JPS59106460A - Ｎ−含有複素環化合物誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発Ｆす１は、抗真菌作用および鎮痛作用を有寸る、
新ハｌなＮ−含有複素環化合物誘導体および子の塩に関
Ｊるものである。

この発明のＮ−含有複素環化合物誘導体は、一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素、ハロゲン、二１・（式
中、Ｒ５は低級アルコキシ基、Ｒ４は水素、ハロゲン置
換もしくは非置換フエニノン基、まだはヒリシル基、Ｒ
は水素、保護されたカルボキシ基、カルバモイルＭｉｋ
ｌｒｌ、ヒドロキシ低級アルキル基をそれぞれ意味する
）で表わされる基をそれぞれ意味１′る。

ただし、 ジノ基のときは、ＲおよびＲはフェニル基の２位および
６位に結合したハロゲンであり、（式中、Ｒは前と同じ
意味） で表わされる基であり、かつＲが水素のときは、Ｒ２は
ハロゲン、ニトロ裁寸たはシクロ低級アルキル基であり
、壕だ （式中、Ｒｉはフェニル基、Ｒλは保護されたカルボキ
シ基をそれぞれ意味する） で表わされる基であり、かつＲが水素のときは、Ｒ２は
シクロ低級アルキル基であるものとする〕 で示される。

上記の一般式［１］において、ＲおよびＲで表わされる
ハロゲンとしては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
などが挙げられ、まだシクロ低級アルキル基トしては、
例えはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

Ｒ３で表わされる低級アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキン、ブトキシ、第二級プ１
−ギシ、ペンチルオギシ、ヘギシルオキシ、ヘプチルオ
キシなどが挙げられる。

Ｒ４で表わされるハロゲン置換フェニル基ニオけるハロ
ゲン部分としては前記のようなハロゲンが挙けられ、こ
れらのハロゲンで置物されたフエ＝／４としてハ、例え
ば２−クロロフェニル、６−クロロフェニル、４−クロ
ロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル
、２−フルオロフエニノへ　２．４−ジクロロフェニル
なトカ例示される。

Ｒ５で表わされる保護されたカルボキシ基におけるカル
ボキシ９ａ基としては、脂肪族エステルおよび芳香環を
含むエステ／Ｖ々とが挙げられる。

脂肪族エステルとしては、市。鎖状もしくは分校鎖状あ
るいは環状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族エステル、
例エバメチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、グチルエステル、第３　
Ｂブチルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステ
ル、ノニルエステル等のアルキルエステル、ビニルエス
テル、１−プロペニルエステル、アリルエステル、６−
ブテニルエステル等のアルクニルエステル、６−ブグニ
ルエステル等のアルキニルエステル、シクロペンチルエ
ステル、ンクロヘキシルエステル等のシクロアルキルエ
ステル等が挙げられる。芳香環を含ムエステルトシてＩ
ｄ、、例ｔハフェニルエステル、（・リルエステル、キ
シリルエステル、ナフチルエメテル、インタニルエステ
ル等のアリルエステル、ペンシルエヌテル、フェネチル
エステルアラルキルエステル、フェノキンメチルエステ
ル、フエノギシエチルエステル、フェノキシプロピ／ｌ
／エステル等のアリールオキシアフレキルエステル、フ
ェナシルエステル、トルオイルエチルエステル等のアロ
イルアルキルエステル等が挙げられる。

また、Ｒ　　で表わされるヒドロキシ低級アルキヒ反応
により得られる。

化合物［■］の塩としては、目的化合物［１１の塩とし
て例示されたような塩が挙げられる。

この反応で用いられるホルムアルテヒド発生源トシては
、例えばホルマリン、パラホルムアルデヒド、トリオキ
サンなどが挙げられる。

この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、１０パノール、イソプロピルアルコ
ール、テトラハイドロフラン、ジオキサン、メチルセロ
ソルブ、酢醜水などが挙ケられる。

この反応は通常、酸触媒の存在下に行われ、酸触媒とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸などが挙け
られる。

反応温度は特に限定されないが、通常、室温ないしは加
熱下に反応が行われる。

反応生成物（Ｊａ）は、カラムクロマトグラフィ、再結
晶、蒸留などの慣用の手段により単１４１Ｆ、精製する
ことができる。

製造法２ 目的化合物（Ｉｂ）およびその塩は、化合物〔１ａ〕ま
たはその塩を還元反応に伺ぜことにより得られる。

この還元反応では、カルボニル化合物をヒ１−和キシ化
金物に還元１゛る慣用の手段のいずれをも用いることが
できるが、好ましい方法としては金属水素化物を用いて
還元する方法が挙げられる。

金属水素化物としては、水素化アルミニウム、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化アルミニウムブｌ−リウム
、水素化ｌ・リエトキシアルミニウムリチウムなどの水
素化アルミニウム化合物、水素化ホウ素ｔｌ−ＩＪウム
、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素テトラメチルア
ンモニウム、水素化シアノホウ素プトリウム、ボラン、
ジボラン、ジシアミルボランなどの水素化ホウ素化合物
などが挙げられる。

この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、プロパツール、テトラハイドロフラ
ン、ジクライム、ジエチルニーデル、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、水などが挙げられ、これら
の溶媒は使用される還ｊＬ剤のｆΦ類によって適宜選択
される。

反応温度は特に限定されないか、通常、室温で反応がイ
１われる。

目的化合物〔１ｂ〕は慣用の手段により単離、１′＾製
することができる。

製造法６ 目的化合物〔ＩＣ〕およびその塩は、化合物［１■］に
化合物［１１１］ｔだはその塩を反応させることにより
得られる。

化合物［鵬の塩としては、目的化合物［１］として例示
さ九たような塩が挙げられる。

この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、水、
メタノール、エタノール、プロパツール、イソプロピル
アルコール、イソアミルアルコール、テトラハイドロフ
ラン、シオキケン、ジメチルホルムアミド、シメチルス
ルポキサイドおよび水とこれらの有（残溶媒との混合溶
媒などが挙げられる。

この反応において、脱離し得る基Ｘがハロゲン、トシル
オキシ基などの酸＠基の場合には、通常、［認基の存在
下に反応が行われ、塩基としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ブトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、水
酸化すｌ・ｌ）ラム、水酸化カリウムなどの水酸化アル
カリ金属等か挙げられる。

反応温度は特に限定されないが、通常、室温ないしは加
熱下に反応が行われる。

目的化合物〔ＩＣ〕は慣用の手段で単離、精製せること
ができる。

この発明の目的化合物１１には、その分子中の不整炭素
原子に基つく異性体およびそれらの混合物も包含される
。

なお、上記の方法で使用される化合物［旧、［■１１お
よび［ハ１１のうち、新規化合物は次の方法により製造
できる。

Ｔ−？６ （式中、ｊ−＜６は水素捷たはアルキル基、Ｒ１′）は
ハロゲン置換フエニ／ｌ／基またはピリジ／Ｖ基、Ｒｈ
’＋は保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味Ｊる）」
二記の反応式において、Ｒ６で表わされるアルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、オクタデシルな
どが挙けられる。

ＲＧで表わされるハロゲン置換フエニ／Ｌ／基およびＲ
’３で表わされる保護されたカルボキン基としては、前
記の説明で例示されたようなものが挙げられる。

次に、上記の製造例を具体的に説明せる。

化合物狙の製造： 化合物へ１０およびその塩は、化合物閏に化合物〔ＶＯ
甘たはその塩を塩基の存在下に反応させることにより得
られる。

化合物ｒ＄ｌｌ］の塩としては、目的化合物［１］の塩
として例示されたようなものが挙げられる。

この反応で用いられる塩基としては、例えはりトリウム
メトキシ１−゛、ナトリウムエトキシド、カリウム第６
級フ用−ギシトなどの金属アルコキシド、ナトリウムア
ミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド
、ブトリウムハイト゛ライド、カルシウムハイドライド
などの金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチ
ウム、フェニルジ１−リウムなどの有機金属化合物、水
酸化すｌ−１）ラム、水酸化カリウムなどのアルカリ金
属水酸化物等が挙げられる。

この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒としてハ、倒木
ばメタノール、エタノール、ｍ６ｖｔゾチルアルコール
ナトのアルコール、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、ヘキサノ、ヘプタンナトのｌＩ？ａｌＪｊ族炭
化水素、ジエチルエ＝チル、テトラヒドロフランなどの
エーテル、ジメチルホルムアミ１−１水などが挙げられ
る。これらの溶媒は、使用される原料化合物および塩基
の種類によって適宜選択される。

反応温度は特に限定されないが、通常、室温ないし加熱
下に反応が行われる。

なお、この反応は使用される塩基の種類によっては窒素
ガス気流下のような不活性雰囲気下で行うもできる。

化合物（ｌｉｔ　ａ　”３の製造 化合物〔１ｌｌａ〕およびその塩は、化合物ｔＶＩまだ
はその塩を加水分解しく第１工程）、次いでエステル化
する（第２工程）ことにより得られる。

化合物（ｎ＋ａ）の塩としては、目的化合物Ｈの塩とし
て例示されたようなものが挙げられる。

第１工程の加水分解は、通常、溶媒中で杓われ、溶媒と
しては、水、水とメタノール、エタノール、プロパツー
ルなどの有機溶媒との混合溶媒等が挙げられる。

この反応は通常、酸の存在−Ｆに行われ、酸としては例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが挙げられる。

反応温度は特に限定されないか、通常、加熱下に反応が
行われる。

第２工程のエステル化は、上記生成物と適当なアルコー
ル類を反応させることにより行われる。

この反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としテハ、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンｉどか挙げられ、使用する
アルコールが液体の場合には溶媒を並ねで用いることが
できる。

この反応は、通常、酸触媒の存在下に行われ、このよう
な酸触媒としては、例えば硫酸、塩酸、ｐ−）ルエンス
ルホン酸、スルホン酸型イオン交換樹脂などが挙げられ
る。

反応温度は特に限定されないが、通常、加熱下に反応か
行われる。

この反応では、溶媒中の水を除去しながら反応を行うの
力敢了ましい場合もあり、水を除去１′る方法としては
、例えば共沸脱水する方法、モレキュラーシーブ、無水
硫酸マクネシウムなどの脱水剤を用いる方法などが例示
される。

目的化合物［＋］およびその塩の代表例について抗真菌
作用および鎮痛作用に関する試験データを以下に示′ｔ
。

抗真菌作用 試験方法： ハ、カンテ゛イダ・アルビカンヌ　ＹＵｉ２Ｄ［ｌＢ、
カンディダ・アルビカンス　Ｆ”Ｐ６２２Ｃ１カンディ
ダ・１−ロビカリス　ドＰ５８６Ｄ、ｌ−！Ｊ：ｌヒー
トン・アメテロイデヌ・シュンテンを試験菌として用い
、寒天平板希釈法（接種菌量ヒートン−々により最小発
育阻止濃度（ＭＩＣ１μグ消）を測定した。

試験結果： 鎮痛作用 試験方法（酢酸ストレッチング法）： マウスに試験化合物を腹腔内投与し、１５分後に刺激物
質として０６％酢酸水溶面を腹腔内に投与した。酢酸投
与６分後から１０分間、ストレッチングＬ−ｓｔｒｅｔ
ｃｈｉｎｇ（ｗｒｉｔｈｉｎ、ｇ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）
）の回数を記録した。

薬物投与群の平均ストレッチング回数と対照群のそれと
から各投与量ごとに変化率を次式によす求めた。

試験結果： 上記の試験結果から明らかなように、この発明の目的化
合物［１］およびその塩は抗真菌作用および鎮痛作用を
有し、医薬として有用である。

この発明の目的化合物ｍおよびその塩は、カプセル剤、
錠剤、顆粒剤、坐剤、懸濁液剤もしくは乳剤、注射剤な
どの剤形で投与される。これらの各種製剤は常法により
製造される。

有効成分の投！−ｙ−量は患者の年令、体重、症状など
に応じて適宜定められるが、通常、１日投与量１０ｍ２
ないし約１０００７〃＠の範囲で投与される。

次に、この発明を製造例および実施例により説明する。

製造例１ Ｎ　、　ｌ刈−ビス（２−クロＮエチル）−４−メチル
フェニルスルフォンアミド（２０，１’）ト２〜口 クロ穀ペンシルシアニド（１０，４ｙ）ノトルエン（２
００ｍＪ）溶液に室温にて攪拌しながら６０％水素化ブ
トリウム懸濁鉱質オイル（６，０，Ｆ）を少しずつ加え
る。１００°Ｃにて６０分間攪拌し、次いで２時間還流
攪拌後６０ＣＪｍｔの冷水中に注ぎ、しばらく室温で攪
拌する。微黄色粉末を加数し、−−＝−徽黄色机粉末（
９６ ））を得る。先の炉液より、トルエン層を分取し、硫酸
マクネシウムで乾燥後、残量５０　ｍｌとなるまでトル
エンを減圧留去する。これに２０ｍ１のｎ　−ヘキサノ
を加え、粉末を沖取し、２０ｍ１のジエチルエーテルで
器上洗浄を行ない、微黄色粗粉末（９，４ｙ）を得る。

両粉末をあわせ、エタノール−テトラヒドロフランの混
合溶媒から再結晶し、無色塊状晶の４−（２−クロ〜フ
エニｚｌ／）　−４−シアノ−１−（４−メチルフェニ
ルスルフォニル）ピペリジン（１５，５ｊｌを得る。ｍ
ｐ１６５−１６６°Ｃ８ 工Ｒ（ヌショ−ｚ＋／）：２２５０，１．Ｓ５０，１１
５５ｃｍ　　’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：１．’？０
−ｓ、ｏ８（６Ｉ−Ｔ、ｍ）。

２．４２（３Ｈ，ｓ）、、５．８３−３．９８（ＩＨ，
ｍ）、４．０３−４．１ン（１日１丁ｎ）　、　７．２
８−７．７８（８Ｈ，ｍ）元素分析：　Ｃ１，Ｈ１９Ｃ
６Ｎ２０２ＳＨ算値　Ｃ６０，８７、Ｎ５．１１　、Ｎ
７．４７実験値　Ｃ６０，７２、Ｎ５．２０　、Ｎ７．
４３製造例２ 製造例１と同様にして黄色針状晶の４−シアノ−１−（
４−メチルフェニルスルフォニル）−４−（３−ピリン
ニ／Ｌ／）ピペリジン（４，００，Ｆ）を得る。

ｍｐ１８８〜１９２°Ｃ 工Ｒ（ヌショール）：２２４０．Ｃ５５５，１１６０ｃ
ｍ　　　”　　’ＮＩｖｌＥ　（ＣＤＣ１６，δＣ２，
１２−３，０５（６Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｉ−（、ｓ
）、３．８８−４２２（２Ｈ，、＋η）　、　７．２７
−７．９０（６Ｈ，ｒｎ）、８．６０−８．８０（２Ｈ
，ｍ）元素分析：Ｃｌ８Ｈ１，Ｎ３０２Ｓ 謝算値　Ｃ６３，３２，Ｎ５．６１　、Ｎ１２．３１実
験値　Ｃ６２，７８，Ｉ−［５６２，ｌ”３１２．０９
製造例６ ４−（２−クロ〜フエニ／ｌ／　）−４−シアノ−１−
（４−メチルフェニルスルフォニル）ピペリジン（７，
００ｙ）の７５％硫酸水溶液（１０））を１５０°Ｃに
て６２時間加熱攪拌する。適光量のエタノールを加え５
７時間還流・攪拌する（この間適宜エタノールを常圧留
去し、留去分の追加をくり返す）。エタノールを減圧留
去後、残渣に２０％の水酸化づトリウム水溶液を加えア
ルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出する。抽出液を硫
酸マクネシウムで乾燥した後、塩化メチレンを減圧留去
（〜、褐色油状生成物を得る。これを少量のエタノール
に溶かし、６９％エタノール性塩酸（１５＋／：）を加
え、しばらく室温で撹拌げる。エタノールを減圧留去し
、淡褐色粉末の４−（２−クロ舘フェニル）　−４−ヒ
ペリジンカルホン酸エチルエステル塩酸塩（３，００ｙ
）を得る。（吸１１性）工Ｒ（フィルム）：３４００．
２９７５〜２４７０．１７２０（７）ＮＩｘｉＲ（ＣＤ
Ｃｌ　３　、δ）：１．３３（３Ｈ，ｔ、、Ｊ−７Ｈｚ
）、２．３７〜２．６７（４Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．
６７（４Ｈ，ｍ）　、４．２０（２Ｈ，ｑ　、Ｊ’＝７
Ｈｚ）、　７．１０−７．８０（４Ｈ，ｍ）　。

９．３７（２Ｈ，ｂｓ、Ｄ２０添加で消失せる）製造例
４ 製造例６と同様にして、淡褐色粉末の４−（６−ピリジ
ル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルシ１ エステル塩酸塩（２，８０ｙ）を得る。（吸液性）ＩＪ
？（フイ／レム）：２９５０〜２７５０．２７００．２
６２０．１７２５ａｎＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１ｂ　、δ
）：１．１３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ７，）、４．１８（
２Ｅ−Ｉ、ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　、８．０２−曽、０５
（４Ｈ，ｍ＞　。

９．５３　（Ｉ　Ｉ（、ｂｓ　、　Ｄ２０添加で消失す
る）、９７６（ＩＨ，’ｂｓ、　ＩＩ）２０添加で消失
せる）実施例１ ４−ヒドロキシメチ／１／−４−フェニルピペリジ口 ン塩酸塩（１４，’ｌ’）、２，６−ノクロＶアセトフ
ェノン（４６，８ｙ）およびパラホルムアルデヒド（２
，７５ｙ）を０．５　ｍｌの濃塩酸を６０ｍ１のエタノ
−／しに溶かした溶ｉＶ（５８，６ｍｌ　）中に加え、
２４時間還流・攪拌する。２，６−ジクロジアセドフエ
ノン（２３，５ｙ）およびパラホルムアルデヒド′（２
，７５ｙ）を加え、さらに８９時間還流・攪拌する。エ
タノールを減圧留去し、残渣に２０％水酸化プトリウム
水溶液（２００ｍｌ）加え、塩化メチレンにて抽出°す
る。５％水水酸ササトリウム水溶液水および０．２Ｎ塩
酸にて洗浄後硫酸マク不シウムで乾燥する。塩化メチレ
ンを減圧留去し、残渣を７０ｍ１の６９％エタノール性
塩酸に俗かした後、エタノールを減圧留去し、淡黄色消
状粗生成物ヲ得る。ジエチルニーアル−〇・ヘキャン処
理を行ない、得られた白色粗粉末をエタノーノ久ジイソ
プロピルエーテル混合溶媒から再結晶を行ない、無色塊
状晶の１−（２−（２，６−ジクｌ」ロペンゾイル）エ
チルヨー４−ヒドロキシメチル−４−フェニルピペリジ
ン塩酸塩（６，００，Ｆ）を得る。

ｎ’１ｐ１７７〜１７　９”Ｃ。

ＩＰ（ヌショール）：３３３０，２６５０，２６４０，
２５００゜２４７０．２４００．１７１０Ｃｍ ＮＭＥ　（ＣＤＣ６５，δ）：２．３３〜３．８７（１
５ｆ−１，ｍ）、７．３０および７．３７　（それぞれ
Ｓ９合計８１−Ｉ　）元素分析：Ｃ２１■１２５Ｃｅ２
Ｎ○２・ＨＣｅ・１１５Ｈ２０旧算値：　Ｃ５８，３，
５、Ｈ５，６９，Ｎ３．２３　、Ｃ６２４，６０Ｈ２０
０，８６ 実験値：　Ｃ５８，３５、Ｈ５，５４、Ｎ３．１６　、
Ｃ＃２３．８１Ｈ２００，８２ 実施例２ 実施例１と同様にして１−（２−（２，６−ジクロロベ
ンゾイル）エチルシー４−フエニ）ｌ／−４−ピペリジ
ンカルボン酸ｎ−〜ブチルエステル塩酸し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下纒、縮せる。

残渣を常法によりマレイン酸塩とし、ンイソプロピルエ
ーテ／Ｉ／（３５ｍ／：）−イソプロピルアルコ−／Ｉ
／（１０ｍ／）の混合溶媒で再結晶せる。無色粉末のＬ
−（２−（２，６−シクロロベンゾイ／ｌ／）エチルク
ー４−フエニ／ｌ／−４−ピペリジンカルホン酸ｎ−ヘ
プ４Ａｙエステルマレイン酸ｉ＜　１．９ｙ）を得る。

ｍｐｉ　１６〜１１９°Ｃ ＩＲ（ヌジ＝ｌ　　Ａｚ）：２３５０，１７２［１，１
６１５７−＃ＩＮＭＲ＜　ＣＤＣＩ　、　、δ）：０．
７５〜１．８（１３Ｈ，ｍ）　、２．２５〜３．８（８
Ｈ，ｍ）　、３．４７（４Ｈ，’ｂｓ）　、４．１４（
２Ｈ，ｔ）　。

６．２５（’２Ｈ，ｓ）、７．３５（８Ｈ，ｓ）、１３
．２（２Ｈ，ｂｓ）元素分析：Ｃ２８Ｈ３５Ｃ１２ＮＯ
５・Ｃ４Ｈ４０４罎算値：　Ｃ６１，９４，Ｈ６，３３
，Ｎ２．２６実験値：　Ｃ６１，９６，Ｈ６，３７，Ｎ
２．２４実施例６ 実施例１と同様にして、１−（２−（２，４−ジクロロ
ベンゾ４／Ｌ／）エチルシー４−フエニ／ｌ／−４−ピ
ペリジンカルボン酸エチルエヌテル塩酸塩を得る。ｍｐ
１４７〜１４９°Ｃ８ 実施例４ ４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステ
ル塩酸塩（５，７９ｙ）、２，６−ジクロロアセトフエ
ノン（１７，７ｙ）、パラホルムアルデヒド（０，９０
８ｙり、濃塩酸（０，０，５３ｍＪ）およびエタノ−／
ｖ（２，６５ｍｌ　）の混合物を２７時間加Ｌ、残ａ油
状物質をアルミナカラムクロマトクラフィー（８４，４
９）に付す。まずｎ−ヘキサノで溶出し、次いでベンゼ
ンで溶出する。ベンゼン溶出液を減圧下に濃縮し、残渣
の黄色油状物質をマレイン酸（２，５０ｙ）で常法によ
りマレイン酸塩とする。酢酸エチル−エタノールの混合
溶媒で再結晶し、無色粉末の１−（２−（２，６−シク
ロロベンゾイｌｖ）エチル）−４−フェニル−４−Ｌ’
ベリジンカルボン酸エチルエヌテルマレイン酸塩（′５
．７ｙ）を得る。ｍｐ　１４８．５〜１４９．５°ＣＩ
Ｒ（ＫＢｒ錠）：２１７０．１７２０，１６２０．１５
８０ＣＩ？＋　”Ｎ１訃ハＣＤＣ６５，δ）：１．１７
（３Ｈ，ｔ）、２．０〜３．８（１２Ｉ−Ｉ、ＩＴＩ）
。

４２２（２ト↓、ｑ）、６．２４（２Ｈ，Ｓ）、１．２
〜７．５（８Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ２３１■２５Ｃｅ２
ＮＯ３・Ｃ４■］４０４計算１ｍ　：　Ｃ５８，９１Ｊ
Ｉ５．３１　、　Ｎ２．５４　、Ｃ６１２ＢＢ実験イ直
：　　Ｃ５９，１４、ＩＩ５．２７．Ｎ２．５３　、ｃ
ｇ１２．７１実施例５ 実施例４と同様にし、１−（２−（２，５−ジクロロベ
ンソイル）エチル）−４−フェニル−４−ピペリジンカ
ルボン酸エチルエステルマレイン酸塩を得る。ｍｐｌｌ
ｏ−１１２°Ｃ 元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｃｐ２ＮＯ３，Ｃ４Ｈ４０４計
算値：　Ｃ５８，９１、Ｉ−■５．３１　、　Ｎ２．５
４　、Ｃｄ１２．８８実験値：　Ｃ５９，ＯＯ、Ｈ５，
６２、Ｎ２．５７　、　Ｃ６１２，７０実施例６ ４−フエニ／ｖ−４−ピペリジンカルボン酸エチルエス
テ／ｌ’を酸ｙ＝　（２，２ｙ　）　、４−シクロへキ
シル−６−ニトロアセトフェノン（２，４１ｙ）および
パラホルムアルデヒド（０，２９４ｙ　）ヲ、濃塩酸１
肩ｔをエタノ−／ｖ８０ｍｌに溶解しだ液（０，２ｔｘ
ｔ）に加え、２４時間還流づる。反応混合物をクロロホ
ルムに溶解し１０％塩酸で洗浄する。クロロホルム溶液
を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をエタノ−（２，１ｙ）を
得る。得られた白色粉末をエタノールで再結晶し、白色
結晶の１−（２−（４−シクロへキシル−６−二トロベ
ンゾイル）エチル〕−４−フエニｔＬ／−４−ヒベリジ
ンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（１，０ｙ）を得る
。

ｍｐ１６７〜１６９°Ｃ８ 元素分析：　Ｃ，Ｈ，Ｎ２Ｏ５，ＨＣｅ計算値：　Ｃ６
５，８３，Ｈ７ｊ１５．Ｎ５１．（４６，７０実験値：
　Ｃ６５，８８，Ｈ７，０８、’Ｎ５．１８．０１６．
７８実施例７ 実施例１と同様にして、４−（２−クロロフエ＝ｌｖ）
−１−（２−（２，６−ジクロ％／　／（ンゾイＪｖ）
エチル：）−４−ピペリジンカルボン酸エチルエヌテル
塩酸塩（淡褐色粉末）を得る。常法によシ、ツマ）Ｖ酸
塩にカニ、エタノール−ジエチルエーテル混合溶媒から
再結晶し、白色粉末状晶の４−（２−クロルエチｔｖ）
−１−（２−（２，６−ジクロ銀ベンゾイル）エチル）
−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステルフマル酸＋
ｉ　（０，６０’；ｌ　）　ヲＫｕル。

ｍｐｌ　５９〜１６１°Ｃ 工Ｆ（ヌジョーツレ）：２５７テ〜２３３０，１７３５
，１７１５゜ｉ　６９０　、１５６０ａ＊　’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．δ）：２．０８（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．０９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６２（２Ｈ，
Ｓ）、７．３３”−７，５８（６Ｈ，ｍ）　、９．３３
（２Ｈ，ｂｓ、Ｄ２０添加で消失する） 元素分析：Ｃ２３Ｆシ。Ｃβ３）］０６・Ｃ４Ｈ４０４
旧算値：　Ｃ５５，４５，Ｈ４，１ｌｌ１５．Ｎ２．５
９実験値：　Ｃ５５，３２，Ｈ４，８４，Ｎ２．３９実
施例８ 実施例１と同様にして、１−〔２−（２，６−ジクロシ
ベンゾイル）エチル）−４−（３−ピリジニル）−４−
ピペリジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（褐色油状
物）を得る。常法によりマレイン酸塩にかえ、エタノー
ルから再結晶を行ない、微褐色粉末状晶の１−（２−（
２，６−ジクロ銀ベンゾイル）エチル）−４−（’３−
ビリジニア＋’）−４−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステルマレイン酸塩（０，８１’）を得る。ｎ１ｐ１４
９〜１５１”Ｃ０ ＩＲ（ヌジョール）：１７１Ｅｍ” Ｎ１ｖｌＲ（ＣＤＣ６５，δ）：１．２５（３Ｉ−Ｔ、
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４０〜３．７８（１２Ｈ，ｍ）
、４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．２３（２Ｈ，ｓ）、７．２２〜７．７７（５Ｈ，ｍ
）、８．５０〜８．７０（２Ｈ，ｍ）、９．５８（２Ｈ
，ｂｓ、Ｄ２０添加で消失する） 元素分析”　２２Ｈ２４Ｃ１２’２０３・Ｃ４Ｈ４０４
・１／４Ｈ２０計算値：　Ｃ５６，１８，Ｈ５，１７，
Ｈ５，０４，Ｈ２Ｏ０８１実験値：　Ｃ５６，０２，Ｈ
５，１６，Ｈ４，８４、Ｈ２Ｏ０，８８実施例９ ４−フエニ／Ｌ／−４−ピペリジンカルボン酸アミド塩
酸塩（４，３５５’）、２，６−シクロロアセトフエノ
ン（２０，５Ｆ）およびパラホルムアルデヒド（０，８
１６ｙ）を濃塩酸（０，５肩ｌ）を含むメチルゾ 七口斗ルブ（４０，８ｍ／）に加え２４時間還流する。

以下、実施例１と同様に処理して、１−（２−（２，６
−シクロロベンゾイ７１ｚ）エチルジ−４−フエニ＃−
４−ピペリジンカルボン酸アミド塩酸塩（淡黄色粉末５
．３ｙ）を得る。

得られた塩酸塩を、常法により、フマル酸塩にかえ、ジ
イソプロピルニー′ｆ）ｖ（８０Ｔｎｔ）−エタノール
（６ｍｌ　）の混合溶媒で再結晶する。淡黄色粉末の１
−（２−（２，６−シクロロベンゾイ／ｌｚ）エチル）
−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸アミドフマ
ル酸塩（１，０Ｐ）を得る。ＩＴＩ　’ｐ１１９°Ｃ（
分解） 工Ｒ（ヌジョール）：３３２０，２６００〜２１００．
１７１０゜１６７５．１５８０ｏｎ−１ ＮＩＶＩＲ（ＤＭＳＯ−（１６，δ）：１．６〜３．７
（１２Ｈ，ｍ）　、４．５（ＩＨ。

ｂｓ）、６５６（２Ｈ，Ｓ　）、７．１〜７．６（８Ｈ
，ｍ）。

９．７０　（３Ｈ，ｂｓ　） 元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｃｅ２Ｎ２０２・Ｃ４Ｈ４０４
・０．４ジイソプロＬ’／Ｌ’エーテル付加物 り算値：　Ｃ５８，５，５、Ｈ５，６６、Ｈ４，９８実
験値：Ｃ５８，９４，Ｈ５，９６，Ｈ５，３３実施例１
０ ピペリジン塩酸塩（５，５１Ｆ）、２．６−ジクロロア
セトフェノン（６，６ｙ）、パラホルムアノげヒト（１
，３６ｙ）、濃塩酸（０，０７１＊Ｊ）およびエタノー
ル（５，７ｍ１）の混合物を２４時間加熱還流する。そ
の後熱時にて、乾燥アセトン（２７ｍｌ）を加え、攪拌
下僚々に室温まで温度を下げ、１晩冷蔵庫内に静置する
。析出粉末を沖取し、乾燥アセ）ンで洗浄後、酢酸エチ
／Ｌ／（６５１１Ｉｔ）−エタノ−／ｖ（９ｍｌ）の混
合溶媒で再結晶し、白色粉末の１−（２，６−ジクロロ
フェニル）−６−ビベリジノー１−プロパンン塩酸塩（
３，１ｙ）を得る。

ｍｐ１５９〜１６３°Ｃ ■’Ｒ（ヌジョ−／ｌ’）：３２８０，３１３０．３０
９０，３０３０゜２７００．２６００，１７０５α−１ Ｎ叩（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：３６３（２Ｈ，ｊ）　
、４．６７（２Ｈ，ｔ）。

７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．７０（１ｆ（、ｍ）、７．
９３（ＩＨ，ｍ）。

９．４０（ＩＨ，ｒｎ＞、１０．０（１Ｈ，ｂｒ）実施
例１１ １−（２−メトキシフエニ／Ｉ／）ピペラジン２塩酸（
１９，２ｙ）、２．６−ジクロロアセトフェノン（５５
，０ｙ）、パラホルムアルデヒド（５，２７ｙ）、濃塩
酸（０，６６ｍｌ　）およびメチルセロソルブ（７９＋
＋＋ｔ）の混合物を２１時間還流する。その後パラホル
ムアルデヒド（２，１８ｙ）　ヲ追加シ、さらに１９．
５時間還流する。その後、パラホルムアルデヒド（１，
０９ｙ）を追加し、さらに１０時間還流する。冷却後、
反応混合物を減圧下に濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル−
飽和炭酸水素プトリウム（２００ｍｌ）混液中で振とつ
する。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０
０＋〃ｔ）、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マクネシ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮する。得られた濃縮残渣を
中性アルミナ（１９６ｙ）のカラムクロマトクラフィー
（溶出溶媒はｎ−ヘキサン−トルエンの混合溶媒）に付
し、油状物質（５９，３，９’）を得る。この油状物質
をエタノール性塩酸に溶解し、減圧下に濃縮し、濃縮残
渣をクロロホルムで粉末化し、１−（２−’（２，６−
シクロロベンゾイ／Ｌ／）エチル〕−４−（２−メトキ
シフエニ／１／）ピペラジン２塩酸塩（９，２５ｙ、ｍ
ｐｌ　６９〜１７８°Ｃ）を得る。

この２塩酸塩を塩化メチレン（１５０πｌ）−１Ｎ−塩
酸（１５０ｍｌ）中で振とうし、塩化メチレン層を分取
し、食塩水で洗節し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に濃縮する。ａ縮残渣をジイソプロピルエーテル−塩
化メチレンの混合溶媒で再結晶シ、無色粉末の１−（２
−（２，６−ジクロロベンゾイル）エチル〕−４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（６，１ｙ）を
得る。ｎ１ｐ１６２〜１６６°Ｃ ＩＪＴ？（ヌジ−１−／Ｌ’）：２５１０，２４００，
１７２０．１５００゜１２４５ｏａ’ ＮＭＲ（ＣＤＣｇ　５．　δ）：３．１〜３．８（１２
Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）。

６．８〜７．１　（４Ｈ，ｍ）、７．２９（３Ｈ，ｓ３
，１３．０（ＩＨ，ｂｓ）元素分析：　Ｃ２ｏＨ２２ｃ
ｔ１！２Ｎ２０２．Ｉ（Ｃｄ計算値：　Ｃ５５，８９，
Ｈ５，３９，Ｎ６５２実験値：　Ｃ５５，８４、Ｈ５，
３０、Ｈ６，４３実施例１２ １−（２−（２，６〜ジクロロベンゾイル）エチルカー
４−ハイドロキシメグルー４−フェニルピリジン塩酸塩
（１，３！ｉｔ）を５％水酸化す）　ｌ）ラム水溶液に
加え、塩化メチレンで抽出してフリー塩基とする。

得うれ７’１ｃ１−（２−（２，６−シクロロベンゾイ
／Ｌ／　）＋：チ７ｙ）　−４−ハイドロキシメチル−
４−フェニルピペリジンおよび水素化リチウムアルミニ
ウム（３４５ｍＰ　）ヲを燥テトラハイＦロフラン＜１
５ｍ１．）に加え、１時間６０分室温で攪拌する。

水冷攪拌下に水（０，７８７，Ｆ）とテトラハイドロフ
ラン（１８肩ｔ）の混液を滴下し、生成する粉末をｐ去
せる。ｐ腋を減圧下に濃縮し、残渣を飽和食塩水に加え
、塩化メチレンで抽出し、硫酸マク不シウムで乾燥後、
減圧下に濃縮する。得られた残渣を常法によりフマル酸
塩とし、ンイソプロピルエーテルーテトラハイドロフラ
ンの混合’ｆ４　Ｂで再結晶する。無色粉末の１−（１
１３−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ハイドロキ
シプロピル〕＝４−ハイドロキシメチル−４−フェニル
ピペリジンフマル酸（１，０７）を得る。ｍｐ７８°Ｃ
（分解）工Ｒ（ヌジョーゾレ）：３３００．２７００〜
２２００，１７００　。

１６３０．１５６０（７） ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６．δ）：１．７〜３．３（
１２Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｓＬ５．３０（ＩＨ，
ｍ）、６．４Ｈ２Ｈ，ｓ）。

７．２２（１２Ｈ，ｍ） 元素分析：　Ｃ２１Ｈ２５Ｃ６２Ｎｏ２−　Ｃ４Ｈ４０
４’　０．６　テトラハイドロフラン・０．１イソプロ
ピルエーテル・イ舅力ロ物 旧算値：Ｃ５９，６４，Ｈ６，２９，Ｎ２．４８実験値
：　Ｃ６０，０２，Ｈ６，５３，Ｎ２．５８実施例１６ １−（２，６−ジクロロフェニル）−６−ビペリジノー
１−１０バノン塩酸塩（３，８ｙ）、イミタゾール（０
，８０７）、エタノ−／ｌ／（１２屑ｔ）および水（１
８肩ｔ）の混合物を１時間、攪拌、還流す抽出液を飽和
炭酸水素ヅトリウム水溶液、次いで縮する。濃縮残渣を
酢酸エチ／Ｌ’（２０＋〃ｌ）−イソプロピルアルコ−
／ｖ（６ηｔ）で再結晶し、白色粉末ノ１−（２−（２
，６−ジクロロベンゾイル）工千ル〕イミダゾール塩酸
塩（１，６ｙ）を得る。

ｍｐｓ２〜８６°Ｃ６ 工Ｒ（ヌジョールＣ３２８０，３１３０，３０９０，３
０５０，２７００，，２６００，１７０５ｏ＋ 淋侃（ＤｌｖｌＳＯ−（Ｌ　　δ）：３．６＋（２Ｈ，
ｔ）、４．６７（２Ｈ，ｔ）。

６′ ７．５８（３Ｉ−（、ｍ）、７．７０（ＩＨ，ｍ）、７
．９３（ＩＨ，ｍ）。

９．４０（ＩＨ，ｍ）、１０．０（ＩＨ，ｂｒ）元素分
析：Ｃ１□Ｈ１ｏＣ４２Ｎ２０−ＨＣｌ・１／６Ｈ２０
計算値：　Ｃ４６２６，Ｈ３，７７、ｌ’Ｊ８．９９．
Ｈ２Ｏ１，９６実験値：　Ｃ４５，９３、Ｈ４，０５、
Ｎ８．８９．Ｈ２Ｏ１，６６エーテ／ｖ（１，５ｏｙ　
）　、　４−フェニル−４−ピリジンカルボン酸エチル
エステｚＬ／（１，５５ｙ）およヒ炭酸カリウム（０，
７０，Ｆ）をインアミルアルコ−１ｚ（３０ｍＪ）と加
えた懸濁溶液を９時間還流攪拌する。イソアミルアルコ
ールを減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
する。水洗、硫酸マグネシウム乾燥後、減圧留去し、得
られだ淡褐色油状生成物をシリカゲル（６０，Ｆ）充て
んカラムクロマトクラフィーで精製（溶出溶媒−クロロ
ホルム：メタノール＝１００：１）Ｌ、２．６ｙの微褐
色油状物を得る。エタノール（４ｍｌ）に溶かし、２３
％エタノール性塩酸（１０ｍ／：）中に圧加し、しばら
く室温で攪拌する。析出した沈殿物を枦取し、５ｍｌの
エタノールで洗浄して、２６０ノの白色粉末を得る。エ
タノールから町結晶し、得だ無色塊状晶を１０ｍ１の塩
化メチレンに俗かし１５ｍ１のジエチルエーテルにて南
沈殿せしめ、山口 色粉末状晶の１−［ｊ−（２，６−ジクロ矩フェノキシ
）エチル〕−４−フェニルー４−ピペリジンカルボン酸
エチルエステル塩酸塩（１，７ｙ）を得る。ｍｐ１８９
〜１９１°Ｃ ＩＲ（ヌジ−＋　　／；）：１７１５ｃｍＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３３、δ）：１．２２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
２．６７〜２．９８（４Ｈ，ｍ）、３．２０〜４．０３
（６Ｈ，ｍ）、　４．２６（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ）
、４．４３〜４．６３（２Ｈ，ｍ）　、６．９５〜７．
４７（８Ｈ，ｍ）、１２．９２（２Ｉ−Ｉ、ｂｓ、Ｄ２
０添加で消失せる） 元素分析：Ｃ２２Ｈ２５Ｃ４２ＮＯ３・ＨＣｅ、１／６
Ｆ］２０ｆｊ’ｆＪ４ｉ：　Ｃ５６，８５，Ｈ５，７８
，Ｎ３．０１　、Ｃｆｆ２２．８８゜Ｈ２Ｏ１，２９ 実験値：　Ｃ５６，４４，Ｉ−Ｔ５．６３．Ｎ２．９５
．Ｃ６２３，２４゜Ｈ２Ｏ１，３４ 出願人　藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素、ハロゲン、ニトロ基ま
   たはシクロ低級アルキル基、Ｑｕ１５−ｃｏ−１（式中
   、Ｒ３は低級アルコキシ基、Ｒ４は水素、ハロゲン置換
   もしくは非置換フェニル基、まだはピリジ／Ｉ／基、Ｒ
   ５は水素、保護されたカルボキン基、カルバモイル基ま
   たはヒドロキシ低級アルキ／Ｉ／堰をそれぞれ意味する
   ）で表わされる基をそれぞれ意味する。 たたし、 メー＼ −Ｎ　　Ｚがイミダゾリ７し基または非置換ピペリジノ
   基のときは、Ｒ７およびＲ２はフェニル基の２位および
   ６位に結合したハロゲンであり、（式中、Ｒ３は前と同
   じ意Ｉ床） で表わされる基であり、かつＲが水素のときは、Ｒ２は
   ハロゲン、ニトロ基まだはシクロ低級アルギル基であり
   、また （式中、Ｒａはフエニ／ｌ／基、Ｒａは保護されたカル
   ボキン基をそれぞれ意味する） で表わされる基であり、かつＨが水素のときは、Ｅ　は
   シクロ低級アルキル基であるものとする〕 で示されるＮ−含有複素環化合物誘導体およびその塩。