6.1Hz，ＣＨ 3CHOH）、
2.43（ｓ，ピリジニウム上のCH3）、4.75（2H，ｍ，
CH2N+）、5.38（ABqのセンター、Ｊ a,b＝14.3Hz，
PNBのCH2）、6.6−7.5（10H，ｍ，フエニル）、
7.70（2H，ｄ，Ｊ＝8.7Hz，PNBのHo）、8.0−8.5
（3H，ｍ，ピリジニウムのHp，PNBのHm）、
8.82（2H，ｓ，ピリジニウムのHo）、UV（H2Ｏ）
λnax：270（ε11570）、306（ε7343）mμ。元素分
析：計算値（C37H38N3O10SP・H2Ｏとして）：
C58.03、H5.26、N5.48、S4.18； 実測値：C57.98、H5.05、N5.22、S4.34。 Ｃ ３−〔２−（１−（３，５−ジメチルピリジニ
ウム）エチルチオ〕−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ート 水分を含んだテトラヒドロフラン（36mL）中
のｐ−ニトロベンジル３−〔２−（１−（３，５−
ジメチルピリジニウム））エチルチオ〕−6α−〔１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートジフエニルホスフエート
（0.600ｇ、0.80mmol）の溶液にエーテル
（36mL）、一塩基性燐酸カリウム−水酸化ナトリ
ウム・バツフアー（0.05M，PH7.4，44mL）及び
木炭上の10％パラジウム（0.60ｇ）を加えた。得
られた混合物を40psi、23℃で1.25時間水素添加
した。有機層を取出してバツフアー（２×5mL）
で抽出した。水層を一緒にし、セライトバツドで
過し、エーテル（40mL）で洗浄し、有機溶媒
の痕跡を無くするために排気して、μ−ボンダパ
ツクＣ−18のカラム（2.5×10.0cm）頂に注ぎ、
カラムを水で溶離させ、適当なフラクシヨンの凍
結乾燥により黄味がかつた粉末として題記化合物
0.186ｇ（64％）を得た。 ir（KBr）νnax：3700−3100（OH）、1760（β−
ラクタムのＣ＝Ｏ）、1595cm-1（カルボキシレー
ト）、1Hmr（D2Ｏ）δ：1.21（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz，
ＣＨ 3CHOH）、2.45（6H，ｓ，ピリジニウム上の
CH3）、2.81（ｄ，Ｊ＝9.2Hz，Ｈ−４）、2.96（ｄ，
Ｊ＝9.2Hz，Ｈ−４）、3.22（dd，Ｊ＝2.6Hz，Ｊ＝
6.2Hz，Ｈ−６）、3.40（ｔ，Ｊ＝6.2Hz，CH2Ｓ）、
3.84（dd，Ｊ＝9.2Hz，Ｊ＝2.6Hz，Ｈ−５）、4.15
（ｍ，CH3ＣＨOH）、4.71（ｔ，Ｊ＝6.2Hz、CH2
N+）、8.21（1H，ｓ，ピリジニウムのHp）、8.46
（2H，ｓ，ピリジニウムのHo）、UV（H2Ｏ）
λnax：279（ε8345）、296（ε7714）ｍ，〔α〕23 D＋
40.7
（ｃ0.53，H2Ｏ）、t1/2＝16.9h（条件Ａで測定）。 実施例 ３ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔（２−（３−ヒドロキシメ
チルピリジニオ）エチル〕チオ〕−６−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートの製造 Ａ ３−ヒドロキシメチル−１−（２−メルカプ
トエチル）ピリジニウムトリフルオロメタンス
ルホネート トリフルオロメタンスルホン酸（1.327mL、
0.015mol）を一滴宛３−ピリジンメタノール
（2.91mL、0.030mol）に加え、次にエチレンスル
フイド（0.89mL、0.015mol）を加えた。生成均
一混合物をN2下で20時間50−70℃（油浴）に加
熱した。次に反応混合物を水（15mL）に溶かし
CH2Cl2（５×5mL）で抽出した。水相を真空濃縮
しC18逆相カラムに加えた。H2Ｏを用いた溶離、
関係フラクシヨンの蒸発で淡黄色油を得た。この
物質を再びクロマトグラフイーにかけ殆んど無色
の油を得た。真空（P2O5）乾燥後、生成物（4.50
ｇ、94％）が粘稠な油として得られた。 ir（フイルム）νnax：3450（ｓ，OH）、2560（ｗ，
SH）cm-1；1Hmr（d6−アセトン）δ：9.10−
8.05（ｍ，4H，芳香族）、5.01（ｔ，Ｊ＝5.5Hz，
2H，Ｎ−CH2）、4.93（ｓ，2H，−CH2OH）、4.43
（brS，1H，−OH）、3.43−3.18（ｍ，2H，Ｓ−
CH2）、2.34−2.10（ｍ，1H，SH）。 Ｂ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２
−（３−ヒドロキシメチルピリジニオ）エチル
チオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレートジフエニ
ルホスフエート ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプタン−２−カル
ボキシレート（0.174ｇ、0.50mmol）の2mLの無
水アセトニトリル中の溶液に０℃、N2下でジイ
ソプロピルエチルアミン（0.096mL、0.55mmol）
を加えた。次にジフエニルクロロホスフエート
（0.114mL、0.55mmol）を一滴宛加え、反応物を
０℃で30分間攪拌した。次に３−ヒドロキシメチ
ル−１−（２−メルカプトエチル）ピリジニウム
トリフルオロメタンスルホネート（0.223ｇ、
0.70mmol）のアセトニトリル（0.50mL）溶液
を、更にジイソプロピルエチルアミン
（0.122mL、0.70mmol）を加えた。反応混合物を
０℃に30分間保つて後、真空濃縮し残存する黄色
ガムをH2Ｏ（ガムの溶解を助けるため充分のアセ
トニトリルを添加してある）中にとかした。この
溶液をC18逆相カラムに使用し、カラムを15％ア
セトニトリル−H2Ｏで溶出させた。関係フラク
シヨンの凍結乾燥により生成物（0.305ｇ、81％）
をベージユ色の固体として得た。 ir（KBr）νnax：3420（br，OH）、1775（β−ラ
クタムCO）、1695（−CO2PNB）cm-1；1Hmr（d6
−アセトン）、δ：9.44−7.72（ｍ，8H、芳香族）、
7.22−6.91（ｍ，10H，ジフエニルホスフエート）、
5.53，5.27（ABq，Ｊ＝14Hz，2H，ベンジル）、
5.04（ｔ，Ｊ＝7.4Hz，2H，Ｎ−CH2）、4.75（ｓ，
2H，CH2OH）、4.5−3.1（ｍ，8H）、1.21（ｄ，Ｊ
＝6.3Hz、3H，CHMe）。 Ｃ （５Ｒ，６Ｓ）−３〔（２−（３−ヒドロキシメ
チルピリジニオ）エチル）チオ〕−６−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−
（３−ヒドロキシメチルピリジニオ）エチルチオ〕
−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エ
ン−２−カルボキシレートジフエニルホスフエー
ト（0.145ｇ、0.194mmol）の５滴のH2Ｏ含有
10mLのTHF溶液に6.0mLのホスフエート・バツ
フアー（0.05M，PH7.4）、0.145ｇの10％パラジウ
ム（木炭）及び10mLのエーテルを加えた。混合
物を40psiで１時間水素化（Parr）し、次にセラ
イト・パツドで過した。フイターケーキを少量
のH2Ｏ及びエーテルで洗浄し、水相を分離しエ
ーテル（3x）で抽出した。水溶液を０℃に冷却
し、PH7.4バツフアーでPH7.0とした。残存揮発成
分を真空中で除去後、C18逆相カラムに使用し、
カラムを水で溶出させた。関係フラクシヨンの凍
結乾燥で淡黄色固体として生成物（36mg、51％）
を得、更に逆相hplcに依る精製で固体として純粋
生成物（31mg、41％）を得た。 ir（KBr）νnax：3300（br，OH）、1755（β−ラ
クタム CO）、1590（−CO2-）cm-1；1Hnmr（D2
Ｏ）δ：8.78−7.94（ｍ，4H、芳香族）、4.83（ｔ，
Ｊ＝6.0Hz、2H，Ｎ−CH2）、4.83（ｓ，2H，CH2
OH）、4.16（ｑのｄ，Ｊ＝J′＝6.2Hz，1H，Ｈ−
1′）、3.98（ｄ，ｔの，Ｊ＝9.1Hz，J′＝2.6Hz，1H，
Ｈ−５）、3.75−3.20（ｍ，3H）、3.20−2.65（ｍ，
2H）、1.22（ｄ，Ｊ＝6.4Hz、3H，CHＭｅ）；UV
（H2Ｏ）λnax：294（ε7614）、266（ε6936）， nm：t1/2（PH7.4，36.8℃）14.0h。 実施例 ４ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（４−ヒドロキシメ
チルピリジニオ）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレートの製造 Ａ ４−ヒドロキシメチル−１−（２−メルカプ
トエチル）ピリジニウムトリフルオロメタンス
ルホネート 10mlのCH2Cl2中の４−ピリジンメタノール
（1.635ｇ、0.015mol）に０℃N2下で一滴トリ
フルオロメタンスルホン酸（1.327ml、
0.015mol）を加えた。黄褐色の油が急速に分
離した。この混合物に４−ピリジンメタノール
（1.635ｇ、0.015mol）の当量を更に加え、減圧
下で溶媒を除去して油状物を得た。この油にエ
チレンスルフイド（0.891ml、0.015mol）を加
え、生成均一混合物とし、約60℃（油浴）に３
時間加熱した。反応混合物を15mlのH2Ｏにと
かし、水溶液をCH2Cl2（５×５ml）で洗浄し
た。真空中で残存有機溶媒除去後、水溶液を
C18逆相カラムに使用した。H2Ｏでの溶離、関
係フラクシヨンの蒸発に依り、油を得、真空中
P2O5上で乾燥し無色の油として生成物（4.64
ｇ、97％）が得られた。 ir（フイルム）νnax：3455（ｓ，OH）、2565
（ｗ，SH）cm-1；1Hnmr（d6−アセトン）δ：
9.07，8.18（ABq，Ｊ＝6.8Hz，4H、芳香族）、
5.03（ｓ，2H，CH2OH）、4.96（ｔ，Ｊ＝6.5Hz，
2H，Ｎ−CH2）、4.09（br ｓ，1H，−OH）、3.5
−3.1（ｍ，2H，Ｓ−CH2）、2.25（brs，1H，−
SH）。 Ｂ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２
−（４−ヒドロキシメチルピリジニオ）エチル
チオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレートジフエニ
ルホスフエート ５ml無水アセトニトリル中のｐ−ニトロベン
ジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−3.7−ジオキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ペンタン−２−カルボキシレート
（0.348ｇ、1.0mmol）の溶液に、０℃N2下で、
ジイソプロピルエチルアミン（0.191ml、
1.1mmol）を一滴宛、次に同じくジフエニルク
ロロホスフエート（0.228ml、1.1mmol）を加
えた。生成した黄金色溶液を０℃で40分間攪拌
した。この溶液に１mlのアセトニトリル中の４
−ヒドロキシメチル−１−（２−メルカプトメ
チル）ピリジニウムトリフルオロメタンスルホ
ネート（0.447ｇ、1.4mmol）の溶液を、続い
てジイソプロピルエチルアミン（0.191ml、
1.1mmol）を加えた。赤黒色のガムが反応混合
物から析出した。０℃で20分後、反応混合物を
過し、真空濃縮した。残渣を最小量のアセト
ニトリル−H2Ｏ（１：１）にとかしC18逆相カ
ラムに使用した。25％アセトニトリル−H2Ｏ
を用いた溶離、関係フラクシヨンの凍結乾燥で
クリーム色固体として生成物（0.353ｇ、47％）
が得られた。 ir（KBr）νnax：3240（br，OH）、1775（β−
ラクタムCO）、1695（−CO2PNB）cm-1；
1Hnmr（d6−アセトン）δ：9.24−7.84（ｍ，
8H、芳香族）、7.4−6.9（ｍ，10H、ジフエニル
スルホニルホスフエート）、5.52，5.54（ABq，
Ｊ＝14Hz，2H、ベンジルの）、5.15−4.80（ｍ，
4H）、4.45−3.05（ｍ，7H）、1.35（ｄ，Ｊ＝6.6
Hz，3H，CHMe）。 Ｃ （５Ｒ、６Ｓ）−３−〔２−（４−ヒドロキシ
メチルピリジニオ）エチルチオ〕−６−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２
−（４−ヒドロキシメチルピリジニオ）エチル
チオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレートジフエニ
ルホスフエート（0.348ｇ、0.465mmol）と木
炭上の10％パラジウム（0.35ｇ）の11mlのホス
フエート・バツフア−（0.05Ｍ、PH7.4）、５ml
のTHF及び10mlのエーテル中の混合物を40psi
で1.25時間水素添加した。混合物をついてセラ
イト・パツドで過し、水相をエーテルで
（3x）洗浄した。更にPH7.4のバツフアーを加え
て水溶液のPHを7.0に調整した。真空中での残
存揮発成分除去後、水溶液をC18逆相カラムに
かけた。２％アセトニトリルH2Ｏでの溶離及
び凍結乾燥により黄褐色固体が得られた。この
物質を再クロマトグラフし（C18逆相／H2Ｏ）
所望生成物（0.060ｇ、36％）を淡黄色固体と
して得た。 ir（KBr）νnax：3400（br，OH）、1755（β−
ラクタムCO）、1590（−CO2 -）cm-1；1Hnmr
（D2Ｏ）δ：8.73，7.96（ABq、Ｊ＝6.8Hz、4H、
芳香族）、4.93（ｓ、2H、CH2OH）、4.77（ｔ、
Ｊ＝6.0Hz、2H、Ｎ−CH2）、4.15（ｑのｄ、Ｊ
＝Ｊ′＝6.3Hz，1H，Ｈ−1′）、3.96（ｔのｄ、Ｊ
＝9.2Hz，Ｊ′＝2.6Hz，1H，Ｈ−５）、3.65−
3.20（ｍ，3H）、3.13−2.62（ｍ，2H）、1.21（ｄ，
Ｊ＝6.3Hz，3H，CHMe）；nv（H2Ｏ）λnax：
295（ε6880）、256（ε5595）、224（ε8111）nm；
t1/2（PH7.4、36.8℃）14.5h。 実施例 ５ ３−〔２−（１−（２−メチルピリジニウム））エ
チルチオ〕−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（3.2.0）
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの製
造 Ａ １−（メルカプトエチル）−２−メチルピリジ
ニウムメタンスルホネート 冷２−メチルピリジン（2.17ml、0.022mol）
にメタンスルホン酸（0.65ml、0.010mol）を添
加し、調製した２−メチルピリジニウムメタン
スルホネートの２−メチルピリジン懸濁液にエ
チレンスルフイド（0.655ml、0.011mol）を加
えた。反応混合物を窒素雰囲気下、55℃で21時
間攪拌し、23℃に冷却して水（５ml）で稀釈
し、この水溶液をエーテル（６×４ml）で洗浄
し、有機溶媒の痕跡除去のために減圧に引いて
から、μ−bondapakC−18のカラム（2.5×
10.0cm）頂に注入した。カラムを水で溶離さ
せ、適切なフラクシヨンの凍結乾燥で題記化合
物の2.13ｇ（85％）が得られた。 ir（フイルム）νnax：2520（SH）、1623（ピリ
ジニウム）、1574，1512，1485，1412，1195（ス
ルホネート）、1038cm-1、1Hmr（DMSO−d6＋
D2Ｏ）δ：2.37（3H，ｓ，CH3SO3 -）、2.83
（3H、ｓ、ピリジニウム上のCH3）、3.09（2H、
Ｊ＝6.9Hz、CH2Ｓ）、4.71（2H，ｔ，Ｊ＝6.9
Hz，CH2N+）、7.93（2H，ｍ、ピリジニウムの
Hm），8.44（1H，ｍ、ピリジニウムのHp）、
8.89（1H，ｍ、ピリジニウムのHo）、uv（H2Ｏ）
λnax：266（ε3550）mμ。 Ｂ パラニトロベンジル３−〔２−（１−（２−メ
チルピリジニウム））エチルチオ〕−6α−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−カ
ルボキシレートジフエニルホスフエート 窒素雰囲気下に保つたｐ−ニトロベンジル−
6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３，７
−ジオキソ−１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプ
タン−２−カルボキシレート（0.523ｇ、
1.50mmol）の冷（０℃）アセトニトリル（６
ml）溶液にジイソプロピルエチルアミン
（0.314ml、1.80mmol）を、続いてジフエニル
クロロホスフエート（0.373ml、1.80mmol）を
加えた。反応混合物を０℃で30分間攪拌して、
１−（２−メルカプトエチル）−２−メチルピリ
ジニウムメタンスルホネート（0.530ｇ、
2.16mmol）のアセトニトリル（18ml）溶液で、
次にジイソプロピルエチルアミン（0.314ml、
1.8mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１
時間攪拌して冷（０℃）水（26ml）で稀釈しμ
−bondapakC−18のカラム（3.5×7.0cm）頂に
注いだ。25％アセトニトリル−75％水及び50％
−アセトニトリル−50％水によるカラムの溶離
で関係フラクシヨンの凍結乾燥後、黄味がかつ
た粉末として1.06ｇ（96％）の題記化合物が得
られた。 ir（KBr）νnax：3650−3100（OH）、1770（β
−ラクタムのＣ＝Ｏ）、1695及び1690（PNBの
Ｃ＝Ｏ）、1630（ピリジニウム）、1595（フエニ
ル）、1518（NO2）、1335（NO2）、890cm-1
（NO2）、1Hmr（DMSO，d6）δ：1.15（3H，ｄ，
Ｊ＝6.1Hz，ＣＨ 3CHOH）、2.87（ｓ、ピリジニ
ウム上のCH3）、3.6−4.4（2H，ｍ，Ｈ−５，
CH3ＣＨOH）、4.75（2H，ｍ，CH2N+）、5.37
（ABqのセンター、Ｊ＝14Hz、PNBのCH2）、
6.5−7.4（10H，ｍ、フエニル）、7.70（2H，ｄ，
Ｊ＝8.8Hz、PNBのHo）、8.0（2H，ｍ、ピリジ
ニウムのHp）、8.24（2H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz、
PNBのHm）、8.50（1H，ｍ、ピリジニウムの
Hp）、8.95（1H，brd，Ｊ＝6.1Hz、ピリジニウ
ムのHo）、uv（H2０）λnax：265（ε11990）、314
（ε8020）mμ。 Ｃ ３−〔２−（１−（２−メチルピリジニウム））
エチルチオ〕−6α−〔ＨＲ〕−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（3.2.0）
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート 湿つたテトラヒドロフラン（34ml）中のｐ−
ニトロベンジル−３−〔２−（１−（２−メチル
ピリジニウム））エチルチオ〕−6α−〔１−（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレートジフエニルホスフエート（0.66
ｇ、0.90mmol）の溶液に、エーテル（34ml）、
一塩基性燐酸カリウム−水酸化ナトリウム・バ
ツフアー（0.15M、16.5ml、PH7.22）及び木炭
上の10％パラジウム（0.66ｇ）を加えた。生成
混合物を40psi、23℃で１時間水素添加した。
有機層を除いて、エーテルで抽出した。（２×
６ml）水層を併せてセライト・パツドで過
し、エーテル（40ml）で洗浄し、真空に引いて
有機溶媒の痕跡を無くして、μ−bondapakC
−18のカラム（2.5×10cm）頂に注いだ。カラ
ムの水での溶離、適切なフラクシヨンの凍結乾
燥で黄味がかつた粉末として題記化合物0.098
ｇ（31％）を得た。 ir（KBr）νnax：3650−3100（OH）、1775（β
−ラクタムのＣ＝Ｏ）、1630（ピリジニウム）、
1590cm-1（カルボキシレート）、1Hmr（D2Ｏ）
δ：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz，ＣＨ 3CHOH）、
2.83（ｓ、ピリジニウム上のCH3）、2.7−3.1
（5H，Ｈ−４、ピリジニウム上のCH3）、3.1−
3.7（3H，ｍ，CH2Ｓ、Ｈ−６）、3.90（dd，Ｊ＝
9.1Hz，Ｊ＝2.6Hz，Ｈ−５）3.1（ｍ，CH3ＣＨ
OH）、4.78（ｔ，Ｊ＝6.2Hz，CH2N+）、7.8
（2H，ｍ、ピリジニウムのHm）、8.3（1H，ｍ、
ピリジニウムのHp）、8.65（1H，ｍ、ピリジニ
ウムのHo）、uv（H2Ｏ）λnax：268（ε9350）、
296（ε8840）mμ〔α〕23/D＋41°（C0.5，H2０）、
t1/2＝15.0h（条件Ａで測定）。 実施例 ６ ３−〔２−（１−（４−メチルピリジニウム））エ
チルチオ〕−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（3.2.0）
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの製
造 Ａ １−（２−メルカプトエチル）−４−メチルピ
リジニウムメタンスルホネート 冷却した４−ピコリン（2.14ml、0.022mol）
ヘメタンスルホン酸（0.65ml、0.010mol）を添
加し、調製した４−ピコリニウムメタンスルホ
ネートの４−ピコリン中の懸濁液にエチレンス
ルフイド（0.655ml、0.011mol）を加えた。反
応混合物を窒素雰囲気下55℃で24時間攪拌し、
23℃に冷却して水（５ml）とエーテル（10ml）
で稀釈した。有機層を除いて、水層をエーテル
（５×５ml）で洗浄して、減圧下でエーテルの
痕跡を除去した後μ−ポンダパツクＣ−18のカ
ラム（2.5×10cm）頂に加えた。15％アセトニ
トリル85％水の混合物によるカラムの溶離は適
当なフラクシヨンの凍結乾燥後、無色のシロツ
プ2.66ｇ（100％）を生じた。 ir（フイルム）νnax：2500（SH）、1640（ピリ
ジニウム）、1572，1520，1478，1200（スルホネ
ート）、1040，833及び768cm-1、1Hmr（DMSO
−d6）δ：2.31（3H，ｓ，CH3SO3 -）、2.62
（ｓ、ピリジニウム上のCH3）、2.2−2.9（4H，
SH、ピリジニウム上のCH3）、3.04（2H，ｍ，
CH2Ｓ）、4.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.4Hz，CH2N+）、
8.01（2H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz、ピリジニウムの
Hm），8.89（2H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz、ピリジニウ
ムのHo）、uv（H2Ｏ）λnax：256（ε4100）、221
（ε7544）mμ。 Ｂ １−（２−メルカプトエチル）−４−メチルピ
リジニウムｐ−トルエンスルホネート ｐ−トルエンスルホン酸（1.72ｇ、0.01mol）
のベンゼン（6.5ml）懸濁液に４−ピコリン
（1.17ml、0.012ml）を加え、得られた混合物を
窒素雰囲気下、23℃で30分間攪拌し、エチレン
スルフイド（0.65ml、0.011mol）で処理し、75
℃で24時間攪拌した。更にエチレンスルフイド
（0.65ml、0.011mol）を加えて、75℃で更に24
時間攪拌を続行した。反応混合物を23℃に冷却
し、水（５ml）及びエーテル（８ml）で稀釈し
た。水層を取出してエーテル（３×８ml）で洗
浄し、真空下で有機溶媒の痕跡を除去して化合
物をμ−bondapakC−18上で水を溶離溶剤と
してクロマト分別し無色のシロツプとして題記
化合物の2.94ｇ（90％）を得た。 ir（フイルム）νnax：2510（SH）、1640（ピリ
ジニウム）、1595，1582，1475，1200（スルホネ
ート）、1031，1010，818cm-1、1Hmr（DMSO，
d6）δ：2.29（3H，ｓ、ピリジニウム上の
CH3）、2.61（ｓ，ＣＨ 3Ph）、2.4−2.8（4H，
SH，CH 3Ph）、3.03（2H，ｍ〔D2Ｏの添加で生
成したｔ，Ｊ＝6.4Hz、於3.04〕，CH2Ｓ）、4.68
（2H，ｔ，Ｊ＝6.4Hz，CH2N+）7.11，7.49
（2H，2d，Ｊ＝7.9Hz、フエニル）、8.00（2H，
ｄ，Ｊ＝6.5Hz、ピリジニウムのHm）、8.89
（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、ピリジニウムのHo）、
uv（H2Ｏ）λnax：256（ε4315）、222（ε17045）
mμ。 Ｃ パラニトロベンジル３−〔２−（１−（４−メ
チルピリジニウム））エチルチオ〕−6α−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル）−３，７−ジオキソ−１−アザビ
シクロ（3.2.0）ヘプタン−２−カルボキシレ
ート（0.522ｇ、1.5mmol）の窒素雰囲気下に
保つたアセトニトリル（６ml）冷（０℃）溶液
に、ジイソプロピルエチルアミン（0.314ml、
1.8mmol）を、次にジフエニルクロロホスフエ
ート（0.373ml、1.9mmol）を加えた。反応混
合物を45分間攪拌して、１−（２−メルカプト
エチル）−４−メチルピリニジニウムメタンス
ルホネート（0.539ｇ、2.16mmol）のアセトニ
トリル（1.8ml）溶液を滴加して次にジイソプ
ロピルエチルアミン（0.34ml、1.8mmol）で処
理した。反応混合物を０℃で１時間攪拌して冷
（０℃）水（24ml）で稀釈し、μ−bondapak
Ｃ−18のカラム（2.5×8.5cm）頂に注いだ。カ
ラムを先ず25％アセトニトリル−75％水の混合
物（100ml）、次に50％アセトニトリル−50％水
の混合物（100ml）を用いて溶離し、関係フラ
クシヨンの凍結乾燥後、黄色がかつた粉末とし
て0.91ｇ（83％）の題記化合物を得た。 ir（KBr）νnax：3700−2800（OH）、1770（β
−ラクタムのＣ＝０）、1700（PNBエステルの
Ｃ＝０）、1640（ピリジニウム）、1595（フエノー
ル）、1520（NO2）、1340（NO2）、890cm-1
（NO2）、1Hmr（DMSO，d6）δ：1.16（3H，
ｄ，Ｊ＝6.2Hz，ＣＨ 3CHOH）2.61（ｓ、ピリ
ジニウム上のCH3）、3.1−37（3H，ｍ，Ｈ−
６，CH2Ｓ）、3.7−4.4（2H，ｍ，Ｈ−５，CH3
ＣＨOH）、４，79（2H，brt，Ｊ＝6.3Hz，CH2
N+）、5.17（ｄ，Ｊ＝4.9Hz，OH）、5.37（ABqの
センター、Ｊ＝14.1Hz、PNBのCH2）、6.7−
7.4（10H，ｍ、フエニル）7.69（2H，ｄ，Ｊ＝
8.8Hz，PNBのHo）、8.00（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、
ピリジニウムのHm）8.23（2H，ｄ，Ｊ＝8.8
Hz，PNBのHm）、8.92（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、
ピリジニウムのHo）、uv（H2０）λnax：262
（ε10835）、311（ε9670）mμ。元素分析：計算値
（C36H36N3O10SP・1.5H2０として）：Ｃ
56.84、Ｈ 5.17、Ｎ 5.52、Ｓ 4.21；実測
値：Ｃ 56.89、Ｈ 5.13、Ｎ 5.19、Ｓ
4.41。 Ｄ ３−〔２−（１−（４−メチルピリジニウム））
エチルチオ〕−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボシキレ
ート ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（１−（４−メ
チルピリジニウム））エチルチオ〕−6α−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−２
−カルボシキレートジフエニルホスフエート
（0.587ｇ、0.80mmol）の水分を含んだテトラ
ヒドロフラン（30ml）溶液に、エーテル（30
ml）、一塩基性燐酸カリウム−水酸化ナトリウ
ム・バツフアー（0.15M、14.7ml、PH7.22）及
び木炭上の10％パラジウム（0.59ｇ）を加え
た。得られた混合物を40psi、23℃で1.25時間
水素添加した。有機層を取出し、バツフアー
（２×６ml）で抽出した。水性抽出液を合一し、
セライト・パツドで過し、エーテル（３×20
ml）で洗浄し、有機溶剤の痕跡除去のためポン
プで真空に引いて、μ−bondapak Ｃ−18の
カラム（2.5×10cm）頂に注いだ。カラムの水
での溶離、関係フラクシヨンの凍結乾燥で黄味
がかつた粉末として題記化合物の0.136（49％）
を得た： ir（KBr）νnax：3700−3000（OH）、1700（β
−ラクタムのＣ＝０）、1642（ピリジニウム）、
1592cm-1（カルボキシレート）1Hmr（D2Ｏ）
δ：1.19（3H，ｔ，Ｊ＝6.3Hz，ＣＨ 3CHOH）、
2.59（3H，ｓ、ピリジニウム上のCH3）、2.84
（ｄ，Ｊ＝9.1Hz，Ｈ−４）、2.90（ｄ，Ｊ＝９，
１Hz，Ｈ−４）、3.0−3.6（3H，ｍ，CH2Ｓ，Ｈ
−６）、3.86（dd，Ｊ＝9.1Hz，Ｊ＝2.6Hz，Ｈ−
５）、4.12（ｍ，CH3ＣＨOH）、4.5−4.9（CH2
N+・HODでマスクされている）、7.80（2H，
ｄ，Ｊ＝6.6Hz、ピリジニウムのHm）、8.58
（2H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz、ピリジニウムのHo）、
uv（H2０）λnax：256（ε5510）、262（ε5360）、
296（ε7050）ｍ、〔α〕23/D＋20.8°（Ｃ 0.48、H2
０）、t1/2＝12.8h（条件Ａで測定）。 実施例 ７ （５Ｒ）３−〔２−（４−メチルチオピリジニ
オ）エチルチオ〕−（６Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−７オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−アルボキシレ
ートの製造 Ａ ４−メチルチオピリジン* ４−メルカプトピリジン（5.55ｇ、
50.0mmol；Aldrich）を沸騰abs.EtOH（50ml）に
溶解した。不溶物質をゼライトで過して除い
た。液を加熱して再溶解させ、約50℃に冷却し
た時沃化メチル（3.17ml、51.0mmol；Aldrich）
を一気に加えた。混合物を冷却して結晶化させ
た。固体の別で沃化水素酸塩として題記化合物
の6.77ｇ（26.7mmol、収率53.5％）を得た： 1Hmr（D2Ｏ）δ：2.70（3H，ｓ，−SCH3）及び
7.65−7.77−8.35−8.48ppm（4H、A2B2型、芳香
族Hs）；ir（Nujol）νnax：1615、1585（芳香族）及
び780cm-1；uv（H2０）λnax：227（ε2.02×104）及
び298nm（ε1.64×104）。 この沃化水素酸塩（6.33ｇ、25.0mmol）を水
（40ml）に溶解し、不溶物質を除き、水（10ml）
洗した。０〜５℃の液にNaOH錠（５ｇ）を
加え、Et2Ｏ（３×25ml）で抽出し、水層をNaCl
で飽和させた。合併有機抽出液をブライン（×
２）で洗浄し、乾燥（MgSO4）及び蒸発させて、
オイルとして題記化合物の2.92ｇ（23.4mmol）
総括収率（50％）を得た： 1Hmr（CDCl3）δ：2.48（3H，ｓ，−SCH3）及
び7.03−7.13−8.38−8.48ppm（4H，A2B2型、芳
香族−Hs）；ir（フイルム）νnax：1580及び800cm-
１。 ＊ この化合物の製造法はKing and Ware，Ｊ．
Chem.Soc．，873（1939）に報告されており、こ
の文献記載の方法に従つた。 Ｂ ４−メチルチオ−Ｎ−（２−メルカプトエチ
ル）ピリジニウムメタンスルホネート ４−メチルチオピリジン（2.75ｇ、
22.0mmol）を氷浴で冷却しているメタンスル
ホン酸*（0.65ml、10.5mmol）にゆつくりと加
えた。この固体にエチレンスルフイド*（0.66
ml、11.0mmol，Aldrich）を加え、この混合物
を21時間50〜60℃に加熱した。反応進行と共に
固体が溶液となつた。冷却後、反応混合物を水
（５ml）に溶解させEt2Ｏ（５×４ml）で洗浄し
た。濁つた水層をセライトで過し、液を逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフイ−（C18
micro bondapak 10ｇ）に依り、H2Ｏで溶離
させて精製した。10mlの各フラクシヨンを採取
した。フラクシヨン２及び３を合一し、逆相カ
ラムで再精製した。フラクシヨン２は粘稠なオ
イルとして1.258ｇ（4.48mmol、収率42.6％）
の題記化合物を与えた： 1Hmr（DMSO−d6，CFT−20）δ：2.32
（3H，s.MeSO3 ）、2.72（3H，ｓ，−SMe）、
2.68（1H，ｍ，SH）、2.9−3.2（3H，ｍ，−CH2
Ｓ−）、4.59（2H，ｔ，Ｊ＝6.4Hz，−CH2Ｎ ）、
7.97（2H，“ｄ”，Ｊ＝7.2Hz、芳香族−Hs）及
び８，72ppm（2H，“ｄ”，Ｊ＝7.2Hz、芳香族
−Hs）；ir（neat）νnax：1630、1200（br，−SO3
）、7.85及び770cm-1。 ＊ 使用に先立ち蒸留した。 Ｃ （５Ｒ）ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（４−
メチルチオピリジノ）エチルチオ〕−（６Ｓ）−
〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボキシレートクロライド （５Ｒ）ｐ−ニトロベンジル３，７−ジオキ
ソ−（６Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−１
−アザビシクロ〔3.2.0）ヘプタン−（２Ｒ）−
カルボキシレート（475mg、1.36mmol）及びジ
イソプロピルエチルアミン（0.24ml、
1.4mmol）のCH3CN（５ml）溶液に、0°〜５℃
窒素雰囲気下でジフエニルクロロホスフエート
（0.29ml、1.41mmol）を加えた。混合物を0°〜
５℃で30分間攪拌した。この混合物にCH3CN
（1.5ml）中の４−メチルチオ−Ｎ−（２−メル
カプトエチル）ピリジニウムメタンスルホネー
ト（678mg、1.45mmol；60％純度）の油状懸濁
体を、次にジイソプロピルエチルアミン（0.24
ml、1.4mmol）を加えた。混合物を0°〜５℃で
１時間攪拌した。塩基添加の直後に黄色がかつ
た沈でんが生じた。この沈でんを別してCH3
CN（３ml）で洗浄し、413mgの黄色がかつた固
体を得た。これをH2Ｏ中の10％MeOH（５ml）
から摩砕して白色結晶として341mg
（0.618mmol、収率45.4％）の題記化合物を得
た： mp 118°−120℃；1Hmr（DMSO−d6、CFT
−20）δ：1.16（3H，ｄ，Ｊ＝6.1Hz，1′−
CH3）、2.72（3H，ｓ，−SCH3）、3.1−3.7（5H，
ｍ），3.7−4.3（2H，ｍ）、4.71（2H，ｔ，Ｊ＝
6.3Hz，−CH2Ｎ ）、5.15（1H，ｄ，Ｊ＝4.9Hz，
OH）、5.20−5.35−5.40−5.55（2H，ABq，
CO2CH2−Ar）、7.70（2H，“ｄ”，Ｊ＝8.8Hz、
ニトロフエニル−Hs），7.97（2H，“ｄ”，Ｊ＝
7.0Hz、ピリジニオ−Hs）、8.25（2H，“ｄ”．Ｊ
＝8.8Hz、ニトロフエニル−Hs）、及び8.76ppm
（2H，“ｄ”，Ｊ＝7.1Hz、ピリジニオ−Hs）；ir
（Nujol）νnax：3250（OH）、1775（β−ラクタ
ム）、1700（エステル）及び1625cm-1（ピリジニ
オ）；uv（ads，EtOH）λnax：308nm（ε4.47×
104）；〔α〕23°/D＋24.8（ｃ 0.5，MeOH）；元素
分析：計算値（C24H26N3O6S2Cl・H2Ｏとし
て）：Ｃ 50.56、Ｈ 4.95、Ｎ 7.37；実測
値：Ｃ 50.63、Ｈ 4.72、Ｎ 6.89。 Ｄ （５Ｒ）３−〔２−（４−メチルチオピリジニ
オ）エチルチオ〕−（6S）−〔（１Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−カルボキシレート （５Ｒ）ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（４−
メチルチオ）エチルチオ〕−（６Ｓ）〔（１Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−カルボキ
シレートクロライド（380mg、0.688mmol）を
THF（31.5ml）及びPH7.40ホスフエート・バツ
フアー（31.5ml；0.05M Fisher）に溶解しEt2
Ｏ（31.5ml）で稀釈した。この溶液を10％Pd−
Ｃ（380mg、Engelhard）と混ぜ、Parr振盪器で
35psi、室温で１時間水素添加した。水層をセ
ライトで過して触媒を除去し、セライト・パ
ツドをEt2Ｏ（２×30ml）で洗浄した。有機溶媒
除去のために水層を減圧に引き、逆相カラムク
ロマトグラフ（C18 micro bondapak、13ｇ、
Waters Associates）に依り、水で溶離して精
製した。307nmのUV吸収を持つフラクシヨン
を集め（約１）、凍結乾燥し、黄味がかつた
粉末として127mg（0.334mmol，収率48.5％）
の題記化合物を得た： 1Hmr（D2Ｏ，CFT−20）δ：1.20（3H，ｄ，
Ｊ＝6.4Hz，1′−CH3）、2.64（3H，ｓ，−
SCH3）、2.81（2H，ｍ，−SCH2−）、3.19（IH，
dd，Ｊ 6-1，＝6.1Hz，Ｊ 6-5＝2.6Hz、６−Ｈ）、
3.32（2H，dd，Ｊ＝11Hz、Ｊ＝5.5Hz，４−
Hs）、3.92（1H，dt，Ｊ＝9.2Hz，Ｊ 5-6＝2.6Hz，
５−Ｈ）、4.1（1H，ｍ，1′−Ｈ），4.61（2H、
ｔ，Ｊ＝5.9Hz、−CH2Ｎ ）、7.70（2H，“ｄ”，
Ｊ＝7.1Hz、芳香族−Hs），and 8.40ppm（2H，
“ｄ”，Ｊ＝7.1Hz、芳香族−Hs）；ir（KBr、デ
イスク）νnax：3400（OH），1750（β−ラクタ
ム），1630（ピリジニウム）及び1590cm-1（カル
ボキシレート）；uv（H2Ｏ）λnax：231（ε9800）
及び307nm（ε25000）；〔α〕23°/D＋3.14（ｃ 0.5
，
H2Ｏ）。 実施例 ８ ３−〔２−（３−メトキシ−１−ピリジニウム）
エチルチオ〕−6α−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（3.2.0）
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの製
造 Ａ １−（２−メルカプトエチル）−３−メトキシ
ピリジニウムメタンスルホネート 予冷した（５℃）３−メトキシピリジン
（698mg、6.4mmol）にメタンスルホン酸
（0.216ml、3.05mmol）及びエチレンスルフイ
ド（0.19ml、3.2mmol）を滴下した。混合物を
ついで60℃に18時間加熱し、20℃に冷却し、水
（10ml）で稀釈し、エーテル（３×10ml）で洗
浄した。水相を高真空に15分間ポンプで引い
て、C18逆相カラムにあけた。題記化合物を水
で溶離させた。関係フラクシヨンを合一し高真
空で蒸発させて所望のチオール（6.16mg、収率
76.3％）を得た。 ir（CH2Cl2）νnax：2550（ｗ，SH）及び1620，
1600，1585cm-1（ｍ、芳香族）；1Hmr（DMSO
d6）δ：8.90−7.90（4H，ｍ，Ｃ−Ｈ）4.72
（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz，CH2N+）、4.01（3H，
ｓ，OCH3）、3.5−3.0（ｍ、かくれたCH2Ｓ），
2.66（1H，dd，Ｊ＝9.5Hz，Ｊ＝7.5Hz，SH）及
び２，31ppm（3H，Ｓ，CH3SO3−）。 Ｂ ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（３−メトキシ
−１−ピリジニウムクロライド）エチルチオ〕
−6α−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ（3.2.0）−ヘプト−２
−エン−２−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル6α−〔1′−（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビ
シクロ−（3.2.0）−ヘプタン−２−カルボキシ
レート（1.04ｇ、3mmol）のアセトニトリル
（12ml）冷（０℃）溶液をジイソプロピルエチ
ルアミン（0.63ml、3.6mmol）及びジフエニル
クロロホスフエート（0.75ml、3.6mmol）を滴
加して処理し、０℃で30分間攪拌した。生成し
たエノル・ホスフエートを１−（２−メルカプ
トエチル）−３−メトキシピリジニウムメタン
スルホネート（1.14ｇ、4.30mmol）〔CH3CN
（７ml）に溶かしてある〕、ジイソプロピルエチ
ルアミン（0.63ml、4.30mmol）で処理し、30
分間攪拌し、−10℃に30分間冷却した。混合物
から沈でんした固体を別し、冷アセトニトリ
ル（２ml）で洗浄して乾燥し、題記化合物
（1.32ｇ、収率82％）を得た： ir（nujol）νnax：3320（ｍ，OH）、1780，1765
（ｓ、β−ラクタムＣ＝Ｏ）、1700，1695（ｍ、
エステルＣ＝Ｏ）及び1520cm-1（ｓ，NO2）；
1Hmr（DMSO d6）δ：9.01（1H，bs，Ｈ−３、
芳香族）、8.75（1H，bd，Ｊ＝5.4Hz、Ｈ−６
芳香族）、8.35−7.95（4H，ｍ，Ｈ−芳香族）、
7.70（2H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz、Ｈ−芳香族）、5.37
（2H，center of ABq，Ｊ＝13Hz，CH2
PNB）、5.17（1H，ｄ，Ｊ＝4.9Hz，OH）、4.87
（2H，ｔ，Ｊ＝6.3Hz、CH2Ｎ ）、4.35−3.75
（2H，ｍ，Ｈ−５及びＨ−1′）、4.00（3H，ｓ，
OCH3）、3.56（ｔの一部、Ｊ＝6.3Hz，CH2Ｓ）、
3.5−3.20（3H，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−３）及び
1.16ppm（3H，ｄ，Ｊ＝6.1Hz，CH3CHO）。 Ｃ ３−〔２−（３−メトキシ−１−ピリジニウ
ム）エチルチオ〕−6α−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）−ヘプト−２−エン−カルボキシレー
ト ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（３−メトキシ
−１−ピリジニウムクロライド）エチルチオ〕
−6α−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ（3.2.0）−ヘプト−２
−エン−２−カルボキシレード（600mg、
1.12mmol）のTHF（25ml）溶液、エーテル
（25ml）及びPH7.4ホスフエート・バツフアー
（0.1M、25ml）をParr振盪器中10％pd／Ｃ（1.1
ｇ）上、40psiで１時間水素添加した。混合物
をエーテルで稀釈し、水相を＃52硬化紙で
過した。水層をエーテル（２×20ml）で洗浄、
真空に排気してシリカゲル逆相カラムに注い
だ。２及び５％のアセトニトリルを含有する水
で題記化合物を溶離させた。関係フラクシヨン
を合一、凍結乾燥し黄色の固体を得、hplcで再
精製してペネムカルボキシレート（150ｇ、38
％）を得た： ir（nujol）νnax1750（ｓ，β−ラクタムＣ＝
Ｏ）及び1580cm-1（ｓ、カルボキシレート）；
1Hmr（D2Ｏ）δ：8.55−8.30（2H，ｍ，Ｈ−
２，Ｈ−６芳香族）8.17−7.75（2H，ｍ，Ｈ−
３，Ｈ−４芳香族）、4.77（2H，ｔ，Ｊ＝5.9Hz，
CH2Ｎ ）、4.10（1H、５本の一部、Ｊ＝6.3Hz，
Ｈ−1′）、3.97（3H，ｓ，OCH3）、3.85，3.82
（２本、dtの一部、Ｊ＝2.6Hz，Ｈ−５の一部）、
3.42（2H，ｔ，Ｊ＝5.9Hz、CH2−Ｓ）、3.25
（1H，dd，Ｊ＝6.1Hz，Ｊ2.6Hz，Ｈ−６）、2.99
−2.60（2H、６本、Ｈ−４の一部）及び
1.20ppm（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz，CH3）；uv（H2
Ｏ，ｃ 0.05）λnax：290（ε10517）、223
（ε6643）；t1/2（0.1M PH7.4 ホスフエート、 バツフアー、37℃）20h。 実施例 ９ （５Ｒ，6S）−３−〔２−（３−メチルチオピリ
ジニオ）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ートの製造 Ａ ３−メチルチオ−１−（２−メルカプトエチ
ル）ピリジニウムクロライド ３−メチルチオピリジン（2.00ｇ、
0.016mol）のエーテル（10mL）溶液に1NHCI
15mLを加えて良くふりまぜた。水相を取出し
て10mLのエーテルで洗浄し、ついで蒸発させ
た。残渣ハイドロクロライドを真空中（P2O5）
で乾燥して白色固体を得た。この固体ハイドロ
クロライドに３−メチルチオピリジン（1.88
ｇ、0.015mol）及びエチレンスルフイド
（0.89mL、0.015mol）を加え、得られた混合物
をN2下で15時間55−65℃（油浴）に加熱した。
僅かに濁つた油状物が得られ、125mLのH2Ｏ
にとかしてCH2Cl2で洗浄した。水相25mLに濃
縮し、数滴のアセトニトリルを加えて混合物を
均一相にした。得られた水溶液をC3逆相カラ
ムに加えた。H2Ｏを用いた溶離及び関係クラ
クシヨンの蒸発に依り淡黄、粘稠なオイルとし
て生成物（2.66ｇ、80％）が得られた。 ir（フイルム）νnax：2410（br，−SH）cm-1；
1Hnmr（d6−DMSO＋D2Ｏ）δ：8.88−7.88
（ｍ，4H，芳香族）、4.70（ｔ，Ｊ＝6.5Hz，2H，
Ｎ−CH2）、3.08（skewed ｔ，Ｊ＝6.5Hz，2H，
ｓ−CH2）、2.64（ｓ，3H，Ｓ−Me）。 1.J.A.Zoltewiez and C.Nisi，J.Og.
Chem.34、765（1969）の方法で調整。 Ｂ ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−３−〔２−
（３−メチルチオピリジニオ）エチルチオ〕−６
−〔１−（Ｒ）ヒドロキシエチル〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボキシレートクロライド ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−６−〔１−
（Ｒ）ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−カ
ルボキシレート（0.522ｇ、1.50mmol）の無水
アセトニトリル（7mL）溶液を０℃に冷却し、
ジイソプロピルエチルアミン（0.287mL、
1.65mmol）を一滴宛加えた。生成した黄褐色
溶液にジフエニルクロロスルホネート
（0.342mL、1.65mmnl）を一滴宛加え、反応混
合物を０℃に30分間保つた。次にジイソプロピ
ルエチルアミン（0.313mL、1.80mmol）を、
ついで３−メチルチオ−１−（２−メルカプト
エチル）ピリジニウムクロライド（0.398ｇ、
1.80mmol）の無水DMF（0.70ml）溶液を加え
た。添加終了後約１分で反応混合物から沈でん
が析出し、更に−10℃に10分間冷却して固体の
オレンジ色のかたまりを得た。この固体をアセ
トニトリルで摩砕し、残渣を過によつて集め
た。この残渣をアセトニトリルで、ついでアセ
トンで洗浄し、最後に真空中で乾燥して、クリ
ーム色の固体として生成物（0.455ｇ、55％）
を得た。合併した液を蒸発させて黄色のオイ
ルとし、最小量のアセトニトリルにとかして０
℃で30分間冷却した。この混合物の過で更に
0.139ｇの生成物を淡黄色固体として得た。合
計収量0.594ｇ（72％）。 ir（KBr）νnax：3345（br，−OH）、1770（β−
ラクタム CO）、1680（−CO2PNB）cm-1；1
Hnmr（d6−DMSOδ：8.98−7.96（ｍ，4H，ピ
リジニウム芳香族），8.20−7.65（ABq，Ｊ＝7.0
Hz，4H，PNB芳香族），5.53−4.80（ｍ，4H）、
4.37−3.7（ｍ，2H）、3.6−3.25（ｍ，6H）、2.66
（ｓ，3H，Ｓ−Me）、1.16（ｄ，Ｊ＝6.0Hz，
3H，CHMe）。 Ｃ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（３−メチルチオ
ピリジニオ）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
キシレート 25mlのホスフエート・ブツフアー（0.05M，
PH7.4）中のｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−
３−〔２−（３−メチルチオピリジニオ）エチル
チオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレートクロライ
ド（0.551ｇ、1.0mmol）と木炭上の10％パラ
ジウム（0.55ｇ）との混合物にTHF（５ml）と
エ−テル（25ml）を加えた。40psiで１時間、
この混合物を（Parr）水素添加した。反応混
合物をセライトで過し、フイターケーキを
H2Ｏ及びエーテルで洗浄した。水層を取出し
て更にエーテル（3x）で洗つた。真空中で残
存有機溶媒除去後、水溶液を０℃に冷やし、飽
和NaHCO3水溶液でPHを7.0に合わせた。即刻
この溶液をC18逆相カラムに加えた。H2Ｏによ
る溶離及び関係フラクシヨンの凍結乾燥で明る
い黄色の固体0.25ｇが得られた。この物質を逆
相hplcで精製し、淡黄色固体として生成物
（0.210ｇ、55％）を得た。 ir（KBr）νnax：3400（br，−OH）、1755（β−
ラクタム CO）、1590（−CO2）cm-1；1Hnmr
（D2）δ：8.60−7.76（ｍ，4H，芳香族）、4.76
（ｔ，Ｊ＝5.8Hz，2H，Ｎ−CH2）、4.13（ｑの
ｄ，Ｊ＝Ｊ′＝6.3Hz，Ｈ−1′）、3.95（ｔのｄ，
Ｊ＝9.0Hz，Ｊ′＝2.8Hz，1H，Ｈ−５）、3.45−
2.75（ｍ，5H）、2.59（ｓ，3H，Ｓ−Me）、1.20
（ｄ，Ｊ＝6.4Hz，3H，CHMe）；uv（H2Ｏ）
λnax：296（ε8509）、273（ε13005）、231（ε11576
）
nm；t1/2（PH7.4，36.8℃）20h。 実施例 10 ３−〔２−（１−（２，６−ジメチルピリジニウ
ム）エチルチオ〕−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ートの製造 Ａ １−（２−メルカプトエチル）−２，６−ジメ
チルピリジニウムメタンスルホネート ２，６−ジメチルピリジン（19.2ml、
0.165mol）とメタンスルホン酸（３ ．27ml、
0.050mol）との混合物を15分間かきまぜ、エ
チレンスルフイド（4.17ml、0.070mol）で処理
し、窒素雰囲気下、100℃で42時間攪拌した。
25℃に冷却後、反応混合物をエーテル（45ml）
及び水（30ml）で稀釈した。二相を分離して、
有機層を水で（２×５ml）抽出した。水相を加
え、セライト・パツドで過し、エーテル（２
×15ml）で洗浄し、有機溶媒痕跡除去のために
真空排気してμ−bondapak Ｃ−18のカラム
（3.0×12cm）頂に注いだ。３％アセトニトリル
−97％水混合物による溶離及び適切フラクシヨ
ンの凍結乾燥で2.5ｇの不純の題記化合物がシ
ロツプとして得られた。hplc（μ−bondapak
Ｃ−18）による精製で0.90ｇ（７％）の題記化
合物が得られた： ir（フイルム）νnax：2520（SH）、1640 and
1625（ピリジニウム）、1585，1490，1200cm-1
（スルホネート）、1おHmr（DMSO−d6＋D2Ｏ）
δ：2.36（3H，ｓ，CH3SO3-）、4.62（2H，ｍ，
CH2N+）、7.74（2H，ｍ、ピリジニウムの
Hm）、8.24（1H，ｍ、ピリジニウムのHp）、uv
（H2Ｏ）nax：272（4080）mμ。 Ｂ パラニトロベンジル３−〔２−（１−（２，６
−ジメチルピリジニウム）エチルチオ〕−6α−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレートジフエニルホスフエー
ト Ｐ−ニトロベンジル6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビ
シクロ（3.2.0）ヘプタン−２−カルボキシレ
ート（0.658ｇ、1.89mmol）の窒素雰囲気下に
保つたアセトニトリル（６ml）冷（０℃）溶液
にジイソプロピルエチルアミン（0.394ml、
2.26mmol）及びジフエニルクロロホスフエー
ト（0.468ml、2.25mmol）を加えた。反応混合
物を30分間攪拌し、１−（２−メルカプトエチ
ル）−２，６−ジメチルピリジニウムメタンス
ルホネート（0.720ｇ、2.73mmol）のアセトニ
トリル（３ml）溶液で、ついでジイソプロピル
エチルアミン（0.394ml、2.26mmol）で処理し
た。反応混合物を２時間攪拌し、冷（℃）水
（27ml）で稀釈し、μ−bondapak Ｃ−18のカ
ラム（2.5×9.0cm）に注入した。アセトニトリ
ル−水混合物を用いた溶離、適切なフラクシヨ
ンの凍結乾燥で0.92ｇ（65％）の題記化合物が
得られた。 ir（KBr）νnax：3700−3000（OH）、1765（β
−ラクタムのＣ＝０）、1690（PNBエステルの
Ｃ＝０），1620（ピリジニウム）、1590（フエニ
ル）、1517（NO2）、1330（NO2）、880cm-1
（NO2）、1Hmr（DMSO−d6）δ：1.15（3H，ｄ，
Ｊ＝6.2Hz，ＣH3 CHOH），2.7−3.7（11H，
CH2Ｓ，ピリジニウム上の２−CH3，Ｈ−４，
Ｈ−６）、3.7−4.4（2H，ＣH3 CHOH，Ｈ−
５）、4.7（2H.m，CH2N+）、5.14（1H，ｄ，Ｊ
＝4.5Hz，OH）、5.37（ABqのセンター、Ｊ＝
13.2Hz，PNBのCH2）、6.7−7.5（10H，ｍ，フ
エニル）、7.5−8.7（7H，ピリジニウム、PNB
のH′（複数）、uv（H2Ｏ）λnax：274（ε14150）、
319（ε9445）mμ。 Ｃ ３−〔２−（１−（２，６−ジメチルピリジニ
ウム）エチルチオ〕−6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ート Ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（１−（２，６
−ジメチルピリジニウム））エチルチオ〕−6α
−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エ
ン−２−カルボキシレートジフエニルホスフエ
ート（0.80ｇ、1.07mmol）の水分を含んだテ
トラヒドロフラン（42ml）溶液に、エーテル
（42ml）、一塩基性燐酸カリウム−水酸化ナトリ
ウム・バツフアー（0.15M，PH7.22、21ml）及
び木炭上の10％パラジウム（0.80ｇ）を加え
た。生成混合物を40pai，23℃で１時間水素添
加し、セライト・パツドで過した。二層をわ
け、有機層をバツフアー（３×８ml）で抽出
し、水層を（抽出液）に併せ、エーテル（50
ml）で抽出し、有機溶媒瘤痕跡除去のため真空
に引いて、μ−bondapak Ｃ−18のカラム
（3.0×10.2cm）頂に注入した。カラムの５％ア
セトニトリル−95％水混合物による溶離及び関
係フラクシヨンの凍結乾燥で黄味がかつた粉末
として題記化合物0.246ｇ（63％）が得られた。 ir（KBr）νnax：3700−2800（OH）、1750（β
−ラクタムのＣ＝０）、1620（ピリジニウム）、
1585cm-1（カルボキシレート）、1Hmr（D2Ｏ）
δ：1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz，ＣH3 CHOH），
2.5−3.5（11H，Ｈ−４，Ｈ−６，CH2Ｓ，ピリ
ジニウム上の2CH3）、3.8−4.4（2H，CH3
CHOH，Ｈ−５）、4.5−4.9（CH2N+，HOD）、
7.64 and 7.74（2H，A2Ｂ系のＡ部、ピリジニ
ウムのHm）、8.07，8.16，8.18及び8.27（1H，
A2Ｂ系のＢ部、ピリジニウムのHp）、uv（H2
Ｏ）λnax：277（ε9733）、300（ε8271）mμ、〔α〕
23/D＋50.7（Ｃ 0.48，H2Ｏ）。元素分析：計算
値（C18H22N2O4Ｓ・1.5H2Ｏとして）C55.51，
H6.47，N7.19；実測値：C55.14，Ｈ、6.23，
N6.46。 実施例 11 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（２−メチルチオ−
３−メチルイミダゾリオ）エチルチオ〕−６−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートの製造 Ａ ２−メチルチオ−３−メチル−１−（２−メ
ルカプトエチル）イミダゾリウムトリフルオロ
メタンスルホネート トリフルオロメタンスルホン酸（1.38ml、
0.015mmol）を０℃、N2下で、２−メチルチ
オ−１−メチルイミダゾール（4.0ｇ）、
0.03mol）に一滴宛加えた。次にエチレンスル
フイド（0.9ml、0.015mol）を加え、混合物を
N2下で24時間、55℃に加熱した。反応混合物
をエーテル（3x）で摩砕し、残渣をアセトン
中にとかし、過して蒸発させた。これで半結
晶性固体として生成物（4.2ｇ、82％）が得ら
れ、更に精製すること無く（次の反応に）使用
した。 ir（フイルム）νnax：2550（Ｗ，sh）cm-1；1
Hnmr（d6−アセトン）δ：7.97（s.2H）、4.66
（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H，メチレン）、4.17（ｓ，
3H，Ｎ−Me）、3.20（ｔのｄ，Ｊ＝７Hz，Ｊ′
＝９Hz，2H，メチレン）、2.72（ｓ，3H，Ｓ−
Me）、2.20（ｔ，Ｊ＝９Hz，1H，−SH）。 １ 次の文献に従つて調製：A.Wohl and W.
Marckwald，Chem．Ber．22、1353（1889）。 Ｂ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２
−（２−メチルチオ−３−イミダゾリオ）エチ
ルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレートジフエ
ニルホスフエート ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキ
ソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ペンタン−２
−カルボキシレート（1.40ｇ、4.0mmol）の無
水アセトニトリル（50ml）溶液に、ジイソプロ
ピルエチルアミン（0.76ml、4.4mmol）を一滴
宛、次にジフエニルクロロホスフエート（0.91
ml、4.1mmol）を加えた。反応混合物を室温で
１時間攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン
（0.76ml、4.4mmol）を加え、次に２−メチル
チオ−３−メチル−１−（２−メルカブトエチ
ル）イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホ
ネート（2.0ｇ、5.9mmol）のアセトニトリル
（５ml）溶液を一滴宛加えた。反応混合物を室
温に1.5時間保ち、ついで真空濃縮してガム状
物を得た。このガム状物をH2ＯにとかしC18逆
相カラムに加えた。H2Ｏ、次に20％アセトニ
トリル−水、最後に30％アセトニトリル−水を
用いた溶離、ついで関係フラクシヨンの凍結乾
燥で淡黄色固体として生成物（0.90ｇ、30％）
が得られた。 ir（KBr）νnax：3380（br，OH）、1770（β−
ラクタムCO）cm-1；1Hnmr（d6−アセトン）
δ：8.35（br，ｓ，1H）、8.24，7.78（AB ｑ，
Ｊ＝8.8Hz，4H，芳香族）7.89（br，ｓ，1H）、
7.25−6.91（ｍ，10H，ジフエニルホスフエー
ト）、5.50，5.25（AB ｑ，Ｊ＝12Hz，2H，ベン
ジリツク）、4.75−4.27（ｍ，3H）、4.03（ｓ，
3H，Ｎ−Me）、4.15−2.75（ｍ，8H）、2.59
（ｓ，3H，Ｓ−Me）、1.22（ｄ，Ｊ＝6.2Hz，
3H，−CHMe）。 Ｃ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（２−メチルチオ
−３−メチルイミダゾリオ）エチルチオ〕−６
−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボキシレート THF（70ml）、エーテル（70ml）及びホスフ
エート・バツフアー（0.05M，PH7.4）の混合
物中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３
−〔２−（２−メチルチオ−３−メチルイミダゾ
リオ）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ートジフエニルホスフエート（1.20ｇ、
1.56mmol）の溶液に木炭上の10％パラジウム
1.2ｇを加えた。この混合物を35paiで55分間
（Parr）水素添加し、反応混合物を次にセライ
ト・パツドで過し、フイルター・ケーキを
H2Ｏとエーテルとで洗浄した。水相を取出し
て０℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でPHを
7.0とした。真空中で残存有機溶媒を除去後、
水溶液をC18逆相カラムに加えた。H2Ｏ及び次
いで８％アセトニトリル−H2Ｏを用いた溶離、
関連フラクシヨンの次での凍結乾燥で固体0.25
ｇが得られた。この物質を逆相hplcで再精製し
純白でない固体として生成物（0.114ｇ、19％）
を得た。 ir（KBr）νnax：3420（OH）、1750（β−ラク
タムCO）、1590（−CO2 ）cm-1；1Hnmr（D2）
δ：7.58（ｓ，2H）、4.52（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、
4.28−3.82（ｍ，2H）、3.90（ｓ，3H，Ｎ−
Me）、3.40−2.87（ｍ，5H）、2.40（ｓ，3H，Ｓ
−Me）、1.20（ｄ，Ｊ＝6.4Hz，3H，−CHMe）；
uv（H2Ｏ）λnax：297（ε7572）、262（ε6259）、
222（ε7955）nm。 実施例 12 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（３−アミノピリジ
ニオ）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−カルボキシレート
の製造 Ａ ３−アミノ−１−（２−メルカプトエチル）
ピリジニウムクロライド ３−アミノピリジン（1.50ｇ、0.016mol）を
15mlの１Ｎメタノール性HClにとかし、得られ
た溶液を蒸発させて、ハイドロクロライを油状
物として得た。この油状物に３−アミノピリジ
ン（1.32ｇ、0.015mol）及びエチレンスルフイ
ド（0.89ml、0.015mol）を加え、得られた混合
物をN2下、60〜65℃（油浴）に２時間加熱し
た。更に等量のエチレンスルフイド（0.89ml、
0.015mol）を加え、加熱を55〜65℃で65時間
続けた。反応混合物をCH2Cl2で洗浄し、つい
でH2Ｏ（25ml）にとかした、水溶液をC18逆相
カラムに使用し、H2Ｏで溶離させた。関連フ
ラクシヨンの蒸発で無色、粘稠な油として生成
物（1.26ｇ、44％）が得られた。 ir（フイルム）νnax：3180（NH2）cm-1；
1Hnmr（d6−DMSO）δ：8.19−7.59（ｍ，4H，
芳香族）、4.59（ｔ，Ｊ＝6.2Hz，2H，Ｎ−
CH2）、3.5（br ｓ，2H，−NH2）、3.20−2.77
（ｍ，3H）。 Ｂ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２
−（３−アミノピルジニオ）エチルチオ〕−６−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレートジフエニルホスフエー
ト ０℃、N2下でｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，
６Ｓ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−
3.7−ジオキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−２−カルボキシレート（0.696ｇ、
2.0mmol）の無水アセトニトリル（10ml）溶液
に、一滴宛ジイソプロピルエチルアミン
（0.382ml、2.2mmol）を、ついでジフエニルク
ロロホスフエート（0.457ml、2.2mmol）を加
えた。０℃で30分間攪拌後、３−アミノ−１−
（２−メルカプトエチル）ピリジニウムクロラ
イド（0.475ｇ、2.5mmol）の無水DMF（１ml）
溶液をついでジイソプロピルエチルアミン
（0.435ml、2.5mmol）を加えた、反応混合物を
０℃に1.5時間保つてから、真空濃縮した。得
られたガムをアセトニトリル−H2Ｏ（１：１）
にとかし、逆相カラムに加えた。H2Ｏ、つい
で20％アセトニトリル−H2Ｏによる溶離、次
に関連フラクシヨンの凍結乾燥でベージユ色の
固体として生成物（0.730ｇ、50％）が得られ
た。 ir（KBr）νnax：3330（br，OH）、3180（br，
NH2）、1770（β−ラクタムCO）、1690（−CO2
PNB）cm-1；1Hnmr（d6−DMSO）δ：8.29−
763（ｍ，８芳香族）、7.2−6.7（ｍ，10H，ジフ
エニルホスフエート）、5.47，5.18（AB ｑ，Ｊ
＝14Hz，2H，ベンジリツク）、4.73−4.45（ｍ，
3H）、4.2−3.8（ｍ，1H）、3.6−2.6（ｍ，8H）、
1.15（ｄ，Ｊ＝6.2Hz，3H，CHMe）。 Ｃ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（３−アミノピリ
ジニオ）エチルチオ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ート ホスフエート・バツフアー（0.05M、PH
7.4）、20ml中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６
Ｓ）−３−（２−（３−アミノピリジニオ）エチ
ルチオ〕−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレートジフエ
ニルホスフエート（0.730ｇ、1.0mmol）と木
炭上の10％パラジウム（0.7ｇ）の混合物に
THF（８ml）とエーテル（20ml）を加えた。こ
の混合物を40psiで１時間（Parr）水素添加し
た。生成混合物をセライト・パツドで過し、
フイルター・ケーキをH2Ｏ及びエーテルで洗
浄した。水相を取出してエーテル（2x）で洗
浄し、残存輝発成分を真空中で除去した。水溶
液をすぐC18逆相カラムに用いて、H2Ｏで溶離
させた。関連フラクシヨンの凍結乾燥で純白で
ない固体0.45ｇを得、この物質を逆相hplcで再
精製して象牙色の固体として所望生成物
（0.123ｇ、35％）が得られた。 ir（KBr）νnax：3340（br）、1750（br，β−ラ
クタムCO）、1580（br，−CO2 ）cm-1；1Hnmr
（D2Ｏ）δ：8.07−7.59（ｍ，4H，芳香族）、
4.61（ｂ，Ｊ＝5.8Hy，2H，Ｎ−CH2）、4.14
（ｑのｔ，Ｊ＝6.3Hz，1H，Ｈ−1′）3.97（Ｊ＝
9.2Hz，Ｊ′＝2.6Hz，1H，Ｈ−５）、3.38（ｔ，
Ｊ＝5.8Hz，2H，Ｓ−CH2）、3.24（ｄのｄ，Ｊ
＝6.0Hz，Ｊ′＝2.6Hz，1H，Ｈ−６），3.17−
2.57（ｍ，2H，Ｈ−４）、1.21（ｄ，Ｊ＝6.3Hz，
3H，CHMe）；uv（H2Ｏ）λnax：299（ε7949）、
256（ε8822）nm；t1/2（PH7.4，36.8℃）18.5h。 実施例 13 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔１−（Ｓ）−メチル−２−
（１−ピリジニウム）エチルチオ〕−６−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレート及び （５Ｒ，６Ｒ）−３−〔１−（Ｒ）−メチル−２
−（１−ピリジニウム）エチルチオ〕−６−〔１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−
２−カルボキシレートの製造 Ａ ｄ−１−（２−メルカプト−２−メチルエ
チル）ピリジニウムメタンスルホネート ｄ
−１−（２−メルカプト−１−メチルエチル）
ピリジニウムメタンスルホネート メタンスルホン酸（1.95ml、0.030mol）をゆ
つくりと冷ピリジン（7.83ml、0.097mol）に添
加し、得られた混合物を40℃で15分間攪拌し、
ｄ−プロピレンスルフイド（2.59ml、
0.033mol）で処理し、窒素雰囲気下で90時間、
60℃で攪拌した。ピリジンを真空下で除去し、
残渣を水と混合しクロマトグラフイー（hplc，
Prep.Bondapak Ｃ−18）に依り精製した。適
切なフラクシヨンを合一、凍結乾燥し無色のシ
ロツプとしてｄ−１−（２−メルカプト−２
−メチルエチル）ピリジニウムメタンスルホネ
ート1.14ｇ（15％）を得た。； ir（フイルム）νnax：2520（SH）、1640（ピリ
ジニウム）、1180（ｓ，CH3SO3-）、1040（CH3
SO3-）cm-1、1Hmr（DMSO d6）δ：1.35（ｄ，
Ｊ＝6.8Hz，3H，CH3CHS）、2.30（ｓ，3H，
CH3SO3-）、2.90（ｄ，Ｊ＝8.5Hz，1H，SH）、
3.2−3.7（m.CＨSH）、4.52（dd，Ｊ gen＝12.9Hz，
Ｊ＝8.4Hz，CHCＨ 2N+）、4.87（dd，Ｊ gen＝
12.9Hz，Ｊ＝6.0Hz，CHCＨ 2N+）、8.0−8.4
（ｍ，2H，ピリジニウムのHm）、8.5−8.8（ｍ，
1H，ピリジニウムのHp）、9.04（dd，Ｊ＝1.4
Hz，Ｊ＝6.7Hz，2H，ピリジニウムのHo）、uv
（H2Ｏ）λnax：208（ε5267）、259（ε3338）、元素
分析：計算値（C9H15NO3S2・2H2Ｏとして）：
Ｃ 37.88、Ｈ 6.71、Ｎ 4.91、Ｓ 22.47；
実測値：Ｃ 37.49、Ｈ 6.85、Ｎ 4.86、Ｓ
22.09及びｄ−１−（２−メルカプト−１−メ
チルエチル）ピリジニウムメタンスルホネート
0.82ｇ（11％）を（同じく無色のシロツプとし
て） ；ir（フイルム）νmax：2500（SH）、1628（ピリ
ジニウム）、1180（スルホネート）、1035（スルホ
ネート）cm-1、1Hmr（DMSO d6）δ：1.69（ｄ，
Ｊ＝6.8Hz，3H，CH3CHN+）、2.31（ｓ，3H，
CH3SO3-）、3.0−3.3（ｍ，2H，CH2Ｓ）、4.2−
5.2（ｍ，1H，CHN+）、8.0−8.4（ｍ，2H，ピリ
ジニウムのHm）、8.5−8.8（ｍ，1H，ピリジニ
ウムのHp）、9.0−9.2（ｍ，2H，ピリジニウム
のHo）、uv（H2Ｏ）λnax：209（ε4987）、258
（ε3838）。元素分析：計算値（C9H15NO3S2・
1.5H2Ｏ）：Ｃ 39.11、Ｈ 6.56、Ｎ 5.07；実
測値：Ｃ 39.3、Ｈ 5.92、Ｎ 5.20を得た。 Ｂ （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔１
−（Ｒ，Ｓ）メチル−２−（１−ピリジニウム）
エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（3.2.0）
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートジフ
エニルホスフエート （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル６−〔１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキ
ソ−１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプタン−２
−カルボキシレート（0.523ｇ、1.5mmol）の
窒素雰囲気下に保つたアセトニトリル（６ml）
冷（０℃）溶液に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.314ml、1.8mmol）を、ついでジフエニ
ルクロロホスフエート（0.373ml、1.8mmol）
を加えた。反応混合物を30分間攪拌し、ｄ−
１−（２−メルカプト−２−メチルエチル）ピ
リジニウムメタンスルホネート（0.539ｇ、
2.16mmol）のアセトニトリル（２ml）溶液及
びジイソプロピルエチルアミン（0.314ml、
1.8mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１
時間攪拌し、冷（０℃）水（24ml）で稀釈し、
Prep Bondapak Ｃ−18カラム（2.5×8.5cm）
上、25〜50％のアセトニトリルを含んだ水を溶
離剤としてクロマト分別し、凍結乾燥後1.07ｇ
（97％）の題記化合物を黄色がかつた粉末とし
て得た： ir（KBr）νnax：3700−3100（OH）、1770（β
−ラクタムのＣ＝Ｏ）、1965（PNBエステルの
Ｃ＝Ｏ）、1630（ピリジニウム）、1590（フエニ
ル）、1518（NO2）、1348（NO2）、885（NO2）cm
−１、1Hmr（DMSO d6）δ：1.14（ｄ，Ｊ＝6.1
Hz，3H，CH3CHO）、1.33（ｄ，Ｊ＝6.3Hz，
3H，ＣＨ 3CHS）、4.6−5.0（ｍ，CH2N+）、
5.14（ｄ，Ｊ＝5.2Hz，1H，OH）、5.37（ABqの
センター、Ｊ＝12.4Hz，2H，PNBのCH2）、
6.6−7.5（ｍ，10H，ホスフエートのフエニル）、
7.69（ｄ，Ｊ＝8.7Hz，2H，PNBのHo）、8.0−
8.4（ｍ，4H，PNBのHm，ピリジニウムの
Hm）、8.4−8.8（ｍ，1H，ピリジニウムの
Hp）、9.08（ｄ，Ｊ＝5.6Hz，2H）、uv（H2Ｏ）
λnax：263（ε13325）、308（ε8915）。元素分析：
計算値（C36H36N3O10SP・H2Ｏ）：Ｃ 57.52、
Ｈ 5.10、Ｎ 5.59、Ｓ 4.27； として 実測値：Ｃ 57.69、Ｈ 4.96、Ｎ 5.36、Ｓ
4.35。 Ｃ （５Ｒ，６Ｓ）３−〔１−（Ｒ及びＳ）−メチ
ル−２−（１−ピリジニウム）エチルチオ〕−６
−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エ
ン−２−カルボキシレート （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔１
−（Ｒ，Ｓ）メチル−２−（１−ピリジニウム）
エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（3.2.0）
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートジフ
エニルホスフエート（0.60ｇ、0.82mmol）の
水分を含んだテトラヒドロフラン（33ml）溶液
にエーテル（33ml）、一塩基性燐酸カリウム−
水酸化ナトリウム・パツフアー（17ml、
0.15N、PH7.22）及び木炭上の10％パラジウム
（0.60ｇ）を加え、得られた混合物を40psi、23
℃で水素添加した。二層を分け、有機層を水
（３×７ml）で抽出した。（抽出液と）水層とを
併せ、セライド・パツドで過し、エーテル
（３×20ml）で洗浄し、Prep.Bondapak Ｃ−
18カラム（2.5×9.5cm）で水を溶離剤としてク
ロマト分別し、0.18ｇ（63％）のジアステレス
異性体混合物を得た。二つのジアステレス異性
体はhplc（Prep.Bondapak Ｃ−18）に依り、
水を溶離剤として低いリテンシヨンタイムを持
つ異性体、0.068ｇ（23％）、化合物“Ｂ”、 ir（KBr）νnax：1770（β−ラクタムのＣ＝
Ｏ）、1633（ピリジニウム）、1593（カルボキシレ
ート）cm-1、1Hmr（D2Ｏ）δ：1.20（ｄ，Ｊ＝
6.3Hz，3H，ＣＨ 3CHO）、1.42（ｄ，Ｊ＝6.9Hz，
3H，ＣＨ 3CHS）、2.3−3.2（ｍ，3H.H−４，Ｈ
−６）、3.5−3.9（ｍ，1H，SCH）、3.9−4.2
（ｍ，2H，Ｈ−５，CH3ＣＨＯ）、4.3−5.1（ｍ，
CH2N+）、7.8−8.2（ｍ，2H，ピリジニウムの
Hm）、8.4−8.7（ｍ，1H，ピリジニウムの
Hp）、8.7−9.0（ｍ，2H，ピリジニウムのHo）、
uv（H2Ｏ）λnax：260（ε6727）、300（ε8245）
〔α〕23/D−39.3°（ｃ，H2Ｏ）、t1/2＝12.6h（条件 Ａで測定）；と より高いリテンシヨン・タイムを持つ異性
体、0.081ｇ（28％）、化合物“Ａ”、 ir（KBr）νnax：1755（β−ラクタムのＣ＝
Ｏ）、1630（ピリジニウム）、1590（カルボキシレ
ート）cm-1、1Hmr（D2Ｏ）δ：1.18（ｄ，Ｊ＝
6.3Hz，3H，ＣＨ 3CHO）、1.40（ｄ，Ｊ＝7.0Hz，
3H，ＣＨ 3CHS）、2.84（ｄ，Ｊ＝9.3Hz，2H，
Ｈ−４）、3.26（dd，Ｊ＝2.7Hz，Ｊ＝5.9Hz，
1H，Ｈ−６）、3.4−4.2（ｍ，3H，SCH，CH3
ＣＨＯ，Ｈ−５）、4.2−5.1（m.CH2N+）、7.7−
8.1（ｍ，2H，ピリジニウムのHm）、8.3−8.65
（ｍ，1H，ピリジニウムのHp）、8.65−8.9（ｍ，
2H，ピリジニウムのHo）、uv（H2Ｏ）λnax：
259（ε5694）、296（ε6936）、〔α〕23/D＋96.9°（
ｃ
0.56，H2Ｏ）、t1/2＝15.6h（条件Ａで測定）と に分離された。 実施例 14 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−〔（Ｓ）−（１−ピリジ
ニウム）〕−１−（Ｓ）−シクロヘキシルチオ〕−
６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−
エン−２−カルボキシレート及び （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−〔（Ｒ）−（１−ピリ
ジニウム）〕−１−（Ｒ）−シクロヘキシルチオ〕
−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２
−エン−２−カルボキシレートの製造 Ａ ｄ−１−（２−メルカプト−１−シクロヘ
キシル）ピリジニウムメタンスルホネート メタンスルホン酸（0.65ml、0.01mol）を冷
却しつつ一滴宛ピリジン（2.42ml、0.03mol）
に加えた。混合物を窒素雰囲気下で10分間攪拌
し、ｄ−シクロヘキセンスルフイド〔1.377
ｇ（85％純度）、0.0102mol〕で処理し、72.℃
で25時間攪拌した。過剰ピリジンを真空下で除
去し、痕跡は水と共沸させた。残渣を混合し、
Prep.Bondapak Ｃ−18カラム（５×13cm）を
通し、０〜２％のアセトニトリルを含む水を溶
離剤としてクロマト分別し、凍結乾燥後、無色
のシロツプ1.57ｇ（53％）を得た。 ir（フイルム）νnax：2500（SH）、1625（ピリ
ジニウム）、1190（SO3-）、1Hmr（DMSO d6）
δ：1.2−2.5（ｍ，8H、シクロヘキシルＨ）、
2.32（Ｓ，3H，CH3SO3 -）、2.82（ｄ，Ｊ＝9.8
Hz，SH）、3.0−3.5（ｍ，1H，ＣＨSH）、4.2−
4.9（ｍ，1H，CHN+）、8.0−8.3（ｍ，2H，ピリ
ジニウムのHm）、8.4−8.8（ｍ，1H，ピリジニ
ウムのHp）、8.9−9.3（ｍ，2H，ピリジニウム
のHo）、uv（H2Ｏ）λnax：214（ε5365）、258
（ε3500）。元素分析：計算値（C12H19NO3S2・
H2Ｏとして）：Ｃ 46.88、Ｈ 6.88、Ｎ
4.56；実測値：Ｃ 46.61、Ｈ 6.46、Ｎ
4.65。 Ｂ （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔２
−〔（Ｒ又はＳ）−（１−ピリジニウム）〕−１−
（Ｒ又はＳ）−シクロヘキシルチオ〕−６−（１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレート 窒素雰囲気に保つた（５Ｒ，６Ｓ）パラニト
ロベンジル６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプタン−２−カルボキシレート
（1.37ｇ、3.93mmol）の冷（０℃）アセトニト
リル（15ml）溶液にジイソプロピルエチルアミ
ン（0.822ml、4.7mmol）及びジフエニルクロ
ロホスフエート（0.979ml、4.7mmol）を加え
た。得られた混合物を30分間攪拌し、ｄ−
（２−メルカプト−１−シクロヘキシル）ピリ
ジニウムメタンスルホネート（1.64ｇ、
5.66mmol）のアセトニトリル（4.7ml）溶液
で、ついでジイソプロピルエチルアミン
（0.822ml、4.7mmol）で処理した。反応混合物
を０℃で１時間攪拌し、冷（０℃）水（175ml）
で稀釈して、Prep.Bondapak Ｃ−18上、25〜
50％のアセトニトリルを含む水を溶離剤として
クロマト分別し、適切フラクシヨンの凍結乾燥
後、1.9ｇ（53％）の題記化合物を得た。 ir（KBr）νnax：3700−3000（OH）、1770（β
−ラクタムのＣ＝Ｏ）、1700（PNBエステルの
Ｃ＝Ｏ）、1628（ピリジニウム）、1590（フエニ
ル）、1515（NO2）、1345（NO2）、880（NO2）cm
−１、1Hmr（D2Ｏ）δ：1.13（ｄ，Ｊ＝6.1Hz，3H，
CH3CHO）、1.2−2.5（ｍ，8H，シクロヘキシ
ルＨ）、2.7−3.5（ｍ，4H，Ｈ−４，H6，
CHS）、3.5−4.4（ｍ，2H，CH3ＣＨＯ，Ｈ−
５）、4.4−5.0（ｍ，1H，CHN+）、5.30（ABqの
センター、Ｊ＝12.8Hz，PNBのCH2）、6.7−
7.4（ｍ，10H，フエニル）、7.65（ｄ，Ｊ＝8.6
Hz，2H，PNBのHo）、7.9−8.4（ｍ，4H，
PNBのHm，ピリジニウムのHm）、8.4−8.8
（ｍ，1H，ピリジニウムのHp）、9.0−9.4（ｍ，
2H，ピリジニウムのHo）、uv（H2Ｏ）λnax：
263（ε9038）、309（ε6394）。 元素分析：計算値（C39H40N3O10SP・H2Ｏと
して）：Ｃ 59.16、Ｈ 5.35、Ｎ 5.31；実測
値：Ｃ 58.95、Ｈ 5.15、Ｎ 5.57。 Ｃ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−〔（Ｒ又はＳ）−（１
−ピリジニウム）〕−１−（Ｒ又はＳ）−シクロヘ
キシルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（3.2.0）
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔２
−〔（Ｒ又はＳ）−（１−ピリジニウム）〕−１−
（Ｒ又はＳ）−シクロヘキシルチオ〕−６−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートジフエニルホスフエート
（1.85ｇ、2.34mmol）の水分を含んだテトラヒ
ドロフラン（96ml）溶液に、エーテル（96ml）、
一塩基性燐酸カリウム−水酸化ナトリウム・バ
ツフアー（0.15M，PH７，22、50ml）及び木炭
上の10％パラジウム（1.9ｇ）を加えた。得ら
れた混合物を23℃、40psiで1.25時間水素添加
した。有機層を取出して水（３×20ml）で抽出
した。水溶液をセライド・パツトで過し、エ
ーテル（２×60ml）で洗浄し、痕跡有機溶媒除
去のために真空に引きPrep.Bondapak Ｃ−18
カラム（4.5×９cm）上で０−５％のアセトニ
トリルを含む水を溶離溶媒としてクロマト分別
し、凍結乾燥後0.705ｇ（76％）のジアステレ
オ異性体混合物を得た。ジアステレオ異性体の
分離はhpｃ（Prep.Bondapak Ｃ−18）に依
り４％アセトニトリル水を溶離溶媒として実施
し、低いリテンシヨンタイムのジアステレオ異
性体、化合物“Ａ”、（0.29ｇ、31％）、ir
（KBr）νnax：1750（β−ラクタムのＣ＝Ｏ）、
1620（sh，ピリジニウム）、1685（カルボキシレ
ート）cm-1、1Hmr（D2Ｏ）δ：1.21（ｄ，Ｊ＝
6.3Hz，3H，ＣＨ 3CHO）、1.4−2.5（ｍ，8H，
シンクロヘキシルＨ）、2.5−3.05（ｍ，2H，Ｈ
−４）、3.05−3.25（ｍ，1H，Ｈ−６）、3.3−3.7
（ｍ，1H，CHS）、3.9−4.3（ｍ，2H，Ｈ−５，
CH3ＣＨＯ）、4.3−４，８（m.CHN+）、7.8−
8.2（ｍ，2H，ピリジニウムのHm）、8.3−8.7
（ｍ，1H，ピリジニウムのHp）、8.8−9.1（ｍ，
2H，ピリジニウムのHo）、uv（H2Ｏ）λnax：
260（ε7123）、300（ε8685）、〔α〕23 D＋6.2°（ｃ
0.63，H2Ｏ）、t1/2＝16.6h（条件Ａで測定）、元 素分析：計算値（C20H24N2O4Ｓ・2H2Ｏとし
て）：C56.59、H6.65、N6.60、S7.55；実測
値：C56.83、H6.47、N6.59、S7.43；高いリテ
ンシヨンタイムのジアステレオ異性体、化合物
“Ｂ”（0.35ｇ、38％）ir（KBr）νnax：1750（β
−ラクタムのＣ＝Ｏ）、1622（sh，ピリジニウ
ム）、1588（カルボキシレート）cm-1、1Hmr（D2
Ｏ）δ：1.19（ｄ，Ｊ＝6.4Hz，3H，ＣＨ 3
CHO）、1.3−2.5（ｍ，8H，シンクロヘキシル
Ｈ）、2.5−3.1（ｍ，2H，Ｈ−４）、3.1−3.3（ｍ，
1H，Ｈ−６）、3.3−3.8（ｍ，2H，Ｈ−５，
CHS）、4.1（ｍのセンター、1H；CH3ＣＨＯ）、
4.25−４，７（ｍ，1H，CHN+）、7.8−8.1（ｍ，
2H，ピリジニウムのHm）、8.3−8.7（ｍ，1H，
ピリジニウムのHp）、8.75−9.0（ｍ，2H，ピリ
ジニウムのHo）、uv（H2Ｏ）λnax：259
（ε5992）、296（ε7646）、〔α〕t1/2＋65.3°（ｃ

0.43，H2Ｏ）、t1/2＝20.2h（条件Ａで測定）とに
分離した。 実施例 15 Ａ （５Ｒ）アリル３−〔（２−ピリジニオエチ
ル）チオ〕−（６Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートジフ
エニルホスフエート （５Ｒ）アリル３，７−ジオキソ−（６Ｓ）−
〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン−（2R）−カルボキシレー
ト（472mg、1.87mmol）のCH3CN（６ml）溶液
に、約−10℃、窒素雰囲気下でジイソプロピル
エチルアミン（0.42ml。2.4mmol）を、ついで
ジフエニルクロロホスフエート（0.50ml、
2.4mmol）を加えた。混合物を０℃で30分間攪
拌し、−15℃に冷却した。これに、５滴のDMF
を含んだCH3CN（１ml）中のＮ−（２−メルカ
プトエチル）ピリジニウムクロライド（527mg、
3.00mmol）の油状懸濁液を、ついでジイソプ
ロピルエチルアミン（0.42ml、2.4mmol）を加
えた。混合物を−15℃で30分間攪拌して、H2
Ｏ（20ml）で稀釈した。この混合物を直接、逆
相シリカゲル（C18 PrepPAK，12ｇ，
Waters Associates）上、H2Ｏ（200ml）、10％
CH3CN／H2Ｏ（100ml）、20％CH3CN／H2Ｏ
（100ml）、30％CH3CN／H2Ｏ（100ml）で、つ
いで40％CH3CN／H2Ｏ（100ml）で溶離させて
精製した。適切なフラクシヨンを集め、真空ポ
ンプで有機溶媒を除去して、冷結乾燥し褐色が
かつた粉末として786mg（1.26mmol、収率67.3
％）の題記化合物を得た：1Hmr（DMSO−d6，
CFT−20）δ：1.16（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，1′−
CH3）、2.6−3.7（ｍ）、3.75−4.3（2H，ｍ，５−
Ｈ and 1′−Ｈ）、4.65（2H，ｍ，−CO2CH2
−）、4.87（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−CH2−N+）、
５−6.2（3H，ｍ，オレフイン性プロトン）、6.6
−7.4（ｍ，芳香族プロトン）、8.15（2H，“ｔ”，
Ｊ７Hz、窒素にメタの芳香族プロトン）、
8.63（1H，“ｔ”，Ｊ７Hz、窒素にパラの芳香
族プロトン）and 9.07ppm（2H，“ｄ”，Ｊ７
Hz、窒素にオルカの芳香族プロトン）；ir（フイ
ルム）ν：3400（OH）、1770（β−ラクタム）、
1690（エステル）、1625（ピリジニオ）。 Ｂ （５Ｒ）−３−〔（２−ピリジニオエチル）チ
オ〕−（６Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレート （５Ｒ）アリル３−〔（２−ピリジニオエチ
ル）チオ〕−（６Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートジフ
エニルホスフエート（156mg、0.25mmol）の
CH3CN（２ml）溶液に、約22℃で次々とカリウ
ム２−エチルヘキサノエート（0.5Ｍ、0.6ml；
0.3mmol）のEtOAc溶液、トリフエニルホス
フイン（15mg、0.057mmol）及びテトラキスト
リフエニルホスフインパラジウム（15mg、
0.013mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下
約22℃で２時間攪拌した。無水Et2Ｏ（７ml）の
添加後、沈殿を別し、無水Et2Ｏ（７ml）で洗
浄し、真空乾燥し101mgの褐色がかつた固体を
得た。これを逆相カラムクロマトグラフイー
（C18 PrepPAK，12ｇ，Waters Associates）
に依り、H2Ｏで溶離させて精製した。適切な
フラクシヨン（フラクシヨン７−12、各20ml）
を集めて、凍結乾燥し53mg（0.16mmol、収率
64％）の題記化合物を黄色がかつた粉末として
得た。この物質はカリウム２−エチルヘキサノ
エートを含有していた：1Hmr（D2Ｏ，CFT−
20）δ：0.80（ｔ，Ｊ＝6.4Hz、エチルヘキサノ
エートからのMe）、1.21（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz，
1′−Me）、2.93（2H，dd，Ｊ 1-5＝９Hz，Ｊ gen
＝４Hz，１−Hs）、3.28（1H，dd，Ｊ 6-1＝6.2
Hz，Ｊ 6-5＝2.5Hz，６−Ｈ）、3.42（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz，−CH2Ｓ）、3.98（1H，td，Ｊ 5-1＝９
Hz，Ｊ 5-6＝2.5Hz，５−Ｈ）、4.15（1H，ｑ，Ｊ
＝6.2Hz，1′−Ｈ）、4.80（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，−
CH2N+）、７−7.5（ｍ，ジフエニルホスフエー
トからのフエニル・プロトン）、8.03（2H，ｍ，
ピリジニウムのHm）、8.56（1H，ｍ，ピリジニ
ウムのHp）及び8.81ppm（2H，“ｄ”，Ｊ6.5
Hz、ピリジニウムのHo）。 実施例 16 ３−〔２−（Ｎ−メチル−チオモルホリニウム）
エチルチオ〕ー6α−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレートの製造 Ａ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メルカプトエチル）
チオモルホリニウムメタンスルホネート 予冷して（氷浴）あるＮ−メチルチオモルホ
リン（5.00ｇ、42.7mmol）*にメタンスルホン
酸（1.47ml、20.5mmol）及びエチレンスルフ
イド（1.30ml、21.4mmol）を加えた。混合物
を65℃に24時間加熱し、水（25ml）で稀釈し
た。水溶液をジエチルエーテル（３×25ml）で
洗浄し、真空に引いて後、シリカゲル逆相カラ
ムに注ぎ、題記化合物を水で溶離させた。関係
フラクシヨンを合一し、蒸発させチオールを油
状物（4.80ｇ、収率86％）として得た； ir（フイルム）νnax：2550cm-1（ｗ，SH）；
1Hmr（DMSO d6）δ：3.25−2.95（6H，ｍ，
CH2Ｎ ）、3.32（3H，ｓ，CH3Ｎ ）、3.20−
2.65（7H，ｍ，CH2Ｓ，SH）及び2.32ppm
（3H，ｓ，CH3SO3）。 ＊ J.M.Lehn and J.Wagner.Tetrahedron，
26，4227（1970） Ｂ パラニトロベンジル３−〔２−（Ｎ−メチル−
チオモルホニリウムジフエニルホスフエート）
エチルチオ〕ー6α−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ート パラニトロベンジル−6α−〔1′−（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−３，７−ジオキソ−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボキシ
レート（557mg、1.60mmol）のCH3CN（８ml）
冷（氷浴）溶液を、ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.336ml、1.92mmol）及びジフエニルクロ
ロホスフエート（0.400ml、1.92mmol）で一滴
宛処理した。反応混合物をＮ−メチル−Ｎ−
（２−メルカプトエチル）チオモルホリニウム
メタンスルホネート（893mg、2.29mmol）の
CH3CN（４ml）溶液及びジイソプロピルエチル
アミン（0.336ml、1.92mmol）で処理し、30分
間攪拌した。溶液を水（20ml）で稀釈し、シリ
カゲル逆相カラムにあけた。所望生成物を50％
アセトニトリル−水混合物で溶離させた。適切
なフラクシヨンを合一し、２時間真空にポンプ
で引き、凍結乾燥して題記化合物（1.01ｇ、収
率85％）を得た。 ir（nujol）νnax：1760（ｓ，β−ラクタムＣ＝
Ｏ）及び1510cm-1（ｓ，NO2）；1Hmr（DMSO
−d6）δ：8.25（2H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz，Ｈ−芳香
族）、7.70（2H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz，Ｈ−芳香族）、
7.33−6.84（10H，ｍ，Ｈ−芳香族）、5.37（2H，
ABqのセンター，Ｊ＝14.2Hz，CH2）、5.14
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，OH）、4.35−3.80（2H，
ｍ，Ｈ−1′及びＨ−５）、3.75−3.45（6H，ｍ，
CH2N+）、3.31（3H，ｓ，CH3N+）、3.45−2.75
（9H，ｍ，CH2Ｓ，Ｈ−６及びＨ−４）及び
1.15ppm（3H，ｄ，Ｊ＝6.2Hz，CH3）。 Ｃ ３−〔２−（Ｎ−メチル−チオモルホリニウ
ム）エチルチオ〕−6α−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−２−カルボキシ
レート ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（Ｎ−メチル−
チオモルホリニウムジフエニルホスフエート）
エチルチオ〕−6α−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
（1.31ｇ、1.76mmol）の0.1M PH7.4ホスフエ
ート・バツフアー（48.8ml）、テトラヒドロフ
ラン（20ml）及びジエチルエーテル（20ml）溶
液を、Parr振盪器中10％pd／Ｃ（1.5ｇ）上、
40paiで１時間水素化した。反応混合物をジエ
チルエーテル（40ml）で稀釈し、二相を別々に
した。有機相を水（２×５ml）で抽出した。水
相を併せて、＃52硬化紙で過し、ジエチル
エーテル（２×20ml）で洗浄し、真空に引い
た。水溶液をシリカゲル逆相カラムに注ぎ、５
％アセトニトリル−水で所望のカルバペネムを
溶離させた。適切なフラクシヨンを合一、凍結
乾燥し、非晶質固体として題記化合物（205mg、
31％）を得た； ir（nujol）νnax：1750（ｓ，β−ラクタムＣ＝
Ｏ）及び1590cm-1（ｓ，Ｃ＝Ｏ）；1Hmr（D2）
δ：4.25−3.95（2H，ｍ，Ｈ−1′，Ｈ−５）、
3.70−3.40（6H，ｍ，CH2N+）、3.35（1H，dd，
Ｊ＝6.1Hz，Ｊ＝2.6Hz，Ｈ−６）、3.08（3H，
ｓ，CH3N+）、3.25−2.75（8H，ｍ，CH2Ｓ，
Ｈ−４）、及び1.24ppm（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz，
CH3）；uv（H2Ｏ，c0.062）λnax：299（ε10，
962）t1/217.7h（0.1M PH７ホスフエート・バツ
フアー、37℃） 実施例 17 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１−メチルモルホ
リノ）エチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ートの製造 Ａ １−メチル−１−（２−メルカプトエチル）
モルホリニウムトリフルオロメタンスルホネー
ト Ｎ−メチルモルホリン（3.29ml、0.030mol）
に10℃で一滴宛トリフルオロメタンスルホン酸
（1.327ml、0.015mol）をついでエチレンスルフ
イド（0.89ml、0.015mol）を加えた。生成黄褐
色溶液をN2下、50−60℃（油浴）に18時間加
熱した。ついで揮発性物質を真空除去し、残渣
油を10mlの水にとかした。水溶液をジエチエー
テル（３×５ml）で洗浄し、残存有機溶媒を真
空除去した。得られた水溶液をC18逆相カラム
に用い、H2Ｏ、次に５％アセトニトリル−水
及び最後は10％アセトニトリル−水で溶離し
た。関連フラクシヨンの蒸発に依り白色固体が
得られ、これを真空（P2O5）乾燥して生成物
（1.92ｇ、41％）が得られた。 ir（KBr）νnax：2560（−SH）cm-1；1Hnmr
（d6−アセトン）δ：4.25−3.6（ｍ，8H）、3.49
（ｓ，3H，Ｎ−Me）、3.35−2.7（ｍ，5H）。 Ｂ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２
−（１−メチルモルホリノ）エチルチオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレートジフエニルホスフエー
ト ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
２−カルボキシレート（0.348ｇ、1.0mmol）
の無水アセトニトリル（25ml）溶液に一滴宛ジ
イソプロピルエチルアミン（0.191ml、
1.1mmol）を、次にジフエニルクロロホスフエ
ート（0.228ml、1.1mmol）を、０℃、N2下で
加えた。０℃で１時間攪拌後、生成したエノ
ル・ホスフエートにジイソプロピルエチルアミ
ン（0.226ml、1.3mmol）を、ついで１−メチ
ル−１−（２−メルカプトエチル）モルホリニ
ウムトリフルオロメタンスルホネート（0.373
ｇ、1.2mmol）を加えた。反応混合物を室温で
1.5時間攪拌し、ついで真空濃縮した。残渣物
質をH2ＯにとかしC18逆相カラムに用いた。H2
Ｏ、次に20％アセトニトリル−H2Ｏ、最後は
30％アセトニトリル−H2Ｏを用いた溶離、関
連フラクシヨンの凍結乾燥で非晶質固体として
生成物（0.360ｇ、40％）が得られた。 ir（フイルム）3300（−OH）、1770（β−ラク
タムCO）、1700（−CO2PNB）cm-1；1Hmr（d6
−アセトン）δ：8.25，7.80（ABq，Ｊ＝8.6Hz，
4H，芳香族）、7.4−6.8（ｍ，10H，ジフエニル
ホスフエート）、5.56，5.27（ABq，Ｊ＝14.2Hz，
2H，ベンジリツク）、4.42（ｔのｄ，Ｊ＝9.2Hz，
J′＝2.7Hz，1H，Ｈ−５）、4.1−2.7（ｍ，17H）、
3.40（ｓ，3H，Ｎ−Me）、1.22（ｄ，Ｊ＝6.2Hz，
3H，−CHMe）。 Ｃ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１−メチルモル
ホリノ）エチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ート ｐ−ニトルベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２
−（１−メチルモルホリノ）エチルチオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレートジフエニルホスフエー
ト（0.360ｇ、0.49mmol）の13mlのホスフエー
ト・バツフアー（0.05M PH7.4）溶液に木炭
上の10％パラジウム（0.36ｇ）、テトラヒドロ
フラン（20ml）及びジエチルエーテル（20ml）
を加えた。この混合物を32psiで１時間、水素
添加（Parr）した。混合物をセライドで過
し、過パツドをH2Ｏ及びジエチルエーテル
で洗浄した。水相を取出して、別にPH7.4ホス
フエート・バツフアーを加えてPHを7.0にした。
残存有機溶媒を真空除去後、水溶液をC18逆相
カラムに用いた。H2Ｏによる溶離、関連フラ
クシヨンの凍結乾燥で0.130ｇの非晶質固体が
得られた。この物質を逆相hplcで精製して非晶
質固体として純粋な生成物（0.058ｇ、34％）
を得た。 ir（KBr）νnax：3420（br，OH）、1750（β−
ラクタムCO）、1590（−CO2-）cm-1；1Hmr（D2
Ｏ）δ：4.35−2.77（ｍ，17H）、3.18（ｓ，3H，
Ｎ−Me）、1.23（ｄ，Ｊ＝6.3Hz，3H，
CHMe）；uv（H2Ｏ）λnax：300（ε6344）nm；
t1/2（PH7.4，36.8℃）18.5h。 実施例 18 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１，４−ジメチル
−１−ピペラジニウム）エチルチオ〕−６−〔１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボキシレートの製造 Ａ １−（２−アセチルチオエチル）−１，４−ジ
メチルピペラジニウムブロマイド ２−ブロモエチルチオールアセテート*
（2.20ｇ、0.012mol）及び１，４−ジメチルピ
ペラジン（1.95ml、0.014mol）のアセトン（４
ml）溶液を50℃で65時間攪拌した。25℃に冷却
して後、液相をデカンテーシヨンし、ガム状物
質を２回ジエチルエーテル中で摩砕して、黄色
がかつた吸湿性粉末3.2ｇ（90％）を得た； ir（Nujol）νnax：1685（チオエステルのＣ＝
Ｏ）cm-1；1Hmr（D2Ｏ）δ：2.37、2.39（2s，
6H，【式】【式】）、3.18 （ｓ，3H，【式】）。 ＊ B.Hansen，Acta Chem．Scand．11，
537−40（1957） Ｂ １，４−ジメチル−１−（２−メルカプトエ
チル）ピペラジニウムブロマイドハイドロクロ
ライド １−（２−アセチルチオエチル）−１，４−ジ
メチルピペラジニウムブロマイド（1.1ｇ、
3.7mmol）の６Ｎ塩酸（４ml）溶液を窒素雰囲
気下80℃に１時間加熱した。溶液を減圧下で濃
縮し白色粉末、0.14ｇ（38％）を得た；1Hmr
（DMSO，d6）δ：2.90（ｓ，
【式】）、3.26（ｓ， 【式】）。 元素分析：計算値（C8H20N2SBrCl・H2Ｏと
して）：C31.03，H7.16，N9.05，S10.35；実測
値：C31.62，H7.46，N9.19，S10.19。 Ｃ （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔２
−（1.4−ジメチル−１−ピペラジニウム）−エ
チルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートジフ
エニルホスフエート 窒素雰囲気下に保つた（５Ｒ，６Ｓ）パラニ
トロベンジル６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−２−（Ｒ）−カルボキシレー
ト（0.465ｇ、1.33mmol）のアセトニトリル
（２ml）冷（０℃）溶液にジイソプロピルエチ
ルアミン（0.278ml、1.59mmol）及びジフエニ
ルクロロホスフエート（0.33ml、1.59mmol）
を加えた。反応混合物を30分間攪拌してアセト
ニトリル（３ml）−水（３ml）中の１，４−ジ
メチル−１−（２−メルカプトエチル）ピペラ
ジニウムブロマイドハイドロクロライド（0.40
ｇ、1.37mmol）の懸濁液及びジイソプロピル
エチルアミン（0.278ml、1.59mmol）で処理し
た。５℃で18時間攪拌後、冷水（15ml）を混合
物に加えた。得られた溶液をPrepPak−500／
C18（Waters Associates）カラム（2.5×7.5cm）
を用い、25−35％のアセトニトリルを含む水を
溶離溶媒としてクロマト分別し、凍結乾燥後、
黄色がかつた粉末0.50ｇ（50％）だ得られた； ir（KBr）νnax：1765（β−ラクタムのＣ＝
Ｏ）、1690（PNBエステルのＣ＝Ｏ）、1585（フ
エニル）、1512（NO2）、875（NO2）cm-1；1Hmr
（DMSO，d6）δ：1.16、1.18（2d，Ｊ＝6.1Hz，
3H，ＣＨ 3CHOH）、2.44（ｓ，
【式】）、3.14（ｓ， 【式】）、5.31（ｄ，Ｊ＝６Hz， OH）、5.39（ABqのセンター）、Ｊ＝13Hz，
PNBのCH2）、6.6−7.4（ｍ，10H，ホスフエー
トのフエニル）、7.71（ｄ，Ｊ＝8.8Hz，2H，
PNBのHo）、8.26（ｄ，Ｊ＝8.8Hz，PNBの
Hm）。 Ｄ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１，４−ジメチ
ル−１−ピペラジニウム）エチルチオ〕−６−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔２
−（１，４−ジメチル−１−ピペラジニウム）
エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートジフ
エニルホスフエート（0.47ｇ、0.623mmol）の
水分を含んだテトラヒドロフラン（25ml）溶液
にジエチルエーテル（25ml）、一塩基性燐酸カ
リウム−水酸化ナトリウム・バツフアー（13
ml、PH7.22）及び木炭上の10％パラジウム
（0.47ｇ）を加えた。得られた混合物を23℃、
40psiで１時間水素添加した。二層を分け、有
機層を水（２×７ml）で抽出した。水相を併せ
て、セライト・パツドで過し、ジエチルエー
テル（２×15ml）で洗浄しPrepPak−500／C18
（Waters Associates）カラム（2.5×9.5cm）
上、水を溶離溶媒としてクロマト分別し、凍結
乾燥後、生成物0.097ｇ（43％）が得られた； ir（KBr）νnax：3000−3700（OH）、1750（β
−ラクタムのＣ＝Ｏ）、1585（カルボキシレー
ト）cm-1；1Hmr（D2）δ：1.24（ｄ，Ｊ＝6.4
Hz，3H，ＣＨ 3CHOH）、2.33（ｓ，3H，
【式】）、3.15（ｓ， 【式】）、4.0−4.5（ｍ，Ｈ−５， CH3ＣＨOH）、uv（H2Ｏ）λnax：296（ε9476）、
〔α〕23 D61.1°（C0.26，H2Ｏ）、t1/2＝12.4h（条件
Ａ
で測定）。 実施例 19 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（Ｎ−メチル−チオ
モルホリニウムオキシド）エチルチオ〕−６−〔１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートの製造 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（Ｎ−メチル−チオ
モルホリニウム）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−２−カルボキ
シレート（608mg、1.65mmol）のアセトニトリル
−水１：１混合物（９ml）冷（−10℃）溶液にｍ
−クロロ過安息香酸（334.8mg、1.65mmol）を少
し宛１時間かけて加えた。次に混合物を水（15
ml）で稀釈し、ジエチルエーテル（３×15ml）で
洗浄した。水相をポンプで真空に引き、逆相シリ
カゲルカラム（H2Ｏ）を通し化合物の混合物よ
り成る固体を得た。この混合物は逆相hplcにより
分離されフラクシヨンA52.4mg（収率12％）及び
フラクシヨンB23.6mg（収率６％）を題記化合物
のジアステレオマーとして与えた； フラクシヨンＡ：ir（nujol）νnax：1750（ｓ，β
−ラクタムＣ＝Ｏ）and 1580cm-1（ｓ，Ｃ＝
Ｏ）；1Hmr（D2Ｏ）δ：4.26−2.91（20H，ｍ，Ｈ
−４，Ｈ−５，Ｈ−６，Ｈ−1′，CH2Ｓ，CH2Ｓ
−Ｏ，CH3−N+ and CH2N+）及び1.24ppm
（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz，CH3）；uv（H2Ｏ，c0.06）
λnax：302（ε10425）；t1/2：12h（0.065M，PH7.4ホ
スフエート・バツフアー、37℃）。フラクシヨン
Ｂ：ir（nujol）νnax：1750（ｓ，β−ラクタムＣ＝
Ｏ及び1585cm-1（ｓ，Ｃ＝Ｏ）；1Hmr（D2Ｏ）
δ：3.86−2.90（17H，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−
６，Ｈ−1′，CH2Ｓ，CH2Ｓ−Ｏ，CH2−N+），
3.25（3H，ｓ，CH3N+）及び1.24ppm（3H，ｄ，
Ｊ＝6.4Hz，CH3）；uv（H2Ｏ，c0.05）λnax：2.99
（ε65175）；t1/2：10.75h（0.065M，PH7.4バツフア
ー溶液、37℃）。 実施例 20 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１，〈４，４−トリ
メチル−１−ピペラジニウム）エチルチオ〕−
６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレートクロライドの製造 Ａ １−（２−アセチルチオエチル）−１，４，４
−トリメチルピペラジニウムブロマイドアイオ
ダイド イソプロピルアルコール（10ml）中の１−
（２−アセチルチオエチル）−１，４−ジメチル
ピペラジニウムブロマイド（1.48ｇ、
5.0mmol）の懸濁液をメチルアイオダイド
（0.373ml、6.0mmol）で処理し、55−60℃に30
時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣
をヘキサン中で摩砕し、固体を別した。1.85
ｇこの固体を熱水（８ml）に溶解し、濁る迄
（70−80ml）アセトンで稀釈した。連続２回の
再結晶で1.5ｇ、融点220−５℃（dec.）、68％
の題化合物を得た； ir（KBr）νnax：1692cm-1（Ｃ＝Ｏ）；1Hmr
（D2Ｏ）δ：2.40（ｓ，3H，CH3COO）、3.37
（ｓ，Ｎ−CH3）、3.39（ｓ，Ｎ−CH3）、3.99
（ｓ）；uv（H2Ｏ）λnax：226（ε13144）。元素分
析：計算値（C11H24N2OSBrI）：C30.08，
H5.51，N6.38；実測値：C30.48，H5.53，
N6.86。 Ｂ １−（２−メルカプトエチル）−１，４，４−
トリエチルピペラジニウムビスクロライド １−（２−アセチルチオエチル）−１，４，４
−トリメチルピペラジニウムブロマイドアイオ
ダイド（1.84ｇ、4.19mmol）と６Ｎ塩酸（15
ml）との混合物を窒素雰囲気下57℃で2.5時間
加熱した。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。
固体を水（10ml）に懸濁し、良く攪拌した懸濁
液を、溶液が得られる迄パームチツトＳ−１
Ｃ-で処理した。溶液をパームチツトＳ−１
Ｃ-のカラム（1.2×60cm）に注いだ。カラ
ムを水（1.5ml／min）で溶離させた。適切な
フラクシヨンを合一し、凍結乾燥し白色粉末、
0.93ｇ、融点190−191℃、85％を得た； ir（nujol）νnax；2460（SH）；1Hmr（D2Ｏ）
δ：3.4（ｓ，Ｎ−CH3）、3.45（ｓ，Ｎ−CH3）、
4.07（ｓ）。元素分析：計算値（C9H22N2SCI2・
0.75H2Ｏとして）：C39.34，H8.62，N10.20，
S11.67；実測値：C39.48，H8.39，N10.55，
S11.15。 Ｃ （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔２
−（１，４，４−トリメチル−１−ピペラジニ
ウム）−エチルチオ〕−６−〔１Ｒ−ヒドロキシ
エチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ートビスクロライド 窒素雰囲気下に保つた（５Ｒ，６Ｓ）パラニ
トロベンジル６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチル〕−
３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ（3.2.0）
ヘプタンー２Ｒ−カルボキシレート（0.94ｇ、
2.7mmol）のアセトニトリル（３ml）冷（５
℃）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン
（0.557ml、3.2mmol）及びジフエニルクロロホ
スフエート（0.663ml、3.2mmol）を加えた。
反応混合物を５℃で30分間攪拌し、ジイソプロ
ピルエチルアミン（0.599ml、3.44mmol）及び
１−（２−メルカプトエチル）−１，４，４−ト
リメチルピペラジニウムビスクロライド（0.90
ｇ、3.44mmol）の水（４ml）溶液で処理した。
1.25時間後、ジイソプロピルエチルアミン
（0.1ml、0.57mmol）を加え、攪拌を２時間続
行した。一部のアセトニトリルを減圧下で除
き、得られた赤色混合物をPrepPak−500／C18
（Water Associates）カラム上で、25−75％の
アセトニトリルを含む水を溶離溶媒としてクロ
マト分別し、凍結乾燥して黄色がかつた粉末
（1.4ｇ）を得た。この粉末を水に溶かしてパー
ムチツトＳ−１ Cl-のカラム（1.2×58cm）
を、水を溶離溶媒として通した。適切なフラク
シヨンの凍結乾燥で1.17ｇの粉末を得て、これ
をPrepPak−500／C18のカラムで再精製し、適
切なフラクシヨンの凍結乾燥で黄色がかつた粉
末0.80ｇ（53％）を得た： ir（KBr）νnax：3400（br，OH）、1770（β−
ラクタムのＣ＝Ｏ）、1690（PNBエステルのＣ
＝Ｏ）、1605（芳香族）、1515（NO2）、1345
（NO2）cm-1；1Hmr（D2Ｏ）δ：1.26（ｄ，Ｊ＝
6.3Hz，3H，CH3CHOH）、3.39（ｓ，Ｎ−
CH3）、4.00（ｓ）、5.37（br，ｓ，PNBのCH2）、
7.60（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，2H，PNBのHo）、8.20
（ｄ，Ｊ＝8.7Hz，2H，PNBのHm）；uv（H2
Ｏ）λnax：276（ε12094）、306（ε10752）。元素分
析：計算値（C25H36N4O6SCl2・3H2Ｏとし
て）：C46.51，H6.56，N8.68，S4.97，
Cl10.98；実測値：C46.31，H6.18，N8.57，
S5.36，Cl11.37。 Ｄ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１，４，４−ト
リメチル−１−ピペラジニウム）エチルチオ〕
−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エ
ン−２−カルボキシレートクロライド （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔２
−（１，４，４−トリメチル−１−ピペラジニ
ウム）エチルチオ〕−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエ
チル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（3.2.0）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ートビスクロライド（0.40ｇ、0.68mmol）、ホ
スフエート・バツフアー（30ml、0.05M、PH
7.0）テトラヒドロフラン（10ml）、エーテル
（30ml）及び木炭上の10％パラジウム（0.40ｇ）
の混合物を23℃35psiで１時間水素化した。二
相を分離し、有機相を水（10ml）で抽した。水
相をセライト・パツドで過し、エーテル（10
ml）で洗浄し、10mlに真空濃縮しPrepPak−
500／C18カラム（2.2×11cm）上、水を溶離溶
剤としてクロマト分別し、凍結乾燥後、70mg
（25％）を得た； ir（KBr）νnax：3400（br，OH）、1755（β−ラ
クタムのＣ＝Ｏ）、1585（カルボキシレート）cm-
１；1Hmr（D2Ｏ）δ：1.24（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz，
ＣＨ 3CHOH）、3.36（ｓ，NCH3）、3.98（ｓ）；uv
（H2Ｏ）λnax：296（ε7987）；〔α〕23 D35.9°（ｃ
，
0.30，H2Ｏ）、t1/2＝9.8h（条件Ａで測定）。 本発明の方法で得られるカルバペネムは、強力
な広いスペクトルの抗菌活性を有し、それを具体
的に説明するために、本発明に従つた好ましいカ
ルバペネム化合物に関して、化合物の試験管内お
よび生体内の生物学的データならびに低毒性を以
下に示す。 試験管内活性 本発明に従つて得られるカルバペネム化合物の
試料は、水溶液としそして栄養ブロスで希釈した
後、管希釈により37℃で一夜培養することによつ
て測定して次の最小阻止濃度（M.I.C.）（meg／
ml）対指示した微生物）を示すことがわかつた。 【表】 【表】 生体内活性 種々の微生物で実験的に感染されたマウスに筋
肉内投与後の実施例１の化合物の生体内治療効能
を次の表に示す。PD50（感染マウスの50％に防御
を与えるのに必要な投与量、mg／Kg）を示す。 【表】 【表】 処理計画： マウス感染後０および２時間薬物で
筋肉内処置（A21559、A15167−２、
A9900、A9843a、A20481、A20599）
または１および3.5時間（その他全
部）；各テストにマウス５匹を用いた。 毒性 マウスに頭蓋内投与後の実施例１の化合物の毒
性を測定しそしてＮ−ホルムイミドイルチエナマ
イシンと比較して次の表に示す。 【表】 ン
＊ 25匹のマウス／化合物の平均

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R8は水素であり、そしてR1は
    【式】であり；Ａはシクロペンチレン、 シクロヘキシレン又はC2−C6アルキレン（１個
    又は２個以上のC1−C4アルキル基で置換されて
    いてもよい）であり； R2は水素、アニオン電荷又は通常の容易に除
    去し得るカルボニル保護基であり（R2が水素又
    は保護基である場合は対アニオンも存在する）； R14はその環の窒素を経てＡに結合し、その
    際、第四級アンモニウム基を形成している第四級
    化窒素含有芳香族又は非芳香族複素環であるが、
    但し、該芳香族複素環は、式【式】又 は【式】 （式中、R5，R6及びR7は独立して水素、C1−
    C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ基
    で置換されたC1−C4アルキル、C1−C4アルキル
    チオ及びアミノより成る群から選択されたもの
    で、ＲはC1−C4アルキルである） の基であり、該非芳香族複素環は、式 （式中、【式】は環中に少くとも１個の 窒素原子を含有する脂環式複素環基であり、R16
    はC1−C4アルキルである） の基である）のカルバペネム誘導体又はその製薬
    上許容し得る塩の製造方法に於て、 式 （但し、R1及びR8は上の定義の通りであり、
    R2′は通常の容易に除去し得るカルボキシル保護
    基であり、Ｌはハロゲン、有機スルホニルオキシ
    及び有機ホスフイニルオキシより成る群から選択
    された脱離基である）の中間体を、式 HS−Ａ−R14 Ｘ （但し、Ａ及びR14は上の定義の通りであり、
    Ｘ 対アニオンである）のチオール化合物と、不
    活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、 式 （但し、R1，R8，R2′，Ａ，R14及びＸ は上
    述の定義の通りである）のカルバペネム生成物を
    製造し、且つ所望に依りカルボキシル保護基を取
    去り、式の対応する保護基を外した化合物又は
    その製薬上許容し得る塩を得ることを特徴とする
    式 のカルバペネム誘導体又はその製薬上許容し得る
    塩の製造方法。 ２ 塩基が非求核性第三級アミン又はトリ（C1
    −C4）アルキルアミンである特許請求の範囲第
    １項記載の方法。 ３ 塩基が非求核性第三級アミンである特許請求
    の範囲第２項記載の方法。 ４ 反応を−15℃から室温迄の温度に於て実施す
    る特許請求の範囲第１，２又は３項のいずれかに
    記載の方法。 ５ 反応を約−15℃乃至＋15℃の範囲の温度に於
    て実施する特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６ 不活性溶媒がアセトニトリル、アセトニトリ
    ルの混合物、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
    ロフラン、テトラヒドロフラン及び水の混合物、
    アセトニトリル及び水及びアセトンの混合物より
    成る群から選択されたものである特許請求の範囲
    第１，２，３，４又は５項のいずれかに記載の方
    法。
JP59043038A 1983-03-08 1984-03-08 カルバペネムの製造方法 Granted JPS59210087A (ja)

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DD (1) DD237507A5 (ja)
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ZA (1) ZA841643B (ja)
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EP0082133A3 (en) * 1979-04-19 1983-07-20 Merck & Co. Inc. A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4376774A (en) * 1979-05-29 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin

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BE899094A (fr) 1984-09-07
DD237507A5 (de) 1986-07-16
ZM1484A1 (en) 1984-12-21
ZA841643B (en) 1984-10-31
SU1442072A3 (ru) 1988-11-30

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