JPH02270879A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents
アベルメクチン誘導体Info
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- JPH02270879A JPH02270879A JP2010479A JP1047990A JPH02270879A JP H02270879 A JPH02270879 A JP H02270879A JP 2010479 A JP2010479 A JP 2010479A JP 1047990 A JP1047990 A JP 1047990A JP H02270879 A JPH02270879 A JP H02270879A
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
アベルメクチン（以前には（、−０７６と呼ばれていた
）という名前は、ストレプトマイセスアへルミチリス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）
のアベルメクチン産生株の発酵ブイヨンから単離される
一連の化合物とその誘導体を表わすのに用いられる。上
記培養株の形態的特性は米国特許節４，３１０゜５１９
号に詳細に記載されている。アベルメクチン化合物は、
一連のマクロライドであり、それぞれの１３位は４′−
（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロ
ース基によって置換されている。アベルメクチン化合物
及び本発明のその誘導体は、非常に高度な駆虫活性及び
抗寄生虫活性を持つ。
）という名前は、ストレプトマイセスアへルミチリス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）
のアベルメクチン産生株の発酵ブイヨンから単離される
一連の化合物とその誘導体を表わすのに用いられる。上
記培養株の形態的特性は米国特許節４，３１０゜５１９
号に詳細に記載されている。アベルメクチン化合物は、
一連のマクロライドであり、それぞれの１３位は４′−
（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロ
ース基によって置換されている。アベルメクチン化合物
及び本発明のその誘導体は、非常に高度な駆虫活性及び
抗寄生虫活性を持つ。
発酵ブイヨンから単離されるアベルメクチン系化合物は
次の構造を有する。
次の構造を有する。
式中、Ｒ４は構造；
の４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレ
アンドロシル基であり、２２．２３位のＡは単結合又は
二重結合を示し、Ｒ，は水素又はヒトロキシであって、
八が単結合のときだけ存在し、Ｒ２はイソプロピル又は
５ｅｃ−ブチルであり、Ｒ１はメトキシ又はヒドロキシ
である アベルメクチン天然化合物には８つの異なる種類のもの
があり、それらは個々の化合物の構造に基づき、八Ｉａ
、 Ａｌｂ 、 Ａ２ａ 、八２ｂ 、 Ｂｌａ 、
Ｂｉｂ、Ｂ２ａ 、 Ｂ２ｂという名称を与えられて
いる。
アンドロシル基であり、２２．２３位のＡは単結合又は
二重結合を示し、Ｒ，は水素又はヒトロキシであって、
八が単結合のときだけ存在し、Ｒ２はイソプロピル又は
５ｅｃ−ブチルであり、Ｒ１はメトキシ又はヒドロキシ
である アベルメクチン天然化合物には８つの異なる種類のもの
があり、それらは個々の化合物の構造に基づき、八Ｉａ
、 Ａｌｂ 、 Ａ２ａ 、八２ｂ 、 Ｂｌａ 、
Ｂｉｂ、Ｂ２ａ 、 Ｂ２ｂという名称を与えられて
いる。
前述の構造式に於て、各アベルメクチン化合物は下記に
示すものである。（Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである） Ｒ＋ （Ａ） Ｒ２Ｒ３ 八ｌａ （２２，２３−二重結合） ５ｅｃ−ブチ
ル −０Ｃ１１３Ａｌｂ （２２，２３−二重結合
） イソプロピル −０ＣＩ＋３八２ａ
−０ｉｌ ５ｅｃ−フ゛チル −０Ｃ１ｈＡ
２ｂ −０１１イソプロピｎｖ −０Ｃ１
１３Ｂｌａ （２２，２３−二重結合） ５ｅｃ−
ブチル −０１ｌＢｌｂ （２２，２３−二重結合
） イソプロピル −０１１８２ａ −Ｏ
Ｈ５ｅｃ−ブチル −０１１Ｂ２ｂ −０
１１イソプロピル −０１１アベルメクチン化合物は一
般にａ及びｂ成分の混合物として単離される。この２種
の化合物はＲ２置換基の性質が異なるだけであり、この
構造上の小さな違いはこれらの化合物の車前方法、化学
反応性及び生物活性に対してほとんど影響を与えないと
いうことがわかった。
示すものである。（Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである） Ｒ＋ （Ａ） Ｒ２Ｒ３ 八ｌａ （２２，２３−二重結合） ５ｅｃ−ブチ
ル −０Ｃ１１３Ａｌｂ （２２，２３−二重結合
） イソプロピル −０ＣＩ＋３八２ａ
−０ｉｌ ５ｅｃ−フ゛チル −０Ｃ１ｈＡ
２ｂ −０１１イソプロピｎｖ −０Ｃ１
１３Ｂｌａ （２２，２３−二重結合） ５ｅｃ−
ブチル −０１ｌＢｌｂ （２２，２３−二重結合
） イソプロピル −０１１８２ａ −Ｏ
Ｈ５ｅｃ−ブチル −０１１Ｂ２ｂ −０
１１イソプロピル −０１１アベルメクチン化合物は一
般にａ及びｂ成分の混合物として単離される。この２種
の化合物はＲ２置換基の性質が異なるだけであり、この
構造上の小さな違いはこれらの化合物の車前方法、化学
反応性及び生物活性に対してほとんど影響を与えないと
いうことがわかった。
これらの２５−イソプロピル又は２５−ｓｅｃ−ブチル
置換基を含む天然アベルメクチンのほかに他の分枝鎖又
は環式２５−アルキル又は２５−アルケニル置換基を含
み、更に任意にヘテロ原子例えば酸素、イオウ、窒素及
びハロゲンで置換された密接に関連した誘導体が文献で
知られている。
置換基を含む天然アベルメクチンのほかに他の分枝鎖又
は環式２５−アルキル又は２５−アルケニル置換基を含
み、更に任意にヘテロ原子例えば酸素、イオウ、窒素及
びハロゲンで置換された密接に関連した誘導体が文献で
知られている。
これらの誘導体は、欧州特許出願公開第０．２１４゜７
３１号に詳細に記載される通り、発酵操作に種々の調整
や付加をすることにより得られる。
３１号に詳細に記載される通り、発酵操作に種々の調整
や付加をすることにより得られる。
アベルメクチンは放線菌ストレプトマイセスアベルミチ
リスを用いる微生物発酵生成物である。
リスを用いる微生物発酵生成物である。
これらの微生物は、はとんどのアベルメクチン炭素鎖に
対する構造ブロックとして酢酸塩やプロピオン酸塩を用
い、更に微生物酵素により修飾して完全なアベルメクチ
ン分子を得る。しかしながら、炭素Ｃ−２５とこの炭素
の２−プロピル及び２−ブチル置換基は酢酸塩又はプロ
ピオン酸塩ユニットから誘導されず、アミノ酸し−バリ
ン及びＬ −イソロイシンから各々誘導されることが知
られている。これらのアミノ酸が対応する２−ケト酸に
脱アミノ化され、次いで脱炭酸されて２−メチル酪酸及
び２−メチルペンタン酸を得るからである。
対する構造ブロックとして酢酸塩やプロピオン酸塩を用
い、更に微生物酵素により修飾して完全なアベルメクチ
ン分子を得る。しかしながら、炭素Ｃ−２５とこの炭素
の２−プロピル及び２−ブチル置換基は酢酸塩又はプロ
ピオン酸塩ユニットから誘導されず、アミノ酸し−バリ
ン及びＬ −イソロイシンから各々誘導されることが知
られている。これらのアミノ酸が対応する２−ケト酸に
脱アミノ化され、次いで脱炭酸されて２−メチル酪酸及
び２−メチルペンタン酸を得るからである。
次いでこれらの酸はチェノ（Ｃｈｅｎ）等、 Ａｂｓ
ｔｒ。
ｔｒ。
Ｐａｐ、 八ｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、（１８
６Ｍｅｅｔ、 ＭＢＴＤ 第 ２８巻（１９８３年
））で報告されている通り、アベルメクチン構造に直接
取り込まれて２−プロピル及び２−ブチルＣ−２５置換
基を得ることがわかった。また欧州特許出願公開第０．
２１４．７３１号には多量の他の酸例えばシクロベンク
ン酸、シクロ酪酸、２−メチルペンタン酸、２−メチル
ヘキサン酸、チオフェン−３−カルボン酸等をＳ、アヘ
ルミチリスの発酵ブイヨンに加えると微生物が置換基と
してこれらの酸を受は入れこれらの酸を含む少量のアベ
ルメクチンを新しいＣ−２５置換基の形で生成させるこ
とが開示されている。このアベルメクチン誘導体の具体
例は ２５−（チエノー３−イル）−２５−デー（１−メチル
プロピル）アベルメクチンＡ２ａ２５−（シクロヘキシ
−３−エニル）−２５−デー（１−メチルプロピル）ア
ベルメクチンＡ２ａ２５−シクロへキシル−２５−デー
（１−メチルプロピル ２５−（１−メチルチオエチル）−２５−デー（１−メ
チＪしプロピル ２５−（２−メチルシクロプロピル）−２５−デー（１
−メチルプロピル ある。
６Ｍｅｅｔ、 ＭＢＴＤ 第 ２８巻（１９８３年
））で報告されている通り、アベルメクチン構造に直接
取り込まれて２−プロピル及び２−ブチルＣ−２５置換
基を得ることがわかった。また欧州特許出願公開第０．
２１４．７３１号には多量の他の酸例えばシクロベンク
ン酸、シクロ酪酸、２−メチルペンタン酸、２−メチル
ヘキサン酸、チオフェン−３−カルボン酸等をＳ、アヘ
ルミチリスの発酵ブイヨンに加えると微生物が置換基と
してこれらの酸を受は入れこれらの酸を含む少量のアベ
ルメクチンを新しいＣ−２５置換基の形で生成させるこ
とが開示されている。このアベルメクチン誘導体の具体
例は ２５−（チエノー３−イル）−２５−デー（１−メチル
プロピル）アベルメクチンＡ２ａ２５−（シクロヘキシ
−３−エニル）−２５−デー（１−メチルプロピル）ア
ベルメクチンＡ２ａ２５−シクロへキシル−２５−デー
（１−メチルプロピル ２５−（１−メチルチオエチル）−２５−デー（１−メ
チＪしプロピル ２５−（２−メチルシクロプロピル）−２５−デー（１
−メチルプロピル ある。
また更にアベルメクチン誘導体は代謝阻害剤例えばシネ
ファンジン（ｃｉｎｅｆｕｎｇｉｎ） （シュルマン
（Ｓｃｈｕｌｍａｎ）等， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．
（ １ ９ ８ ５年）第３８巻１４９４〜１４９８
頁に記載）あるいはもとの菌株の突然変異（シュルマン
等、殺菌剤と化学療法（１ ９ ８ ７年）第３１巻、
７４４〜７４７頁及びファイザー社による欧州特許第２
７６１３ＩＡ号に記載）によるストレブトマイセスアヘ
ルミチリス発酵の人工修飾により産生される。また更に
これらのアへルメクチン誘導体のいく一つかは、修飾さ
れ３′−及び３″−〇−メチル基の１つ又は２つを消失
している（シュルマン等、Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔ。
ファンジン（ｃｉｎｅｆｕｎｇｉｎ） （シュルマン
（Ｓｃｈｕｌｍａｎ）等， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．
（ １ ９ ８ ５年）第３８巻１４９４〜１４９８
頁に記載）あるいはもとの菌株の突然変異（シュルマン
等、殺菌剤と化学療法（１ ９ ８ ７年）第３１巻、
７４４〜７４７頁及びファイザー社による欧州特許第２
７６１３ＩＡ号に記載）によるストレブトマイセスアヘ
ルミチリス発酵の人工修飾により産生される。また更に
これらのアへルメクチン誘導体のいく一つかは、修飾さ
れ３′−及び３″−〇−メチル基の１つ又は２つを消失
している（シュルマン等、Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔ。
（１９８５年）、第３８Ｓ、１４９４〜１４９８頁）。
この誘導体の具体例は
３′１３“−ビスデスメチルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂ ３’、３″−ビスデスメチルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ
２ｂ ３’、３″−ビスデスメチル−２５−シクロへキシル−
２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３’、３″−ビスデスメチル−２５−シクロベンチルー
２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３’、３″−ビスデスメチル−２５−（３−チエニル）
−２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′、３“−ビスデスメチル−２５−（３−フリル）−
２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３’、３″−ビスデスメチル−２５−（１−メ・チルチ
オエチル）−２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチ
ンＢｌａ ３″−デスメチルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである
。
１ｂ ３’、３″−ビスデスメチルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ
２ｂ ３’、３″−ビスデスメチル−２５−シクロへキシル−
２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３’、３″−ビスデスメチル−２５−シクロベンチルー
２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３’、３″−ビスデスメチル−２５−（３−チエニル）
−２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′、３“−ビスデスメチル−２５−（３−フリル）−
２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３’、３″−ビスデスメチル−２５−（１−メ・チルチ
オエチル）−２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチ
ンＢｌａ ３″−デスメチルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである
。
発酵生成物はまた改良された特性を有する抗寄生虫性及
び殺虫性類似体を得るために化学的に変性されている。
び殺虫性類似体を得るために化学的に変性されている。
この操作の科学的な基礎文献に於ける発表はフィッシャ
（Ｆｉｓｈｅｒ） 、Ｍ、 Ｈ，、ムロライク（Ｍｒｏ
ｚｉｋ） 、 １１．マクロライド抗生物質、オムラ（
Ｏｍｕｒａ）、Ｓ９編集アカデミツクニューヨーク、（
１９８４年）、５５３〜６０６頁及びデイビス（Ｄａｖ
ｉｅｓ） 、 Ｈ，Ｇ、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）、 Ｒ
，ＩＩ。
（Ｆｉｓｈｅｒ） 、Ｍ、 Ｈ，、ムロライク（Ｍｒｏ
ｚｉｋ） 、 １１．マクロライド抗生物質、オムラ（
Ｏｍｕｒａ）、Ｓ９編集アカデミツクニューヨーク、（
１９８４年）、５５３〜６０６頁及びデイビス（Ｄａｖ
ｉｅｓ） 、 Ｈ，Ｇ、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）、 Ｒ
，ＩＩ。
Ｎａｔ、 Ｐｒｏｄ、 Ｒｅｐ、 （１９８６年）、
第３巻、８７〜１２１頁により再検討されている。
第３巻、８７〜１２１頁により再検討されている。
例えばアベルメクチンＢ１の２２．２３−二重結合を特
異的に水素添加して非常に効力のある駆虫活性及び抗寄
生虫特性を持つ２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
１誘導体を得ることによって半合成アベルメクチン誘導
体の１種が得られている。半合成アベルメクチン誘導体
の他の具体例は、８．９−オキシド基、４ａ−ヒドロキ
シ又はアシルオキシ基、２３−ケＩ−基を含み、全て有
効な抗寄生虫及び殺虫化合物である。
異的に水素添加して非常に効力のある駆虫活性及び抗寄
生虫特性を持つ２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
１誘導体を得ることによって半合成アベルメクチン誘導
体の１種が得られている。半合成アベルメクチン誘導体
の他の具体例は、８．９−オキシド基、４ａ−ヒドロキ
シ又はアシルオキシ基、２３−ケＩ−基を含み、全て有
効な抗寄生虫及び殺虫化合物である。
またムロライクによる米国特許４，４２７，６６３号に
は、４“−及び４′−位のアミノ置換基は非常に高い抗
寄生虫及び殺虫活性を持つことが記載されている。
は、４“−及び４′−位のアミノ置換基は非常に高い抗
寄生虫及び殺虫活性を持つことが記載されている。
これらの化合物は、本発明の化合物の出発物質として精
製せずに用いることができ、又は反応条件下で変性され
るべきではない別の反応基を含むときにはこれを適当な
保護基で保護した後にのみ用いることができる。
製せずに用いることができ、又は反応条件下で変性され
るべきではない別の反応基を含むときにはこれを適当な
保護基で保護した後にのみ用いることができる。
本発明は５−ヒドロキシ基がオキシム置換基で置換され
るアベルメクチン化合物の誘導体に関する。オキシム類
似体もまた更に変性されることができる。従って本発明
の目的はかかる化合物を記載することである。更に本発
明の目的は、かかる化合物の製造に有用な方法を記載す
ることである。
るアベルメクチン化合物の誘導体に関する。オキシム類
似体もまた更に変性されることができる。従って本発明
の目的はかかる化合物を記載することである。更に本発
明の目的は、かかる化合物の製造に有用な方法を記載す
ることである。
また更に目的は、かかる化合物の駆虫剤、殺虫剤及びダ
ニ駆除剤としての用途を記載することである。別の目的
は、以下の記述から明らかになるであろう。
ニ駆除剤としての用途を記載することである。別の目的
は、以下の記述から明らかになるであろう。
本発明の化合物は次の構造式を有する。
〔式中、２２．２３位のＡは単結合を表わし、Ｒ。
は水素又はヒドロキシ又はケトンであるか、又はＡは二
重結合を表わし、ｌ？、は存在しない。
重結合を表わし、ｌ？、は存在しない。
Ｒ２はα−分枝鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル又はアルケニル基
、Ｃ３〜Ｃｅシクロアルキル基、０３へＣｏシクロアル
キルＣ７〜Ｃ３アルキル基又はチエニル基である。
、Ｃ３〜Ｃｅシクロアルキル基、０３へＣｏシクロアル
キルＣ７〜Ｃ３アルキル基又はチエニル基である。
Ｒ３は、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルカ
ノイルオキシ又は （Ｒ４は単結合により（、−４“又はＣ−４′に結合さ
れ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ
、Ｎ〜ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ
、Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級ア
ルキルシリルオキシであるか又はＲ４は二重結合により
Ｃ−４＃又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカルバ
ゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ、Ｎ−ジ低
級アルキルセミカルハヅン、低級アルカノイルヒドラゾ
ン、ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンヅイル
ヒドラゾンであり、Ｒ６は各々独立してヒドロキシ又は
メトキシである）である。〕 本発明の好ましい化合物は次の構造式を有する。
ノイルオキシ又は （Ｒ４は単結合により（、−４“又はＣ−４′に結合さ
れ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ
、Ｎ〜ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ
、Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級ア
ルキルシリルオキシであるか又はＲ４は二重結合により
Ｃ−４＃又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカルバ
ゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ、Ｎ−ジ低
級アルキルセミカルハヅン、低級アルカノイルヒドラゾ
ン、ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンヅイル
ヒドラゾンであり、Ｒ６は各々独立してヒドロキシ又は
メトキシである）である。〕 本発明の好ましい化合物は次の構造式を有する。
〔式中２２．２３位のＡは単結合を表わしてＲ１は水素
又はヒドロキシ又はケトンであるか又は八が二重結合を
表わしてＲ，は存在しない。
又はヒドロキシ又はケトンであるか又は八が二重結合を
表わしてＲ，は存在しない。
Ｒ２はα−分枝鎖Ｃ、ｌ” Ｃａアルキル又はアルケニ
ル基である。
ル基である。
Ｒ３はヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルカノ
イルオキシ、 （Ｒ４は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合サレ
、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、
Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカッイルアミノ、
Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アル
キルシリルオキシであるか又はＲ４は二重結合によりＣ
−４”又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカルバゾ
ン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ、Ｎ−ジ低級
アルキルセミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン
、ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンゾイルヒ
ドラゾンである）である。
イルオキシ、 （Ｒ４は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合サレ
、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、
Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカッイルアミノ、
Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アル
キルシリルオキシであるか又はＲ４は二重結合によりＣ
−４”又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカルバゾ
ン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ、Ｎ−ジ低級
アルキルセミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン
、ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンゾイルヒ
ドラゾンである）である。
更に本発明の好ましい化合物は前述の構造式に於て２２
．２３位のＡが単結合を表わしており、Ｒ１が水素又は
ヒドロキシであるか又はＡが二重結合を表わしており、
Ｒ１が存在せず、 Ｒ２がイソプロピル、５ｅｃ−ブチル又はα−分枝鎖Ｃ
３〜Ｃ８アルケニル基であり、 Ｒ３が （Ｒ，は単結合により（、−４”に結合され、ヒドロキ
シ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノ又はＮ−低級アルキルアルカノイルアミノであ
る）である場合である。
．２３位のＡが単結合を表わしており、Ｒ１が水素又は
ヒドロキシであるか又はＡが二重結合を表わしており、
Ｒ１が存在せず、 Ｒ２がイソプロピル、５ｅｃ−ブチル又はα−分枝鎖Ｃ
３〜Ｃ８アルケニル基であり、 Ｒ３が （Ｒ，は単結合により（、−４”に結合され、ヒドロキ
シ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノ又はＮ−低級アルキルアルカノイルアミノであ
る）である場合である。
最も好適な化合物は、前述の構造式に於て、２２．２３
位の八が単結合を表わし、 Ｒ１が水素又はヒドロキシであるか、又は八が二重結合
を表わし、Ｒ１が存在せず、 Ｒ２がイソプロピル、５ｅｃ−ブチル又はα−分技鎖Ｃ
３〜Ｃ８アルケニル基であり、 Ｒ３が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−り一
オレアンドロシルオキシである場合である。
位の八が単結合を表わし、 Ｒ１が水素又はヒドロキシであるか、又は八が二重結合
を表わし、Ｒ１が存在せず、 Ｒ２がイソプロピル、５ｅｃ−ブチル又はα−分技鎖Ｃ
３〜Ｃ８アルケニル基であり、 Ｒ３が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−り一
オレアンドロシルオキシである場合である。
更に本発明の好適な化合物は次の化合物である。
４“−オキソアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ５−ケト
キシム アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ５−ケトキシム４“−
デオキシ−４“−メチルアミノ−アベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂ ５−ケトキシム４“−デオキシ−４“−エビ
−メチルアミノーアへルメクヂンＢｌａ／Ｂｉｂ ５−
ケトキシム４″−アミノ−４″−デオキシアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｉｂ ５−ケトキシム ４“−デオキシ−４“−エビ−アミノ−アベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂ ５−ケトキシム４″−アセチルアミノ
−４″−デオキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ５−
ケトキシム４″〜デオキシ−４“−エピ−アセチルアミ
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ５−ケトキシムアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ −４“−セミカルバゾン５
−ケトキシム ２２．２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ
５−ケトキシム ２２．２３−ジヒドロ−４″−オキソ−アベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂ ５−ケトキシムアベルメクチンＢ２ａ
／Ｂ２ｂ ５−ケトキシム２２．２３−ジヒドロ−４”
−エビ−アセチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ
５−ケトキシム２２．２３−ジヒドロ−４“−デオキ
シ−４“−メチルアミノーアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂ ５−ケトキシム ４′−デオキシ−４′−エビ−メチルアミノ−アベルメ
クチン旧ａ／Ｂｉｂ千ノサンカライド５−ケトキシム ４“−エビ−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂ ５−ケトキシム ２５−シクロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−４“−オキソーアへルメクチンＢ２ａ５−ケトキ
シム ２５−シクロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−アベルメクチンＢｌａ ５−ケトキシム２５−シ
クロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４
“−エビーアベルメクチンＢ１ａ５−ケトキシム 本発明で用いられる“低級アルキル”という用語は１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等を示すものとする。
キシム アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ５−ケトキシム４“−
デオキシ−４“−メチルアミノ−アベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂ ５−ケトキシム４“−デオキシ−４“−エビ
−メチルアミノーアへルメクヂンＢｌａ／Ｂｉｂ ５−
ケトキシム４″−アミノ−４″−デオキシアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｉｂ ５−ケトキシム ４“−デオキシ−４“−エビ−アミノ−アベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂ ５−ケトキシム４″−アセチルアミノ
−４″−デオキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ５−
ケトキシム４″〜デオキシ−４“−エピ−アセチルアミ
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ５−ケトキシムアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ −４“−セミカルバゾン５
−ケトキシム ２２．２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ
５−ケトキシム ２２．２３−ジヒドロ−４″−オキソ−アベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂ ５−ケトキシムアベルメクチンＢ２ａ
／Ｂ２ｂ ５−ケトキシム２２．２３−ジヒドロ−４”
−エビ−アセチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ
５−ケトキシム２２．２３−ジヒドロ−４“−デオキ
シ−４“−メチルアミノーアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂ ５−ケトキシム ４′−デオキシ−４′−エビ−メチルアミノ−アベルメ
クチン旧ａ／Ｂｉｂ千ノサンカライド５−ケトキシム ４“−エビ−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂ ５−ケトキシム ２５−シクロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−４“−オキソーアへルメクチンＢ２ａ５−ケトキ
シム ２５−シクロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−アベルメクチンＢｌａ ５−ケトキシム２５−シ
クロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４
“−エビーアベルメクチンＢ１ａ５−ケトキシム 本発明で用いられる“低級アルキル”という用語は１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等を示すものとする。
“低級アルコキシ”という用語は１〜６個の炭素原子を
有するアルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘノキ
シ等を含むものとする。
有するアルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘノキ
シ等を含むものとする。
“低級アルカノイル”という用語は、１〜６個の炭素原
子を有するアルカノイル基例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル
等を含むものとする。
子を有するアルカノイル基例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル
等を含むものとする。
“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子、フッ素、塩
素、臭素又はヨウ素を含むものとする。
素、臭素又はヨウ素を含むものとする。
上記構造式は、決定的な立体化学を示していない。しか
しながら、かかる化合物を製造するために用いられる合
成操作の過程中でこの操作の生成物が立体異性体の混合
物であることができる。特に４″−，４′−，１３，２
３位の立体異性体は分子の一般平面の各々上又は下にあ
るような基を表わすα−あるいはβ−に配向させること
ができる。各々の場合のα−及びβ−両配置は本発明の
範囲内に包まれるものとする。ある種の場合の“エビ”
という用語は天然化合物の特定の１つの不斉炭素に対立
の配置を有する立体異性体を区別するために用いられる
。
しながら、かかる化合物を製造するために用いられる合
成操作の過程中でこの操作の生成物が立体異性体の混合
物であることができる。特に４″−，４′−，１３，２
３位の立体異性体は分子の一般平面の各々上又は下にあ
るような基を表わすα−あるいはβ−に配向させること
ができる。各々の場合のα−及びβ−両配置は本発明の
範囲内に包まれるものとする。ある種の場合の“エビ”
という用語は天然化合物の特定の１つの不斉炭素に対立
の配置を有する立体異性体を区別するために用いられる
。
■溌ｔ１迭裂遣
・ ２６
本発明の化合物の基本的な出発物質は、」二で定義した
アベルメクチン発酵生成物である。更に構造式でＲ２と
して示した２５位にα分枝鎖アルキル又はアルケニル置
換基を含む他の微生物学的に生成したアベルメクチン誘
導体は欧州特許出願筒８６゜３０５．６０４．０号（公
開番号箱０．２１４，７３１号）、同第８８、３００．
４２６．９号（同第０．２７６、１３１号）及び同第８
８３００３５４．３号（同第０．２７６．１０３号）に
記載されている。これらの化合物も本発明で特許を請求
した化合物の出発物質として使用することができる。
アベルメクチン発酵生成物である。更に構造式でＲ２と
して示した２５位にα分枝鎖アルキル又はアルケニル置
換基を含む他の微生物学的に生成したアベルメクチン誘
導体は欧州特許出願筒８６゜３０５．６０４．０号（公
開番号箱０．２１４，７３１号）、同第８８、３００．
４２６．９号（同第０．２７６、１３１号）及び同第８
８３００３５４．３号（同第０．２７６．１０３号）に
記載されている。これらの化合物も本発明で特許を請求
した化合物の出発物質として使用することができる。
Ｒ２置換基は本発明の化合物の製造に使用される反応条
件下で不活性であるのでこの反応もこれらの変容アベル
メクチン誘導体で実施することができる。本発明の化合
物の出発物質を製造するために別の反応が必要であるこ
とが明らかである。特に反応は４“、４”、２２及び２
３位に於て行なわれる。一般に、５−ヒドロキシ基にお
ける酸化、それに続く、生成された５−ケトン上での置
換の前に、これらの位置に何らかの置換基を導入した物
質を製造することが好ましい。このような手順によると
、一般に望ましくない副反応が防止される。この手段は
絶対に必要というわけではなく所望により、他の手順を
用いてもよい。また、前記酸化及び置換反応中、５位の
ヒドロキシ基をこの位置で酸化又は置換を防止するため
に保護することが必要となる。この位置を保護すること
により、反応は分子のその他の部分に影響を与えずに４
″又は４′位で行なうことができる。保護基は、上記の
いかなる反応の後に於ても除去することが可能であり、
保護されない生成物が分離され得る。
件下で不活性であるのでこの反応もこれらの変容アベル
メクチン誘導体で実施することができる。本発明の化合
物の出発物質を製造するために別の反応が必要であるこ
とが明らかである。特に反応は４“、４”、２２及び２
３位に於て行なわれる。一般に、５−ヒドロキシ基にお
ける酸化、それに続く、生成された５−ケトン上での置
換の前に、これらの位置に何らかの置換基を導入した物
質を製造することが好ましい。このような手順によると
、一般に望ましくない副反応が防止される。この手段は
絶対に必要というわけではなく所望により、他の手順を
用いてもよい。また、前記酸化及び置換反応中、５位の
ヒドロキシ基をこの位置で酸化又は置換を防止するため
に保護することが必要となる。この位置を保護すること
により、反応は分子のその他の部分に影響を与えずに４
″又は４′位で行なうことができる。保護基は、上記の
いかなる反応の後に於ても除去することが可能であり、
保護されない生成物が分離され得る。
用いられる保護基は理想的には、容易に合成され、４″
及び４′位での反応に影響されず、分子の他のいかなる
官能基にも影響を与えずに除去され得るものである。ア
ベルメクチン型の分子に対する１つの好ましい種類の保
護基は、トリ置換シリル基であり、好ましくはトリ低級
アルキルシリル基である。またこのような化合物は著し
い活性を有し、本発明の範囲内あるとみなされる。１つ
の特に好ましい例は、ｔ−ブチルジメチルシリル基であ
る。保護された化合物を製造する反応は、ヒト０キジ化
合物を適当に置換されたシリルハライド好ましくはシリ
ルクロリドと極性の非プロトン溶媒例えば塩化メチレン
、ヘンセン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド等の中に於て反応させること
により行なわれる。副反応をできるだけ少なくするため
に、塩基を反応混合液中に含めて反応過程中にＭ離され
る酸ハライドと反応させる。好ましい塩基はアミン例え
ばイミダゾール、ピリジン又はトリエチルアミンである
。塩基は、遊離されるハロケン化水素と等モル量が必要
であるが、一般に数当量のアミンが使用される。この反
応は０℃から反応混合液の温度までの温度で攪拌し、２
〜１６時間で完了する。
及び４′位での反応に影響されず、分子の他のいかなる
官能基にも影響を与えずに除去され得るものである。ア
ベルメクチン型の分子に対する１つの好ましい種類の保
護基は、トリ置換シリル基であり、好ましくはトリ低級
アルキルシリル基である。またこのような化合物は著し
い活性を有し、本発明の範囲内あるとみなされる。１つ
の特に好ましい例は、ｔ−ブチルジメチルシリル基であ
る。保護された化合物を製造する反応は、ヒト０キジ化
合物を適当に置換されたシリルハライド好ましくはシリ
ルクロリドと極性の非プロトン溶媒例えば塩化メチレン
、ヘンセン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド等の中に於て反応させること
により行なわれる。副反応をできるだけ少なくするため
に、塩基を反応混合液中に含めて反応過程中にＭ離され
る酸ハライドと反応させる。好ましい塩基はアミン例え
ばイミダゾール、ピリジン又はトリエチルアミンである
。塩基は、遊離されるハロケン化水素と等モル量が必要
であるが、一般に数当量のアミンが使用される。この反
応は０℃から反応混合液の温度までの温度で攪拌し、２
〜１６時間で完了する。
シリル基は、シリル化合物を酸、好ましくはスルホン酸
１水和物例えばｐ−トルエンスルホン酸１水和物で触媒
されたメタノール中で攪拌することにより除去される。
１水和物例えばｐ−トルエンスルホン酸１水和物で触媒
されたメタノール中で攪拌することにより除去される。
この反応はＯ乃至５０°Ｃにおいて約１乃至１２時間で
完了する。他方、このシリル基は、シリル化合物をテト
ラヒドロフラン中で無水ピリジン−フッ化水素で処理す
ることにより除去することができる。この反応はＯ乃至
２５℃において３乃至２４時間で完了する。
完了する。他方、このシリル基は、シリル化合物をテト
ラヒドロフラン中で無水ピリジン−フッ化水素で処理す
ることにより除去することができる。この反応はＯ乃至
２５℃において３乃至２４時間で完了する。
前記反応機構に於て用いられる別の出発物質は、２２．
２３−二重結合が単結合に還元されたものである。２２
．２３−二重結合の選択的水素化工程に好適な触媒は、
式： ％式％）］ （式中、Ｒ６は低級アルキル、フェニル又は低級アルキ
ル置換フェニルであり、Ｙはハロゲンである）で表わさ
れるものである。この還元工程は米国特許第４，１９９
，５６９号に詳細に記載されている。
２３−二重結合が単結合に還元されたものである。２２
．２３−二重結合の選択的水素化工程に好適な触媒は、
式： ％式％）］ （式中、Ｒ６は低級アルキル、フェニル又は低級アルキ
ル置換フェニルであり、Ｙはハロゲンである）で表わさ
れるものである。この還元工程は米国特許第４，１９９
，５６９号に詳細に記載されている。
上記反応機構で用いられる他の出発物質は、モノサンカ
ライドの製造を含んでいる。アベルメクチン化合物のモ
ノサッカライド誘導体を製造するために使用することが
できる方法は米国特許第４．２０６，２０５号に記載さ
れている。
ライドの製造を含んでいる。アベルメクチン化合物のモ
ノサッカライド誘導体を製造するために使用することが
できる方法は米国特許第４．２０６，２０５号に記載さ
れている。
この反応は、一般に出発ジサッカライドを酸で水性有機
溶媒混合液中で処理することからなる。
溶媒混合液中で処理することからなる。
水濃度０．１乃至２０容量％及び酸濃度約０．０１乃至
０．１％がモノサッカライドを主として生成させる。
０．１％がモノサッカライドを主として生成させる。
モノサッカライドの製造の更なる操作はイソプロパツー
ル中１％鉱酸溶液を２０乃至４０°Ｃで６乃至２４時間
利用する。鉱酸例えば硫酸、リン酸等を使用することが
できる。
ル中１％鉱酸溶液を２０乃至４０°Ｃで６乃至２４時間
利用する。鉱酸例えば硫酸、リン酸等を使用することが
できる。
全ての場合、アベルメクチンの２５位の１ｔ’Ａ基は、
反応条件に不活性であり、この位置のアルギル基、アル
ケニル基、シクロアルギル基、シクロアルケニル基等の
存在は、アベルメクチン誘導体の製造、分離又は活性に
ほとんど影響を与えない。
反応条件に不活性であり、この位置のアルギル基、アル
ケニル基、シクロアルギル基、シクロアルケニル基等の
存在は、アベルメクチン誘導体の製造、分離又は活性に
ほとんど影響を与えない。
発酵ブイヨンからアへルメクチン化合物を華離し、本プ
ロセスの出発出質として用いるわけであるが、この際、
種々のアへルメクチン化合物が、それぞれ異なる量で生
成していることがわかる。
ロセスの出発出質として用いるわけであるが、この際、
種々のアへルメクチン化合物が、それぞれ異なる量で生
成していることがわかる。
特にｒａＪ系の化合物は、対応するｒｂＪ系の化合物に
比べて高い割合で生成するであろうし、ｒｂＪ系は、ア
ベルメクチン化合物全体を通じて一貫しており、２５位
が各々５ｅｃ−ブチル基やイソプロビル基からなる。勿
論この違いは本発明のいかなる反応をも妨害するもので
はない。特にｒｂＪ成分を関連する「ａ」成分から分離
する必要はない。これらの密接に関連する化合物の分離
が行なわれることは稀であり、というのは、ｒｂＪ化合
物は少量存在するだけであり、またその構造の違いによ
る反応プロセス及び生物活性への影響が無視できるから
である。
比べて高い割合で生成するであろうし、ｒｂＪ系は、ア
ベルメクチン化合物全体を通じて一貫しており、２５位
が各々５ｅｃ−ブチル基やイソプロビル基からなる。勿
論この違いは本発明のいかなる反応をも妨害するもので
はない。特にｒｂＪ成分を関連する「ａ」成分から分離
する必要はない。これらの密接に関連する化合物の分離
が行なわれることは稀であり、というのは、ｒｂＪ化合
物は少量存在するだけであり、またその構造の違いによ
る反応プロセス及び生物活性への影響が無視できるから
である。
特に本発明の化合物の出発物質は、多くの場合、アベル
メクチンｒａＪすなわち主成分が約８０％、アベルメク
チンｒｂＪすなわち副成分が２０％の割合で生成するこ
とがわかった。このように、本発明の好ましい組成物は
約８０％以上の「ａ」成分と約２０％以下のｒｂＪ成分
とを含むものである。
メクチンｒａＪすなわち主成分が約８０％、アベルメク
チンｒｂＪすなわち副成分が２０％の割合で生成するこ
とがわかった。このように、本発明の好ましい組成物は
約８０％以上の「ａ」成分と約２０％以下のｒｂＪ成分
とを含むものである。
化論１Ｆυ１遺
本発明の化合物の製造は、アベルメクチン出発物質を５
位で対応するケトンに酸化し、次いでヒドロキシルアミ
ンの塩好ましくは塩酸塩で処理することを必要とする。
位で対応するケトンに酸化し、次いでヒドロキシルアミ
ンの塩好ましくは塩酸塩で処理することを必要とする。
４”、４’−及び２３−ヒドロキシ基は反応性が小さく
、７−ヒドロキシ基はほとんど反応せずこれらは保護す
る必要がない。酸化反応は不活性溶媒例えばエーテル、
塩化メチレン又はジメチルボルムアミド中で酸化剤とし
て二酸化マンガン（ＭｎＯｚ）又はピリジニウムジクロ
メ−１・を用いて行なわれる。これらはむしろ緩和な試
薬や反応条件であり、５−ヒドロキシ基が非常に反応性
であることから、これらの２つの合成工程は、他の置換
基が分子に結合した存在下で行なうことができる。従っ
てアへルメクチン分子の４”、４’−又は２３位のヒド
ロキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−、アシルアミノ
−、アシルヒドラゾン−、セミカルバゾン−置換基は一
般にこの変換中保護される必要はない。５−ケト−及び
５−オキシム化合物は、当業者に公知の手法を用いて分
離される。一般に５−ケト化合物を単離する必要はなく
、所望のオキシム誘導体を生成するために粗酸化生成物
を直接ヒドロキシルアミン塩と反応させることができる
。ヒドロキシルアミン塩との反応は一般に溶媒好ましく
は極性溶媒例えばエタノールのようなアルカノール中で
行なわれ一般にＩＶ２〜６時間で完了する。
、７−ヒドロキシ基はほとんど反応せずこれらは保護す
る必要がない。酸化反応は不活性溶媒例えばエーテル、
塩化メチレン又はジメチルボルムアミド中で酸化剤とし
て二酸化マンガン（ＭｎＯｚ）又はピリジニウムジクロ
メ−１・を用いて行なわれる。これらはむしろ緩和な試
薬や反応条件であり、５−ヒドロキシ基が非常に反応性
であることから、これらの２つの合成工程は、他の置換
基が分子に結合した存在下で行なうことができる。従っ
てアへルメクチン分子の４”、４’−又は２３位のヒド
ロキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−、アシルアミノ
−、アシルヒドラゾン−、セミカルバゾン−置換基は一
般にこの変換中保護される必要はない。５−ケト−及び
５−オキシム化合物は、当業者に公知の手法を用いて分
離される。一般に５−ケト化合物を単離する必要はなく
、所望のオキシム誘導体を生成するために粗酸化生成物
を直接ヒドロキシルアミン塩と反応させることができる
。ヒドロキシルアミン塩との反応は一般に溶媒好ましく
は極性溶媒例えばエタノールのようなアルカノール中で
行なわれ一般にＩＶ２〜６時間で完了する。
４”−又は４′位のオキソ−、アミノ−、アルキルアミ
ノ−又はアシルアミノ置換基を含む出発物質はムロライ
クの米国特許第４，４２７，６６３号に記載され、４″
−又は４′−〇−アシル置換基を含むものはムロライク
の米国特許第４，２０１，８６１号に記載されている。
ノ−又はアシルアミノ置換基を含む出発物質はムロライ
クの米国特許第４，４２７，６６３号に記載され、４″
−又は４′−〇−アシル置換基を含むものはムロライク
の米国特許第４，２０１，８６１号に記載されている。
４″−及び４′−セミカルバゾン及びアシルヒドラゾン
誘導体は既知の４″−及び４′−オキソ誘導体からセミ
カルバジド又はヒドラゾンと周知の操作により反応させ
て得られる。
誘導体は既知の４″−及び４′−オキソ誘導体からセミ
カルバジド又はヒドラゾンと周知の操作により反応させ
て得られる。
従って４″−オキソアベルメクチン−４＃−セミカルバ
ゾンの製造は、４＃−オキソアへルメクチン旧ａ／Ｂｉ
ｂをセミカルバジドで極性溶媒例えばメタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン等の中で触媒量の酸好まし
くは酢酸の存在下で、−２０乃至３０℃の範囲の温度に
おいて０．５乃至２０時間処理して行なわれる。対応す
るセミカルバゾンは当業者に公知の手法で分離、精製さ
れる。
ゾンの製造は、４＃−オキソアへルメクチン旧ａ／Ｂｉ
ｂをセミカルバジドで極性溶媒例えばメタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン等の中で触媒量の酸好まし
くは酢酸の存在下で、−２０乃至３０℃の範囲の温度に
おいて０．５乃至２０時間処理して行なわれる。対応す
るセミカルバゾンは当業者に公知の手法で分離、精製さ
れる。
他方、アベルメクチン５−オキシム化合物は更に変性す
ることができる。
ることができる。
アベルメクチンの４″位で行なわれる前述の全反応は、
モノサツカライドの４′位で行なって対応して置換され
たモノサンカライド誘導体を生成することができる。
モノサツカライドの４′位で行なって対応して置換され
たモノサンカライド誘導体を生成することができる。
本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の衛生上並びに農
業上に於て駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫剤及びダニ
駆除剤として著しい寄生虫駆除活性を有する。
業上に於て駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫剤及びダニ
駆除剤として著しい寄生虫駆除活性を有する。
一般に嬬虫病と称される病気又は病気群は、動物宿主が
嬬虫として知られる寄生虫に感染することによる。蝦虫
病は家畜例えば豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫及び家禽
に於て広範且つ深刻な経済的問題である。蛎虫類の中で
線虫と称される群の蛎虫ば広範且つ頻繁に多種の動物に
感染を引き起こす。」二に挙げた動物に感染する最も普
通の属の線虫は捻転青虫（Ｉｌａｅｍｏｎｃｈｕｓ）属
、毛様線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｇｙｌｕｓ）属、オ
ステルタジア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）属、ネマトディ
ルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）属、クーペリア（Ｃｏ
ｏｐｅｒｉａ）属、回虫（Ａｃａｒｉｓ）属、ブノスト
ムム（Ｂｕｎｏｓ ｔｏｍｕｍ）属、腸結節虫（Ｏｅｓ
ｏｐｈａｇｏｓ ｔｏｍｕｍ）属、力ヘルチア（Ｃｈａ
ｂｅｒｔｉａ）属、殺虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）属、円
虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）属、トリコネマ（Ｔｒｉｃ
ｈｏｎｅｍａ）属、ディクトカウルス（Ｄｉｃｔｏｃａ
ｕＩｕｓ）属、毛頭虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）属、ヘ
テラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）属、トキソカラ（Ｔｏ
ｘｏｃａｒａ）属・アスカリゾイア（Ａｓｃａｒｉｄｉ
ａ）属、撓虫（Ｏｘｙｕｒｉｓ）属、鉤虫（八ｎｃｙｌ
ｏｓｔｏｍａ）属、ランシナリア（Ｕｎｃｉｎａｙｉａ
）属、イヌ小回虫（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）及びウマ回
虫（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である。これらのうちのあ
る種類例えばネマトディルス属、クーペリア属及び腸結
節虫属は主として腸管を攻撃し、別の種類例えば捻転胃
虫属及びオステルタジア属はより広く胃内に見られ、更
に別の種類例えばディクトカウルス属は肺に見られる。
嬬虫として知られる寄生虫に感染することによる。蝦虫
病は家畜例えば豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫及び家禽
に於て広範且つ深刻な経済的問題である。蛎虫類の中で
線虫と称される群の蛎虫ば広範且つ頻繁に多種の動物に
感染を引き起こす。」二に挙げた動物に感染する最も普
通の属の線虫は捻転青虫（Ｉｌａｅｍｏｎｃｈｕｓ）属
、毛様線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｇｙｌｕｓ）属、オ
ステルタジア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）属、ネマトディ
ルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）属、クーペリア（Ｃｏ
ｏｐｅｒｉａ）属、回虫（Ａｃａｒｉｓ）属、ブノスト
ムム（Ｂｕｎｏｓ ｔｏｍｕｍ）属、腸結節虫（Ｏｅｓ
ｏｐｈａｇｏｓ ｔｏｍｕｍ）属、力ヘルチア（Ｃｈａ
ｂｅｒｔｉａ）属、殺虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）属、円
虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）属、トリコネマ（Ｔｒｉｃ
ｈｏｎｅｍａ）属、ディクトカウルス（Ｄｉｃｔｏｃａ
ｕＩｕｓ）属、毛頭虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）属、ヘ
テラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）属、トキソカラ（Ｔｏ
ｘｏｃａｒａ）属・アスカリゾイア（Ａｓｃａｒｉｄｉ
ａ）属、撓虫（Ｏｘｙｕｒｉｓ）属、鉤虫（八ｎｃｙｌ
ｏｓｔｏｍａ）属、ランシナリア（Ｕｎｃｉｎａｙｉａ
）属、イヌ小回虫（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）及びウマ回
虫（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である。これらのうちのあ
る種類例えばネマトディルス属、クーペリア属及び腸結
節虫属は主として腸管を攻撃し、別の種類例えば捻転胃
虫属及びオステルタジア属はより広く胃内に見られ、更
に別の種類例えばディクトカウルス属は肺に見られる。
更に別の寄佳虫は体の他の組織や器官例えば心臓及び血
管、皮下及びリンパ組織等に存在する。蝦虫病として知
られる寄生虫感染は貧血、栄養失調、虚弱、体重減少、
腸管壁若しくは他の組織や器官の著しい損傷等を招き、
治療せずに放置した場合には、感染した宿主の死をもた
らす。
管、皮下及びリンパ組織等に存在する。蝦虫病として知
られる寄生虫感染は貧血、栄養失調、虚弱、体重減少、
腸管壁若しくは他の組織や器官の著しい損傷等を招き、
治療せずに放置した場合には、感染した宿主の死をもた
らす。
本発明のアベルメクチン化合物は、犬に於けるイヌ糸状
型（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、げつ両目動物に於ける
ネマトスピロイデス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ
）、シフアジア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）、アスピクルリス
（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ）動物や烏の節足動物性外部
寄生虫例えばマダニ類、ダニ類、シラミ類、ノミ類、ク
ロハエ類、羊に於けるキンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｐ
、）、咬み型昆虫及び移動性双翅類幼虫即ち牛に於ける
ヒフバエ（Ｉｌｙｐｏｄｅｒｍａｓｐ、 ）、馬に於け
るウマハエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ） 、げつ両目
動物に於けるウサギヒフハエ（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａｓｐ
、）に対して予想外に高い活性を持つ。
型（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、げつ両目動物に於ける
ネマトスピロイデス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ
）、シフアジア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）、アスピクルリス
（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ）動物や烏の節足動物性外部
寄生虫例えばマダニ類、ダニ類、シラミ類、ノミ類、ク
ロハエ類、羊に於けるキンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｐ
、）、咬み型昆虫及び移動性双翅類幼虫即ち牛に於ける
ヒフバエ（Ｉｌｙｐｏｄｅｒｍａｓｐ、 ）、馬に於け
るウマハエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ） 、げつ両目
動物に於けるウサギヒフハエ（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａｓｐ
、）に対して予想外に高い活性を持つ。
本発明の化合物はヒトに感染する寄生虫に対しても有用
である。人の胃腸管に寄生する普通の属としては、鉤虫
属、アメリカ鉤虫（Ｎｅｃａ ｔｏｒ）属、回虫属、ス
トロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）属、
旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）属、毛頭虫属、殺虫
属及び焼出（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）属がある。他の医
学的に重要な寄生虫の属で血液中又は他の胃腸管外組織
や器官に於て見られるものとしては、フィラリア性蝦虫
例えばブケレリア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｊａ）属、プルギ
ア（Ｂｒｕｇｉａ）属、オンコセル力（Ｏｎｃｈｏｃｅ
ｒｃａ）属及びロア糸状型（Ｌｏａ、 Ｄｒａｃｕｎｃ
ｕｌｕｓ）並びに腸内蝦虫ストロンギロイデス属及び旋
毛主属の腸管外時期がある。本化合物はまた人に寄生す
る節足動物、咬み型昆虫及び人を悩ませる他の双翅類病
害虫に対しても有用である。
である。人の胃腸管に寄生する普通の属としては、鉤虫
属、アメリカ鉤虫（Ｎｅｃａ ｔｏｒ）属、回虫属、ス
トロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）属、
旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）属、毛頭虫属、殺虫
属及び焼出（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）属がある。他の医
学的に重要な寄生虫の属で血液中又は他の胃腸管外組織
や器官に於て見られるものとしては、フィラリア性蝦虫
例えばブケレリア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｊａ）属、プルギ
ア（Ｂｒｕｇｉａ）属、オンコセル力（Ｏｎｃｈｏｃｅ
ｒｃａ）属及びロア糸状型（Ｌｏａ、 Ｄｒａｃｕｎｃ
ｕｌｕｓ）並びに腸内蝦虫ストロンギロイデス属及び旋
毛主属の腸管外時期がある。本化合物はまた人に寄生す
る節足動物、咬み型昆虫及び人を悩ませる他の双翅類病
害虫に対しても有用である。
本発明の化合物はまた家庭内病害虫例えばゴギプリ即ち
チャバネゴキブリ （Ｂｌａｔｅｌｌａ ｓｐ、） 、
イガ即ちティネラ種（Ｔｉｎｅｏｌａ ｓｐ、）、ヒメ
マルヵップシムシ即ちアツタゲヌス種（Ａｔｔａｇｅｎ
ｕｓ ｓｐ、）及びイエバエ即ちムスカドメスチ力（Ｍ
ｕｓｃａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）に対して有効である。
チャバネゴキブリ （Ｂｌａｔｅｌｌａ ｓｐ、） 、
イガ即ちティネラ種（Ｔｉｎｅｏｌａ ｓｐ、）、ヒメ
マルヵップシムシ即ちアツタゲヌス種（Ａｔｔａｇｅｎ
ｕｓ ｓｐ、）及びイエバエ即ちムスカドメスチ力（Ｍ
ｕｓｃａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）に対して有効である。
本発明の化合物はまた貯蔵中の穀物の昆虫性病害虫例え
ばトリボリウム種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ ｓｐ、）、ゴ
ミムシダマシ（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ ｓｐ、）および農業
植物の昆虫性病害虫例えばクモダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃ
ｈｕｓ ｓｐ、）、アリマキ（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐ
ｈｏｎ ｓｐ、） 、移動性直翅類例えばバッタや植物
組織中に生息する昆虫の未成熟期のものに対しても有用
である。本発明の化合物は、農業上重要なことである土
中の線虫や植物の寄生虫例えばメロイドシネ種（Ｍｅｌ
ｏｉｄｏｇｙｎｅ ｓｐ、）の制御のための線虫駆除薬
として有用である。
ばトリボリウム種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ ｓｐ、）、ゴ
ミムシダマシ（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ ｓｐ、）および農業
植物の昆虫性病害虫例えばクモダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃ
ｈｕｓ ｓｐ、）、アリマキ（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐ
ｈｏｎ ｓｐ、） 、移動性直翅類例えばバッタや植物
組織中に生息する昆虫の未成熟期のものに対しても有用
である。本発明の化合物は、農業上重要なことである土
中の線虫や植物の寄生虫例えばメロイドシネ種（Ｍｅｌ
ｏｉｄｏｇｙｎｅ ｓｐ、）の制御のための線虫駆除薬
として有用である。
これらの化合物は、哺乳動物に対して駆虫剤として用い
る場合には、単位投薬形例えばカプセル、大型火剤もし
くは錠剤として又は液剤飲薬として投与することができ
る。飲薬は、通常、有効成分を沈殿防止剤例えばヘント
ナイト及び湿潤剤あるいは賦形剤等と共に水に熔解、懸
濁もしくは分散させたものである。一般に飲薬ばまた消
泡剤をも含む。飲薬処方は、一般に約０．００１〜５重
量％の有効化合物を含む。好ましい飲薬製剤は０．０１
〜０．１重量％の有効化合物を含有するものである。
る場合には、単位投薬形例えばカプセル、大型火剤もし
くは錠剤として又は液剤飲薬として投与することができ
る。飲薬は、通常、有効成分を沈殿防止剤例えばヘント
ナイト及び湿潤剤あるいは賦形剤等と共に水に熔解、懸
濁もしくは分散させたものである。一般に飲薬ばまた消
泡剤をも含む。飲薬処方は、一般に約０．００１〜５重
量％の有効化合物を含む。好ましい飲薬製剤は０．０１
〜０．１重量％の有効化合物を含有するものである。
カプセル剤又は大型火剤は有効成分を賦形剤例えばデン
プン、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二
カルシウムと混合したものを含む。
プン、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二
カルシウムと混合したものを含む。
アヘルメクチン誘導体を乾燥固体単位投薬形で投与する
ことが望まれるならば、所望量の有効化合物を含有する
カプセル剤、大型火剤もしくは錠剤が通常用いられる。
ことが望まれるならば、所望量の有効化合物を含有する
カプセル剤、大型火剤もしくは錠剤が通常用いられる。
これらの投薬形は、有効成分を適当な微粉砕された賦形
剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤例えばデンプン、
乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等
と緊密且つ一様に混合して製造する。それらの単位投薬
処方はその総重量及び抗寄生虫成分含有率が治療される
宿主動物の種類、感染の程度及び種類並びに宿主の重量
によって種々変わり得る。
剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤例えばデンプン、
乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等
と緊密且つ一様に混合して製造する。それらの単位投薬
処方はその総重量及び抗寄生虫成分含有率が治療される
宿主動物の種類、感染の程度及び種類並びに宿主の重量
によって種々変わり得る。
有効化合物を動物の飼料を通じて投薬する場合は、それ
を飼料中に十分分散させるか、トップドレッシングとし
て用いるか、でき上がった食物にペレット剤の形で加え
て用いるか、又は別途に与えるかする。この代わりに本
発明の抗寄生虫化合物は非経口的例えば反銘内、筋肉内
、気管内又は皮下注射により投与することができるが、
この場合は有効成分は液体媒体中に熔解又は分散される
。
を飼料中に十分分散させるか、トップドレッシングとし
て用いるか、でき上がった食物にペレット剤の形で加え
て用いるか、又は別途に与えるかする。この代わりに本
発明の抗寄生虫化合物は非経口的例えば反銘内、筋肉内
、気管内又は皮下注射により投与することができるが、
この場合は有効成分は液体媒体中に熔解又は分散される
。
非経口的投与の場合、有効物質は許容される媒体好まし
くは各種植物油例えば落花生油、綿実油等と適当に混合
される。他の非経口的媒体例えばツルケタール、グリセ
リンホルマールを用いた有機製剤及び水性非経口処方も
用いられる。１種又は複数種の有効アベルメクチン化合
物が投与用非経口処方中に溶解又は懸濁される。このよ
うな処方は一般に０．００５〜５重量％の有効化合物を
含む。
くは各種植物油例えば落花生油、綿実油等と適当に混合
される。他の非経口的媒体例えばツルケタール、グリセ
リンホルマールを用いた有機製剤及び水性非経口処方も
用いられる。１種又は複数種の有効アベルメクチン化合
物が投与用非経口処方中に溶解又は懸濁される。このよ
うな処方は一般に０．００５〜５重量％の有効化合物を
含む。
本発明の抗寄生虫剤はその主たる用途が蝦虫病の治療及
び／又は予防であるが、他の寄生虫例えば節足動物性寄
生虫即ちマダニ類、シラミ類、ノミ類、ダニ類及び他の
咬み型昆虫によって引き起こされる家畜及び家禽の病気
にも有用である。またそれらはヒトを含む他の動物に生
じる寄生虫性の病気の治療にも有効である。最良の結果
を得るための最適使用量は、勿論用いられる個々の化合
物、治療される動物の種類及び寄生虫感染又は侵襲の型
と程度に依る。一般に良い結果は、本発明の新規化合物
を経口投与する場合で動物体重１ ｋｇ当り約０．００
１〜１０■で得られ、この総投薬量は一度又は比較的短
かい期間例えば１〜５日内に分割して与えられる場合で
ある。本発明の好適な化合物の場合動物に於ける前記寄
生虫の優れた制御は一回の投薬量が体重１ ｋｇ当り約
０．０２５〜０．５ ｍｇの投与によって得られる。く
り返し治療は再感染を治療するために必要なとき行なわ
れ寄生虫の種類及び用いられる農業技術による。これら
の物質を動物に投与する方法は家畜治療界に於ては知ら
れている。本明細書に記載した化合物が動物の飼料の一
成分として、又は飲料水中に溶解もしくは懸濁した状態
で投与されるときには、１種又は複数種の有効化合物が
不活性媒体又は賦形剤中によく分散した組成物が与えら
れる。不活性媒体とは本抗寄生虫剤と反応せず且つ動物
に安全に投与できるものを意味する。好ましくは、飼料
投与の場合の媒体はその動物の飼料の一部であるか又は
−部になり得るものである。
び／又は予防であるが、他の寄生虫例えば節足動物性寄
生虫即ちマダニ類、シラミ類、ノミ類、ダニ類及び他の
咬み型昆虫によって引き起こされる家畜及び家禽の病気
にも有用である。またそれらはヒトを含む他の動物に生
じる寄生虫性の病気の治療にも有効である。最良の結果
を得るための最適使用量は、勿論用いられる個々の化合
物、治療される動物の種類及び寄生虫感染又は侵襲の型
と程度に依る。一般に良い結果は、本発明の新規化合物
を経口投与する場合で動物体重１ ｋｇ当り約０．００
１〜１０■で得られ、この総投薬量は一度又は比較的短
かい期間例えば１〜５日内に分割して与えられる場合で
ある。本発明の好適な化合物の場合動物に於ける前記寄
生虫の優れた制御は一回の投薬量が体重１ ｋｇ当り約
０．０２５〜０．５ ｍｇの投与によって得られる。く
り返し治療は再感染を治療するために必要なとき行なわ
れ寄生虫の種類及び用いられる農業技術による。これら
の物質を動物に投与する方法は家畜治療界に於ては知ら
れている。本明細書に記載した化合物が動物の飼料の一
成分として、又は飲料水中に溶解もしくは懸濁した状態
で投与されるときには、１種又は複数種の有効化合物が
不活性媒体又は賦形剤中によく分散した組成物が与えら
れる。不活性媒体とは本抗寄生虫剤と反応せず且つ動物
に安全に投与できるものを意味する。好ましくは、飼料
投与の場合の媒体はその動物の飼料の一部であるか又は
−部になり得るものである。
好適な組成物としては、有効成分が比較的多量に含まれ
るプレミックス飼料又は添加物であって、動物に直接与
えるか、もしくは中間的に希釈ないし調合してから添加
するのに適していることが好ましい。このような組成物
に適する代表的な媒体又は賦形剤としては、例えば蒸留
酒製造用乾＠穀物、コーンミール、シトラスミール、発
酵残留物、ずりつふしたカキ殻、小麦ショート、糖蜜の
可溶成分、コーンコブミール、食用ビーンミルフィード
、あらびき大豆、砕いた石灰石などがある。アベルメク
チン有効化合物は、グラインディング（Ｂｒｉｎｄｉｎ
ｇ） 、スターリング（ｓｔｉｒｒｉｎｇ） 、ミリン
グ（ｍｉｌｌｉｎｇ） もしくはタンプリング（ｔｕ
ｍｂｌｉｎｇ）のような攪拌混合手段により、媒体全体
に十分分散される。約０．００５〜２．０重量％の有効
化合物を含む組成物は、特にプレミックス飼料として好
ましい。飼料添加物は、動物に直接与えられるわけであ
るので、約０．００２〜０．３重量％の有効化合物を含
む。
るプレミックス飼料又は添加物であって、動物に直接与
えるか、もしくは中間的に希釈ないし調合してから添加
するのに適していることが好ましい。このような組成物
に適する代表的な媒体又は賦形剤としては、例えば蒸留
酒製造用乾＠穀物、コーンミール、シトラスミール、発
酵残留物、ずりつふしたカキ殻、小麦ショート、糖蜜の
可溶成分、コーンコブミール、食用ビーンミルフィード
、あらびき大豆、砕いた石灰石などがある。アベルメク
チン有効化合物は、グラインディング（Ｂｒｉｎｄｉｎ
ｇ） 、スターリング（ｓｔｉｒｒｉｎｇ） 、ミリン
グ（ｍｉｌｌｉｎｇ） もしくはタンプリング（ｔｕ
ｍｂｌｉｎｇ）のような攪拌混合手段により、媒体全体
に十分分散される。約０．００５〜２．０重量％の有効
化合物を含む組成物は、特にプレミックス飼料として好
ましい。飼料添加物は、動物に直接与えられるわけであ
るので、約０．００２〜０．３重量％の有効化合物を含
む。
このような添加物は、動物の飼料に於て最終的に有効化
合物の濃度が寄生虫病の治療及び予防に望ましい濃度に
なるように動物の飼料に加えられる。望ましい有効化合
物濃度は前記に挙げた因子並びに用いられる個々のアへ
ルメクチン誘導体により種々異なるであろうが、所望の
抗寄生虫効果を達するために、通常、飼料中の濃度が０
．００００１〜０．００２％の範囲で与えられる。
合物の濃度が寄生虫病の治療及び予防に望ましい濃度に
なるように動物の飼料に加えられる。望ましい有効化合
物濃度は前記に挙げた因子並びに用いられる個々のアへ
ルメクチン誘導体により種々異なるであろうが、所望の
抗寄生虫効果を達するために、通常、飼料中の濃度が０
．００００１〜０．００２％の範囲で与えられる。
本発明の化合物を使用する場合、個々のアへルメクチン
成分を製造してそのままの形で使用することができる。
成分を製造してそのままの形で使用することができる。
また一方、個々のアへルメクチン化合物を２種類以上混
合して用いることもできるし、本発明の化合物とは関係
のない他の有効化合物と混合して用いるごともできる。
合して用いることもできるし、本発明の化合物とは関係
のない他の有効化合物と混合して用いるごともできる。
本発明の化合物はまた成育過程又は貯蔵中に農作物に損
傷を与える農業上の病害虫の駆除にも有用である。この
化合物は、噴霧剤、散粉剤、乳剤等既知の手法により、
成育過程又は貯蔵中の農作物に施され、そうした農業上
の病害虫から保護する。
傷を与える農業上の病害虫の駆除にも有用である。この
化合物は、噴霧剤、散粉剤、乳剤等既知の手法により、
成育過程又は貯蔵中の農作物に施され、そうした農業上
の病害虫から保護する。
本発明がより十分に理解されるように、以下に例を挙げ
る。それらは本発明を限定すると解釈されるものではな
い。
る。それらは本発明を限定すると解釈されるものではな
い。
以下の実施例に於て製造されるアベルメクチン誘導体は
、一般には結晶質固体としてではなく非晶質固体として
分離される。従ってそれらは質量分析、核磁気共鳴等の
手段によって分析的に確認される。非晶質であるため、
これらの化合物ははっきりした融点によって確認される
ことはないが、用いられたクロマトグラフィー的及び分
析的方法はこれらの化合物が純粋であることを示す。
、一般には結晶質固体としてではなく非晶質固体として
分離される。従ってそれらは質量分析、核磁気共鳴等の
手段によって分析的に確認される。非晶質であるため、
これらの化合物ははっきりした融点によって確認される
ことはないが、用いられたクロマトグラフィー的及び分
析的方法はこれらの化合物が純粋であることを示す。
エーテル５Ｑｍｌ！中４″−デオキシ−４″−エピ−メ
チルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ （製造Ａ。
チルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ （製造Ａ。
Ｂ、Ｃ及びＤの記載で得られる）５００■の溶液を活性
化二酸化マンガン３．０ｇと室温で１８時間攪拌した。
化二酸化マンガン３．０ｇと室温で１８時間攪拌した。
次にこの反応混合液を酢酸エチルで希釈しガラス漏斗に
より濾過して生成物を分離した。
より濾過して生成物を分離した。
Ｍｎ０ｚを塩化メチレンでくり返し洗浄した。濾液を合
わせ、真空中で濃縮して淡色ガラス状物質３８１■を得
、この物質は高性能液体クロマ［グラフィーにより純度
９５％であることが示され質量分析及び’ＩＩ−ＮＭＲ
スペクトルにより４″−デオキシ−４″−エピ−メチル
アミノ−５−オキソ７へルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂと確
認された。
わせ、真空中で濃縮して淡色ガラス状物質３８１■を得
、この物質は高性能液体クロマ［グラフィーにより純度
９５％であることが示され質量分析及び’ＩＩ−ＮＭＲ
スペクトルにより４″−デオキシ−４″−エピ−メチル
アミノ−５−オキソ７へルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂと確
認された。
乾燥エタノール１５ｍｊ中４“−デオキシ−４“−エピ
−メチルアミノ−５−オキソアベルメクチン旧ａ／Ｂｉ
ｂ ３８０■、乾燥ピリジン１．５ｍｌ及びヒドロキシ
ルアミン塩酸塩３００ｍｇの溶液を室温で２．５時間攪
拌した。次いでエタノールを真空中室温で除去し、残留
物を水と酢酸エチルに分配した。
−メチルアミノ−５−オキソアベルメクチン旧ａ／Ｂｉ
ｂ ３８０■、乾燥ピリジン１．５ｍｌ及びヒドロキシ
ルアミン塩酸塩３００ｍｇの溶液を室温で２．５時間攪
拌した。次いでエタノールを真空中室温で除去し、残留
物を水と酢酸エチルに分配した。
酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、ＦＩｇＳＯｓで乾燥し
、真空中で濃縮して黄色ガラス状物質３９５■を得た。
、真空中で濃縮して黄色ガラス状物質３９５■を得た。
２．５〜７．５％のメタノールを含む塩化メチレンを用
いてシリカゲルカラムクロマｌ−グラフィーにより精製
して所望の生成物を含む画分１４０■を得た。更に塩化
メチレン−メタノール（９：Ｉ）溶媒混合液を用いて分
取用シリカゲル層クロマトグラフィーにより精製して純
粋な４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ５−ケトキシム１０５■を発
泡体として得、質量分析及び’ＩＩ−ＮＭＲスペクトル
により確認した。
いてシリカゲルカラムクロマｌ−グラフィーにより精製
して所望の生成物を含む画分１４０■を得た。更に塩化
メチレン−メタノール（９：Ｉ）溶媒混合液を用いて分
取用シリカゲル層クロマトグラフィーにより精製して純
粋な４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ５−ケトキシム１０５■を発
泡体として得、質量分析及び’ＩＩ−ＮＭＲスペクトル
により確認した。
ドロキシルアミン塩酸塩１０４■中５−オキソ−アへル
メクチンＢｌａ／Ｂｉｂ １３１１Ｍを含む溶液（、夏
。
メクチンＢｌａ／Ｂｉｂ １３１１Ｍを含む溶液（、夏
。
Ａｇｒｉｃ、 Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ、 （１９８１年
）第２９巻。
）第２９巻。
８８４〜８８６頁に記載）を室温で３．５時間攪拌した
。この反応混合液を真空中室温で濃縮して濃厚な油状物
質を得た。これをエーテルに溶解し、この溶液を水で洗
浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、真空中で濃縮して無色の発
泡体１４０■を得た。塩化メチレン−メタノール（９２
，５ニア、５比）溶媒混合液を用いて分取用シリカゲル
層クロマトグラフィーで精製してアベルメクチンＢｌａ
／ＩＩ１．ｂ ５−ケトキシム７２，５■を得、質量分
析及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。
。この反応混合液を真空中室温で濃縮して濃厚な油状物
質を得た。これをエーテルに溶解し、この溶液を水で洗
浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、真空中で濃縮して無色の発
泡体１４０■を得た。塩化メチレン−メタノール（９２
，５ニア、５比）溶媒混合液を用いて分取用シリカゲル
層クロマトグラフィーで精製してアベルメクチンＢｌａ
／ＩＩ１．ｂ ５−ケトキシム７２，５■を得、質量分
析及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。
５−オキソ−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ （Ｊ。
ＡＢｒｉｃ、 Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ、 （１９８１年
）第２９巻。
）第２９巻。
８８４〜８８６真に記載）を実施例３で詳細に記載した
操作により反応させてアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ
５−ゲトキシムを得、質量分析及び’ＩＩ−ＩＪＭＩ？
スペクトルにより確認した。
操作により反応させてアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ
５−ゲトキシムを得、質量分析及び’ＩＩ−ＩＪＭＩ？
スペクトルにより確認した。
一ケトキシム
２２．２３−ジヒドロ−５−オキソ−アベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂ （Ａｎａｌ、 Ｃｈｅｍ、 （１９８
７年）第５９巻、２６６〜２７０頁に記載）１３０ｎｗ
を含む溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩１０５ｍｇ及び
ピリジン０．５ ｍｌと乾燥エタノール５艷中で実施例
３で詳細に記載した通り反応させて２２．２３−ジヒド
ロアへルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ５−ケトキシムを得
、質量分析及びＮＭＲスペクトルにより確認した。
ｌａ／Ｂｉｂ （Ａｎａｌ、 Ｃｈｅｍ、 （１９８
７年）第５９巻、２６６〜２７０頁に記載）１３０ｎｗ
を含む溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩１０５ｍｇ及び
ピリジン０．５ ｍｌと乾燥エタノール５艷中で実施例
３で詳細に記載した通り反応させて２２．２３−ジヒド
ロアへルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ５−ケトキシムを得
、質量分析及びＮＭＲスペクトルにより確認した。
無水ジメチルホルムアミド３．５ ｍＲ中４″−エピ−
アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂ （製造Ｇで得られる）１０（Ｉｇの溶液をピ
リジニウムジクロメート８２■と室温で４５分間攪拌し
た。この反応液を水とエーテルで処理し、洗浄したエー
テル相を真空中で濃縮して無色のガラス状物質９８■を
得、質量分析及びＮ Ｍ Ｒスペクトルにより４“−エ
ビ−アセチルアミノ−４″−デオキシ−５−オキソアへ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂと確認した。
アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂ （製造Ｇで得られる）１０（Ｉｇの溶液をピ
リジニウムジクロメート８２■と室温で４５分間攪拌し
た。この反応液を水とエーテルで処理し、洗浄したエー
テル相を真空中で濃縮して無色のガラス状物質９８■を
得、質量分析及びＮ Ｍ Ｒスペクトルにより４“−エ
ビ−アセチルアミノ−４″−デオキシ−５−オキソアへ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂと確認した。
エタノール３．５ ｍｌ中粗４″−エビ−アセチルアミ
ノ−４″−デオキシ−５−オキソアへルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂ、９８ｗ、ヒドロキシルアミン塩酸塩７５■及
びピリジン０．３６ ｒｄの溶液を室温で７５分間攪拌
した。次いでこの反応混合液を真空中で濃縮して固形の
残留物を得た。これを水及び酢酸エチルで処理し、有機
相を乾燥し、真空中で濃縮して固形残留物９６■を得た
。ウォーターズマグナム２０カラム及び７５％のアセト
ニトリル−メタノール− 取用逆相高性能液体クロマトグラフィーで精製して４“
−エピ−アセチルアミノ−４“−デオキシアベルメクチ
ン旧ａ／Ｂｉｂ ５−ケＩ・キシム４６ｍｇを得、質量
分析及びＮＭＲスペクトルにより確認した。
ノ−４″−デオキシ−５−オキソアへルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂ、９８ｗ、ヒドロキシルアミン塩酸塩７５■及
びピリジン０．３６ ｒｄの溶液を室温で７５分間攪拌
した。次いでこの反応混合液を真空中で濃縮して固形の
残留物を得た。これを水及び酢酸エチルで処理し、有機
相を乾燥し、真空中で濃縮して固形残留物９６■を得た
。ウォーターズマグナム２０カラム及び７５％のアセト
ニトリル−メタノール− 取用逆相高性能液体クロマトグラフィーで精製して４“
−エピ−アセチルアミノ−４“−デオキシアベルメクチ
ン旧ａ／Ｂｉｂ ５−ケＩ・キシム４６ｍｇを得、質量
分析及びＮＭＲスペクトルにより確認した。
エーテル５０ｍ！中２２．２３ージヒドロ−４″−オキ
ソアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂセミカルバゾン（製造
Ｈ，Ｉ及びＪの記載で得られる）５００■の溶液を活性
化二酸化マンガン３．０ｇと室温で１８時間攪拌した。
ソアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂセミカルバゾン（製造
Ｈ，Ｉ及びＪの記載で得られる）５００■の溶液を活性
化二酸化マンガン３．０ｇと室温で１８時間攪拌した。
次いでこの反応混合液を酢酸エチルで希釈しガラス漏斗
により濾過して生成物を分離した。ＭｎＯ□を塩化メチ
レンでくり返し洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮
して淡色のガラス状物質を得、質量分析及び’Ｉｔ−Ｎ
ＭＲスペクトルにより２２．２３−ジヒドロ−５−オキ
ソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ４ ”−セミカルバ
ゾンと確認された。
により濾過して生成物を分離した。ＭｎＯ□を塩化メチ
レンでくり返し洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮
して淡色のガラス状物質を得、質量分析及び’Ｉｔ−Ｎ
ＭＲスペクトルにより２２．２３−ジヒドロ−５−オキ
ソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ４ ”−セミカルバ
ゾンと確認された。
尖施桝主
２２．２３−ジヒドＩコアベルメクチンＢｌ刑■」″無
水エタノール５． Ｑ ｍＲ、ピリジン０．５ｒｄ及び
ヒドロキシルアミン塩酸塩１０５■中２２．２３−ジヒ
ト′ロー５−オキソアへルメクチンＢｌａ／旧ｂ ４
”−セミカルバゾン（実施例８で得た）１３０ｎｖを含
む溶液を室温で３．５時間攪拌した。この反応混合液を
真空中室温で濃縮して濃厚油状物質を得た。
水エタノール５． Ｑ ｍＲ、ピリジン０．５ｒｄ及び
ヒドロキシルアミン塩酸塩１０５■中２２．２３−ジヒ
ト′ロー５−オキソアへルメクチンＢｌａ／旧ｂ ４
”−セミカルバゾン（実施例８で得た）１３０ｎｖを含
む溶液を室温で３．５時間攪拌した。この反応混合液を
真空中室温で濃縮して濃厚油状物質を得た。
これをエーテルに溶解し、この溶液を水洗し、Ｍｌｌ！
Ｓ０４で乾燥し、真空中で濃縮して軽質発泡体を得た。
Ｓ０４で乾燥し、真空中で濃縮して軽質発泡体を得た。
分取用シリカゲル層クロマＩ・グラフィーで精製して２
２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ １ ａ ／ Ｂ
１． ｈ ４″−セミ力ルハヅンー５−ケｌ−キシムを
得、質量分析及び’ｌＩ−ＮＭＲスペクトルにより確認
した。
２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ １ ａ ／ Ｂ
１． ｈ ４″−セミ力ルハヅンー５−ケｌ−キシムを
得、質量分析及び’ｌＩ−ＮＭＲスペクトルにより確認
した。
ルヒド久７’７
エーテル５０艷中アヘルメクチンＢ１．ａ／１．Ｂ４“
−アセチルヒＩ・ラゾン（製造Ｋ及びＢ７の記載で得ら
れる）５００ｍｇの溶液を活性化二酸化マンガン３．０
ｇと室温で１８時間攪拌した。この反応混合液を酢酸エ
チルで希釈し、ガラス漏斗により濾過して生成物を分離
した。ＭｎＯ□を塩化メチレンでくり返し洗浄した。濾
液を合わせ真空中で濃縮して淡色のガラス状物質を得、
質量分析及び’＋１−ＮＭＲにより５＝オキソアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｉｂ ４ ”−アセチルヒドラゾンと
確認された。
−アセチルヒＩ・ラゾン（製造Ｋ及びＢ７の記載で得ら
れる）５００ｍｇの溶液を活性化二酸化マンガン３．０
ｇと室温で１８時間攪拌した。この反応混合液を酢酸エ
チルで希釈し、ガラス漏斗により濾過して生成物を分離
した。ＭｎＯ□を塩化メチレンでくり返し洗浄した。濾
液を合わせ真空中で濃縮して淡色のガラス状物質を得、
質量分析及び’＋１−ＮＭＲにより５＝オキソアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｉｂ ４ ”−アセチルヒドラゾンと
確認された。
無水エタノール５． Ｑ ｍｌ、ピリジン０．５ｍｌ及
びヒドロキシルアミン塩酸塩１０５ｍｇ中５−オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ４ ″−アセチルヒドラ
ゾン（実施例１０で得た）１３０■を含む溶液を室温で
３．５時間攪拌した。反応混合液を真空中室温で濃縮し
て濃厚油状物質を得た。残留物をエーテルに熔解し、こ
の溶液を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し真空中で濃縮して
軽質発泡体を得た。分取用シリカゲル層クロマトグラフ
ィーで精製してアベルメクチン旧ａ／Ｂｌｂ ４″−ア
セチルヒドラゾン−５−ケトキシムを得、質量分析及び
’Ｉｔ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。
びヒドロキシルアミン塩酸塩１０５ｍｇ中５−オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ４ ″−アセチルヒドラ
ゾン（実施例１０で得た）１３０■を含む溶液を室温で
３．５時間攪拌した。反応混合液を真空中室温で濃縮し
て濃厚油状物質を得た。残留物をエーテルに熔解し、こ
の溶液を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し真空中で濃縮して
軽質発泡体を得た。分取用シリカゲル層クロマトグラフ
ィーで精製してアベルメクチン旧ａ／Ｂｌｂ ４″−ア
セチルヒドラゾン−５−ケトキシムを得、質量分析及び
’Ｉｔ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。
７ Ｂｌａμ刊
無水ジメチルホルムアミド４００ｍｅ中アベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂ （高真空中Ｐ２Ｏ５により乾燥して恒
量にした）５０ｇ、イミダゾール２４ｇ及びｔｅｒ ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド２４ｇの溶液を室温で
５０分間攪拌した。この反応混合液を氷冷水１．５１に
注ぎ入れ水相をエーテル２００ｍｆで４回抽出した。有
機相を水、塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して白色発泡体を得
た。粗生成物を塩化メチレン−酢酸エチル−９０：１０
〜７ｏ：３０の溶媒系を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して５−０−ｔ−ブチルジメチルシ
リルアへルメクチンＢｌａ／旧ｂ４６．５ｇを非晶質発
泡体として得、’ｌｉ−ＮＭＩ？及び質量スベク１〜ル
により確認した。
Ｂｌａ／Ｂｉｂ （高真空中Ｐ２Ｏ５により乾燥して恒
量にした）５０ｇ、イミダゾール２４ｇ及びｔｅｒ ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド２４ｇの溶液を室温で
５０分間攪拌した。この反応混合液を氷冷水１．５１に
注ぎ入れ水相をエーテル２００ｍｆで４回抽出した。有
機相を水、塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して白色発泡体を得
た。粗生成物を塩化メチレン−酢酸エチル−９０：１０
〜７ｏ：３０の溶媒系を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して５−０−ｔ−ブチルジメチルシ
リルアへルメクチンＢｌａ／旧ｂ４６．５ｇを非晶質発
泡体として得、’ｌｉ−ＮＭＩ？及び質量スベク１〜ル
により確認した。
一６０℃で攪拌した乾燥塩化メチレン２３０ ｍＲ中塩
化オキサリル９． ｌ ｍｅを含む溶液に乾燥ジメチル
スルホキシド１５ｍ２を加え１５分の間に乾燥塩化メチ
レン１２０＋＋＋ｆに熔解した。次いで乾燥塩化メチレ
ン２３０ ｍｌに溶解した５−０−１−ブチルジメチル
シリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ４６．５９の溶
液を温度を一６０℃に維持しながら１５分間で加えた。
化オキサリル９． ｌ ｍｅを含む溶液に乾燥ジメチル
スルホキシド１５ｍ２を加え１５分の間に乾燥塩化メチ
レン１２０＋＋＋ｆに熔解した。次いで乾燥塩化メチレ
ン２３０ ｍｌに溶解した５−０−１−ブチルジメチル
シリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ４６．５９の溶
液を温度を一６０℃に維持しながら１５分間で加えた。
この反応混合液をこの温度で３０分間攪拌しこの時に乾
燥トリエチルアミン６５慴２を加えた。この混合液を一
６０℃で更に５分間攪拌し、冷却浴を取り除き、この反
応混合液を室温に戻しておいた。水を加えた後反応生成
物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥、真
空中で濃縮して黄色発泡体４５５ｇを得た。これを質量
分析及びＮＭＲスペクトルにより５−０−ｔ−ブチルジ
メチルシリル〜４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌ ｂと同定し、精製せずに次の化学反応に使用した。
燥トリエチルアミン６５慴２を加えた。この混合液を一
６０℃で更に５分間攪拌し、冷却浴を取り除き、この反
応混合液を室温に戻しておいた。水を加えた後反応生成
物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥、真
空中で濃縮して黄色発泡体４５５ｇを得た。これを質量
分析及びＮＭＲスペクトルにより５−０−ｔ−ブチルジ
メチルシリル〜４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌ ｂと同定し、精製せずに次の化学反応に使用した。
裂猜ふ
スｌカ価庫
ＭｅＯｌｌ ３００ ｍｌｌ水氷酢酸２６ｍ１溶液をメ
チルアミンガスとＯ′Ｃで溶液がｐｌ＋９．０に達する
まで処理した。これにメタノール２００ ｍｌ、中５−
０−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアへルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ４４．５ ｇを含む溶液を加え
、反応混合液を室温で１時間攪拌し、この時、ＭｅＯｌ
ｌ ７５ ｍｌ中すＩ・リウムシアノボロヒドリド３．
５ｇの？容液を１０分間滴下した。５０分後この反応混
合液を冷却Ｎａ 、ＩＣＯ，水溶液１．５βに注ぎ入れ
、生成物をエーテルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥し
、真空中で濃縮して黄色発泡体４４．８ ｇを得た。こ
の点に於て粗生成物の薄層クロマトグラフィー（シリカ
ケル、塩化メチレン−Ｍｅエチル８５：］−５）はいく
つかのスポットを示した。次に塩化メチルンー酢酸エチ
ル溶媒混合液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製すると４″−エピ−５−０−ｔ−ブチルジメ
チルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ４．７ ｇ
、 ５−０− ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオ
キシ−４″−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂ １．２ ｇ及び５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル
−４″−デオキシ−４″−エビ−メチルアミノアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ １４ｇを軽質発泡体として得
、質量分析及びＩＨ，１３ｃｍＮＭＲスペクトルにより
確認した。
チルアミンガスとＯ′Ｃで溶液がｐｌ＋９．０に達する
まで処理した。これにメタノール２００ ｍｌ、中５−
０−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアへルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ４４．５ ｇを含む溶液を加え
、反応混合液を室温で１時間攪拌し、この時、ＭｅＯｌ
ｌ ７５ ｍｌ中すＩ・リウムシアノボロヒドリド３．
５ｇの？容液を１０分間滴下した。５０分後この反応混
合液を冷却Ｎａ 、ＩＣＯ，水溶液１．５βに注ぎ入れ
、生成物をエーテルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥し
、真空中で濃縮して黄色発泡体４４．８ ｇを得た。こ
の点に於て粗生成物の薄層クロマトグラフィー（シリカ
ケル、塩化メチレン−Ｍｅエチル８５：］−５）はいく
つかのスポットを示した。次に塩化メチルンー酢酸エチ
ル溶媒混合液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製すると４″−エピ−５−０−ｔ−ブチルジメ
チルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ４．７ ｇ
、 ５−０− ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオ
キシ−４″−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂ １．２ ｇ及び５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル
−４″−デオキシ−４″−エビ−メチルアミノアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ １４ｇを軽質発泡体として得
、質量分析及びＩＨ，１３ｃｍＮＭＲスペクトルにより
確認した。
メタノール２００艷中５−〇−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４″−デオキシ−４″−エピーメチルアミノアヘル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ １４ ｇの溶液及びメタノー
ル５００ｒｎＰ、中ｐ−トルエンスルホン酸１水和物７
ｇの溶液を混合し、室温で４５分間攪拌し、次いで希Ｎ
ａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。この生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、水洗し、Ｍｇ３０４で乾燥し真空中で濃縮
し、塩化メチレン−メタノール９５：５ｉ媒混合液を用
いて分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して４″−デオキシ−４“−エピーメチルアミノアヘル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ６．７ ｇを得、ＮＭＲ及質
量分析により同定した。
ル−４″−デオキシ−４″−エピーメチルアミノアヘル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ １４ ｇの溶液及びメタノー
ル５００ｒｎＰ、中ｐ−トルエンスルホン酸１水和物７
ｇの溶液を混合し、室温で４５分間攪拌し、次いで希Ｎ
ａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。この生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、水洗し、Ｍｇ３０４で乾燥し真空中で濃縮
し、塩化メチレン−メタノール９５：５ｉ媒混合液を用
いて分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して４″−デオキシ−４“−エピーメチルアミノアヘル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ６．７ ｇを得、ＮＭＲ及質
量分析により同定した。
ハ辿
還元アミノ化のためナトリウムシアノボロヒドリド１２
■をメタノール３−中５−０− ｔ−ブチルジメチルシ
リル−４″−オキソアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ （
製造Ｂで得た）２００ｍｇと酢酸アンモニウム１６０ｒ
ＮＺの溶液に添加し、反応混合液を室温で１時間攪拌し
た。次いでＮａ２ＣＯ，水溶液に注ぎ入れ、有機生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、真空中
で濃縮して黄色油状物質２１０ｍｇを得た。９８：２の
塩化メチレン：メタノールを用いて分取用シリカゲル層
クロマドグラフイー処理すると４″−アミノ−５−○−
ｔ−ブチルジメチルシリルー４“−デオキシアベルメク
チンＢｌａ／ＢＬｂ ２６ｍ１ｒ及び４″−エピ−アミ
ノ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−４“−デオキ
シアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ １００■を軽質発泡
体として得、質量分析及び’Ｈ−，１３Ｇ−１０１１１
スペクトルにより確認した。
■をメタノール３−中５−０− ｔ−ブチルジメチルシ
リル−４″−オキソアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ （
製造Ｂで得た）２００ｍｇと酢酸アンモニウム１６０ｒ
ＮＺの溶液に添加し、反応混合液を室温で１時間攪拌し
た。次いでＮａ２ＣＯ，水溶液に注ぎ入れ、有機生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、真空中
で濃縮して黄色油状物質２１０ｍｇを得た。９８：２の
塩化メチレン：メタノールを用いて分取用シリカゲル層
クロマドグラフイー処理すると４″−アミノ−５−○−
ｔ−ブチルジメチルシリルー４“−デオキシアベルメク
チンＢｌａ／ＢＬｂ ２６ｍ１ｒ及び４″−エピ−アミ
ノ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−４“−デオキ
シアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ １００■を軽質発泡
体として得、質量分析及び’Ｈ−，１３Ｇ−１０１１１
スペクトルにより確認した。
チンＢｌａ／Ｂｉｂ
１％のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を含むメタノー
ルｌＱ＋ｄ中４＃−エピーアミノ−５−０−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂ （製造Ｅで得た）１００ｎ＋ｇの溶液を室
温で３０分間保持した後、ＮａＨＣＯｓ水溶液に注ぎ入
れた。この生成物を酢酸エチルで抽出して分離し、薄黄
色発泡体５５■として分取用シリカゲル層クロマトグラ
フィー処理後純粋な形で得、質量分析及びＮＭＲスペク
トルにより４″−エピ−アミノ−４“−デオキシアベル
メクチンＢ １． ａ ／ Ｂ １ ｂと確認した。
ルｌＱ＋ｄ中４＃−エピーアミノ−５−０−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂ （製造Ｅで得た）１００ｎ＋ｇの溶液を室
温で３０分間保持した後、ＮａＨＣＯｓ水溶液に注ぎ入
れた。この生成物を酢酸エチルで抽出して分離し、薄黄
色発泡体５５■として分取用シリカゲル層クロマトグラ
フィー処理後純粋な形で得、質量分析及びＮＭＲスペク
トルにより４″−エピ−アミノ−４“−デオキシアベル
メクチンＢ １． ａ ／ Ｂ １ ｂと確認した。
塩化メチレンＱ、 ５ ｍｌ中４ ″−エピーアミノー
４″−デオキシアヘルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ５０
Ｋの？８液を酢酸無水物０．００７ ｍ１４で室温に於
て１時間処理した。次いでこの反応混合液を酢酸エチル
で希釈し、希Ｎａ）ＩＣＯ：＋溶液と水で洗浄し、乾燥
し、真空中で濃縮して白色発泡体を得、質量分析及び’
Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより４ ″−エビーアセチルア
ミノー４“−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂと
確認した。
４″−デオキシアヘルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ ５０
Ｋの？８液を酢酸無水物０．００７ ｍ１４で室温に於
て１時間処理した。次いでこの反応混合液を酢酸エチル
で希釈し、希Ｎａ）ＩＣＯ：＋溶液と水で洗浄し、乾燥
し、真空中で濃縮して白色発泡体を得、質量分析及び’
Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより４ ″−エビーアセチルア
ミノー４“−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂと
確認した。
駐Ｌ
−６０℃で攪拌した塩化メチレン２．５ ｍｌｌ基塩化
オキサリル９フμｌ溶液に塩化メチレン１． Ｏｍｐ中
フジメチルスルホキシド１６０μｌ溶液を注射器から３
分間滴下した。次いで塩化メチレン３．ＯｍＥ中２２．
２３−ジヒドロ−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ５００■の溶液
を注射器により５分間で加えた。反応混合液を一６０℃
で３０分間攪拌し、その時にトリエチルアミン０．７１
ｄを滴下した。更に一６０°Ｃで５分後、冷却浴を取り
除き、反応混合液を室温に戻した。水に加え、エーテル
で抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色
発泡体５２０■を得、塩化メチレン−酢酸エチル−９二
１溶媒混合液を用いて分取用シリカゲル層クロマトグラ
フィーで精製すると、純粋な２２．２３−ジヒドロ−４
″−オキソー５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ーアへルメクチン旧ａ／Ｂｌｂ ４７０■を得、質量分
析及び３００ｍＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより石
育認した。
オキサリル９フμｌ溶液に塩化メチレン１． Ｏｍｐ中
フジメチルスルホキシド１６０μｌ溶液を注射器から３
分間滴下した。次いで塩化メチレン３．ＯｍＥ中２２．
２３−ジヒドロ−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ５００■の溶液
を注射器により５分間で加えた。反応混合液を一６０℃
で３０分間攪拌し、その時にトリエチルアミン０．７１
ｄを滴下した。更に一６０°Ｃで５分後、冷却浴を取り
除き、反応混合液を室温に戻した。水に加え、エーテル
で抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色
発泡体５２０■を得、塩化メチレン−酢酸エチル−９二
１溶媒混合液を用いて分取用シリカゲル層クロマトグラ
フィーで精製すると、純粋な２２．２３−ジヒドロ−４
″−オキソー５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ーアへルメクチン旧ａ／Ｂｌｂ ４７０■を得、質量分
析及び３００ｍＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより石
育認した。
２２．２３−ジヒドロ−４″−オキソー５−０−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂ （５０ｍｇ） 、セミカルバジド塩酸塩（１，４
，３ｗｉ）及び酢酸ナトリウム（１５■）を含むＭｅＯ
Ｈ３，０ｍｌの溶液を室温で２時間攪拌した。
ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂ （５０ｍｇ） 、セミカルバジド塩酸塩（１，４
，３ｗｉ）及び酢酸ナトリウム（１５■）を含むＭｅＯ
Ｈ３，０ｍｌの溶液を室温で２時間攪拌した。
次いで水４ ｍｌを加え、エーテルで抽出し、水洗し、
乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物５８■を得た。
乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物５８■を得た。
塩化メチレン−メタノール−９５：５？８媒混合液を用
いて分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製する
と純粋な２２．２３−ジヒドロ−４″−オキソー５ ０
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂセミカルバヅン３７■を得、質量分析及び
’＋１−ＮＭＲスペクトルにより確認した。
いて分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製する
と純粋な２２．２３−ジヒドロ−４″−オキソー５ ０
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂセミカルバヅン３７■を得、質量分析及び
’＋１−ＮＭＲスペクトルにより確認した。
１％のｐ−）ルエンスルボン酸１水和物を含むＭｅＯｔ
ｌ ３．５ ｍｌ、中２２．２３−ジヒドロ−４″−オ
キソー５ ０−１ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルーアへ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂセミカルバゾン３５■の溶液
を室温で６０分間維持した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え
、エーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で濃縮し
て粗生成物２３■を得た。塩化メチレン−メタノール−
９４＝６溶媒混合液を用いて分取用シリカゲル層クロマ
トグラフィーにより精製すると純粋な２２．２３−ジヒ
ドロ−４”−オキソーアへルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂセ
ミカルバゾン５．２■を得、質量分析及び’ＩＩ−ＮＭ
Ｒスペクトルにより確認した。
ｌ ３．５ ｍｌ、中２２．２３−ジヒドロ−４″−オ
キソー５ ０−１ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルーアへ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂセミカルバゾン３５■の溶液
を室温で６０分間維持した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え
、エーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で濃縮し
て粗生成物２３■を得た。塩化メチレン−メタノール−
９４＝６溶媒混合液を用いて分取用シリカゲル層クロマ
トグラフィーにより精製すると純粋な２２．２３−ジヒ
ドロ−４”−オキソーアへルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂセ
ミカルバゾン５．２■を得、質量分析及び’ＩＩ−ＮＭ
Ｒスペクトルにより確認した。
５−○−ｔｅｒ ｔ−ブチル−ジメチルシリル−４″−
オキソアベルメクヂンＢ１ａ／Ｂ１ｂ （製造Ｂによ
り得た） ５．５０ ｇ （５，４０ミリモル）及びメ
タノール性１，０％ｐ−）ルエンスルホン酸１水和物１
２０ｄ、＜６．２ミリモル）の冷却（０〜５°Ｃ）溶液
を５０分間攪拌した後、水性重炭酸ナトリウムに注ぎ入
れた。この生成物を塩化メチレンで抽出した。
オキソアベルメクヂンＢ１ａ／Ｂ１ｂ （製造Ｂによ
り得た） ５．５０ ｇ （５，４０ミリモル）及びメ
タノール性１，０％ｐ−）ルエンスルホン酸１水和物１
２０ｄ、＜６．２ミリモル）の冷却（０〜５°Ｃ）溶液
を５０分間攪拌した後、水性重炭酸ナトリウムに注ぎ入
れた。この生成物を塩化メチレンで抽出した。
この塩化メチレン溶液を合わせ、無水硫酸ナトリラムで
乾燥し、減圧下で蒸発させて４ ″−オキソアヘルメク
チンＢ１．ａ／１．ｈ ４．５ ｇを得、核磁気共り（
Ｓ、質量分析［８７］、 （Ｍ４−１１） ’ ］及び
閏連速液体ロマＩ・グラフィー分↓斤により確認、した
。
乾燥し、減圧下で蒸発させて４ ″−オキソアヘルメク
チンＢ１．ａ／１．ｈ ４．５ ｇを得、核磁気共り（
Ｓ、質量分析［８７］、 （Ｍ４−１１） ’ ］及び
閏連速液体ロマＩ・グラフィー分↓斤により確認、した
。
ラゾン
メタノールＩ、２μβ中４″−オキソアへルメクチンＢ
ｌａ／Ｉｂ ２００ ｗ、アセトヒドラジド３４■、氷
酢酸２４μβ及びピリジン１ｏｏｐｘの溶液を室温２３
゛Ｃで１９時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。残留
物を塩化メチレンに溶解し、水性重炭酸すＩ〜ツリウム
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた
。残留物を塩化メチレン中１．０〜３，０％メタノール
を用いてシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処
理して４ ″−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂアセ
トヒドラゾン１０１■を得、核磁気共鳴、質量分析及び
高速液体クロマトグラフィー分析により確認した。
ｌａ／Ｉｂ ２００ ｗ、アセトヒドラジド３４■、氷
酢酸２４μβ及びピリジン１ｏｏｐｘの溶液を室温２３
゛Ｃで１９時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。残留
物を塩化メチレンに溶解し、水性重炭酸すＩ〜ツリウム
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた
。残留物を塩化メチレン中１．０〜３，０％メタノール
を用いてシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処
理して４ ″−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂアセ
トヒドラゾン１０１■を得、核磁気共鳴、質量分析及び
高速液体クロマトグラフィー分析により確認した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、２２、２３位のＡは単結合を表わし、かつＲ＿
１は水素又はヒドロキシ又はケトンであるか、又はＡは
二重結合を表わし、かつＲ＿１は存在せず； Ｒ＿２はα−分枝鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿８アルキル又はアルケ
ニル基、Ｃ＿５〜Ｃ＿８シクロアルキル基、Ｃ＿５〜Ｃ
＿８シクロアルキルＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基又はチエ
ニル基であり； Ｒ＿３はヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルカ
ノイルオキシ又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合さ
れ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ
，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ
、Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級ア
ルキルシリルオキシであるか、又はＲ＿４は二重結合に
よりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカ
ルバゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ，Ｎ−
ジ低級アルキルセミカルバゾン、低級アルカノイルヒド
ラゾン、ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンゾ
イル−ヒドラゾンでありＲ＿５は各々独立してヒドロキ
シ又はメトキシである）である。〕を有する化合物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中２２、２３位のＡは単結合を表わし、かつＲ＿１
は水素又はヒドロキシ又はケトンであるか、又はＡは二
重結合を表わし、かつＲ＿１は存在せず； Ｒ＿２はα−分枝鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿８アルキル又はアルケ
ニル基であり； Ｒ＿３はヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルカ
ノイルオキシ又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合さ
れ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ
，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ
、Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級ア
ルキルシリルオキシであるか、又はＲ＿４は二重結合に
よりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカ
ルバゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ，Ｎ−
ジ低級アルキルセミカルバゾン、低級アルカノイルヒド
ラゾン、ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンゾ
イルヒドラゾンである）である。〕 を有する請求項１記載の化合物。 ３、２２、２３位のＡが単結合を表わし、かつＲ＿１が
水素又はヒドロキシであるか、又はＡが二重結合を表わ
し、かつＲ＿１が存在せず；Ｒ＿２がイソプロピル、ｓ
ｅｃ−ブチル又はα−分枝鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿８アルケニル
基であり；そしてＲ＿３が ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合さ
れ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、低
級アルカノイルアミノ又はＮ−低級アルキルアルカノイ
ルアミノである）である 請求項２記載の化合物。 ４、２２、２３位のＡが単結合を表わし、かつＲ＿１が
水素又はヒドロキシであるか、又はＡが二重結合を表わ
し、かつＲ＿１が存在せず；Ｒ＿２がイソプロピル、ｓ
ｅｃ−ブチル又はα−分枝鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿８アルケニル
基であり；そしてＲ＿３が４′−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシである 請求項３記載の化合物。 ５、アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ５−ケトキシムであ
る請求項１記載の化合物。 ６、２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂ５−ケトキシムである請求項１記載の化合物。 ７、４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−アベ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ５−ケトキシムである請求項
１記載の化合物。 ８、４″−デオキシ−４″−エピ−アセチルアミノ−ア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ５−ケトキシムである請求
項１記載の化合物。 ９、４″−オキソアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ５−ケ
トオキシムである請求項１記載の化合物。 １０、４″−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂ５−ケトキシムである請求項１記載の化合
物。 １１、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂ−４″−セミカルバゾン５−ケトキシムである請求
項１記載の化合物。 １２、４′−デオキシ−４′−エピ−メチルアミノ−ア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサッカライド５−ケト
キシムである請求項１記載の化合物。 １３、対応する５−ヒドロキシ化合物を緩和な酸化剤で
処理した後、ヒドロキシルアミンの塩で処理することを
特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。 １４、感染した動物、感染した植物又は感染した植物が
生育する土壌を請求項１記載の化合物の有効量で処理す
ることを特徴とする動物又は植物の寄生虫感染症の治療
方法。 １５、不活性担体及び請求項１記載の化合物を包含して
いる寄生虫に感染した動物又は植物の治療に有用な組成
物。
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|---|---|---|---|
| US298,710 | 1989-01-19 | ||
| US298710 | 1989-01-19 | ||
| US07/298,710 US5015630A (en) | 1989-01-19 | 1989-01-19 | 5-oxime avermectin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2505901B2 JP2505901B2 (ja) | 1996-06-12 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (2) | EP1671980B1 (ja) |
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| AT (2) | ATE325804T1 (ja) |
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| DE (4) | DE379341T1 (ja) |
| DK (1) | DK0379341T3 (ja) |
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| IE (1) | IE900200L (ja) |
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