JPS59112997A - ２３−置換チオ−２３−デマイシノシル−２３−デオキシデスマイコシン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な２３−置換チオー２３−デマイシノシ
ルー２３−デオキシデスマイコシ／誘導体およびその製
法に関する。さらに詳しくは、式（式中、Ｒ１は置換基
を有していてもよいフェニル基、異部原子として酸素原
子または硫黄原子を有していてもよい含窒素異部環弐基
捷たは３ −Ｃ−Ｒ４基を示し、Ｒ３は置換基を有していてもよ５ いフェニル基、Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異なり、
水素原子、低級アルキル基捷たは置換基を有していても
よいフェニル基を示し、馬は水素原子または水酸基を示
す）で表わされる化合物またはその塩である。本発明は
、また、式 ＲｌｏおよびＲ１１は各々低級アルキル基を示し、Ｒ８
は水素原子または一０Ｒ７基、馬は水酸基の保護基を示
す）で表わされる化合物を式 ％式％ （式中、鴇はトリル基捷たはニトロフェニル基、Ｘはハ
ロゲン原子を示す）で表わされるスルホニルハライドで
２３位の水酸基をスルホニル化し、得られた式 （式中、瓜、馬、Ｒ８およびＲ８は前記と同じ意味を有
する）で表わされるスルホニル化合物を（Ａ）チオール
酢酸アルカリ金属塩で２３−アセチルチオ化し、得られ
たアセチルチオ化合物を弐Ｒ，−，Ｙ　　　　　　　　
　（７〕 （式中、Ｙは・・ロゲン原子を示し、Ｒ１は前記と同じ
意味を有する）で表わされる・・ライドと反応させる工
程あるいは（Ｂ）式 ％式％ （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する）で表わされる
チオールと反応させる工程により式（式中、Ｒ１、Ｒ６
、馬およびＲ８は前記と同じ意味を有する）で表わされ
る化合物を得、次いで該化合物〔６〕の水酸基の保護基
を脱離化し、瓜がすることを特徴とする化合物〔１〕捷
たはその塩の製造法も包含される。 上記の塩としては医薬上許容できる塩である。 このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、す／酸など
の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン
酸、コ・・り酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸などの有機酸との塩が包含される。その他の非毒性
塩も包含される。 上記の新規化合物〔１〕は、ダラム陽性菌に対して既知
のエリスロマイシン、タイロシンよりも強い抗菌活性を
示し、ダラム陰性菌に対してもエリスロマイシンと同程
度の抗菌活性を有する。また一部の耐性菌に対しても有
効であり、生体内でも安定であるので、臨床上優れた感
染治療効果の期待される抗菌剤である。また、動物用感
染治嫌剤、感染予防あるいは生育促進のだめの飼料添加
痢としても有用である。 本発明で使用される出発物質〔３〕は、式（式中、馬は
水素原子またけ水酸基を示す）で表わされる化合物、即
ちＲ８が水酸基である場合には、２３−デマイシノシル
デスマイコンン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ、　４７３７　（１９７０）　〕、馬が水素原子で
ある場合には２３−デマイシノシルー４′−デオキノデ
スマイコシン（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　３４（
１０）、１３７４〜１８７６（１９８１）、特開昭５７
−２８１００号〕をその２′位および４′位の水酸基ま
たは２′位の水酸基を適当な保護基で保護された２′。 ４’−ジー０−７シルー２３−デマイ／ノシルデスマイ
コシンまたｊｄ　２’−０−アシル−２３−デマイシノ
シルー４′−テオキシデスマイコシンアルイハこれらの
アシル誘導体のアルデヒド基をアセタール化より保護さ
れたアセタール誘導体である。 上記の保護基としては、アセチル、プロピオニル、ブチ
リルなどの低級アルカノイル アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リフルオロアセチルなどのノ・ロゲンイヒアセチル基な
どが挙げられるが、特にアセチル基力；好ましい。 上記アセチル基の導入は、上記２３−デマイシノフルデ
スマイコノン誘導体〔２〕に不活性有機溶媒中無水酢酸
を反応させることにより行われる。 不活性有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、アセトンなどが好キましい。反応
は室温で充分に進行する。反応経過はシリカゲルなどの
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）高速液体クロマトグ
ラフィ＝（ＨＰＬＣ）などにより追跡できるので、前記
化合物〔２〕の消失を待つて、適宜反応を終了すればよ
い。 反応液から反応生成物の式 で表わされるアシル誘導体（Ｒ６が一ＣＨＯ基である化
合物〔３〕）を採取するには、反応液に水を加え、ｐＨ
８〜９．５のアルカリ性下、非親水性有機溶媒、例えば
クロロホルム、ジクロロエタン、メチル・ｆンブチルケ
トン、酢酸エチル、酢酸ブチルなとで抽出することによ
り行われる。さらに精製を必要とする場合には、シリカ
ゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いて、
適当な溶媒、例えばベンゼン−アセ″トン系溶媒、クロ
ロホルムーメタノール系溶媒などで溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製することができる。 上記のアセタール化は、アシル誘導体〔３′〕を公知の
アセタール化法により行われる。例えばトリールなどの
低級アルコールを反応させることにより行われる。得ら
れたアセタール誘導体、即ちＲ６取するには、前記のア
シル誘導体〔８′〕を採取する方法と同様にして行うこ
とが刃き、さらに必要に応じて精製する場合にも、前記
と同様な方法で精製することができる。 上記のアセタール化によるアルデヒドの保護は、後記の
瓜が−ＣＨ０であるアセチルチオ化合物〔りを得た段階
で行ってもよい。その場合のアセタール化は、前記と同
様にして行われる。 化合物〔３〕の２３位の水酸基のスルボニル化は、化合
物〔３〕を有機溶媒中塩基の存在下スルボニルハライド
〔４〕を反応させることにより行われる。 スルホニルハライド〔４〕トシてバドルエンスルホニル
ハライド、例えば！−）ルエンスルホニルクロライド、
ｐ−トルエンスルホニルブロマイド、ニトロベンゼンス
ルホニルハライト、’ｉ！１Ｌｌ−）’　ｐ　−ニトロ
ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルブロマイドなどが挙ケられる。塩基としては公
知の第３級有機アミンが用いられる８有機溶媒としては
、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベ
ンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げら
れるが、ピリジンは塩基としても共用できる。上記のス
ルホニル化は通常室温で充分に進行するので、ＴＬＣｌ
ＨＰＬＣなどにより反応を追跡することにより化合物〔
３〕の消失を待って適宜反応を終了すればよい。反応液
から生成したスルホニル化合物〔５〕ヲ採取し、さらに
必要に応じ精製する場合には、前記のアシル誘導体〔３
′〕を採取する方法および精製方法と同様にして行うこ
とができる。 スルホニル化合物〔５〕から２３位を置換チオ基を導入
して２３−置換チオーノシ化合物

〔９〕を得るには、先
ずスルホニル化合物〔５〕をチオール酢酸アルカリ金属
塩で２３−アセチルチオ化し、得られた式 （式中、Ｒ６、馬およびＲ８は前記と同じ意味を有する
）で表わされるアセチルチオ化合物にハライド〔７〕を
反応させるが、あるいはスルボニル化合物・〔５〕にチ
オール〔８〕を反応させればよい。 上記のスルホニル化合物〔５〕とチオール酢酸アルカリ
金属塩との反応は、有機溶媒中加熱下で行われる。チオ
ール酢酸アルカリ金属塩としては、通常チオール酢酸の
カリウム塩またはナトリウム塩が使用される。有機溶媒
としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどが挙げらψれる。反応温度としては、上記有
機溶媒の沸点捷たはそれ以下の温度で行われるが、通常
６０〜１１０℃程度である。反応経過はＴＬＣｌＨＰＬ
Ｃなどにより追跡できるので、スルホニル化合物〔５〕
の消失を待って適宜反応を終了すればよい。反応液から
生成したアセチルチオ化合物〔６〕を採取し、さらに必
要に応じ精製する場合には、前記のアシル誘導体〔３′
〕を採取する方法および精製方法と同様にして行うこと
ができる。 次に、アセチルチオ化合物〔６〕に・・ライド〔７〕を
反応させて２３−置換チオール化するのであるが、この
反応は通常有機溶媒中塩基の存在下で行われる。ハライ
ド〔７〕としては、ベンジルブロマイド、β−フェニル
エチルブロマイド、α−フェニルエチルブロマイド、ジ
フェニルメチルブロマイド、トリフェニルメチルブロマ
イドなどが挙げられる。これらのベンゼン環は適当な置
換基、例えば低級アルキル、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子などを１〜３個置換されていてもよい。有機溶媒
としては、アセトン、ベンゼンなどが挙げられる。塩基
としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの水
酸化アルカリ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭
酸アルカリが挙げられる。 上記反応においては、メタルカチオン捕捉剤としてクラ
ウンエーテルを添加して行うと好結果が得られる。反応
は室温ないし加熱下で行われる。反応経過はＴＬＣＸＨ
ＰＬＣなどにより追跡できるので、アセチルチオ化合物
〔６〕の消失を待って、適宜反応を終了すればよい。反
応液から反応生成物

〔９〕を採取し、さらに必要に応じ
精製する場合には、前記のアシル誘導体〔３′〕を採取
する方法および精製方法と同様にして行うことができる
。 また、２３−置換チオール化合物

〔９〕を得るには、ス
ルホニル化合物〔５〕にチオール〔８〕を反応させる別
法により行われる。 上記チオール〔８〕としては、チオフェノール、ベンゼ
ン環が適当な置換基、例えば低級アルキル、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子などで１〜３個置換されたチオフ
ェノール、異部原子が酸素原子または硫黄原子を有して
いてもよい含窒素異部環式チオーノー、例えば１−メチ
ル−５−メルカプトテトラゾール、２−アミノ−５−メ
ルカプト−１゜３．４−チアジアゾール、２−メチル−
５−メルカプ）−１，８，４−チアジアゾールなどが挙
げられる。 上記の反応は通常有機溶媒中塩基の存在下で行われる。 有機溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、含水ア
セト／などが挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素ナルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリが挙げ
られる。反応は室温ないし加熱下で行われる。反応経過
はＴＬＣ１ＨｐＬｃ４どにより追跡できるので、スルホ
ニル化合物〔５〕の消失を待って適宜反応を終了すれば
よい。反応液から反応生成物

〔９〕を採取するには前記
と同様な方法で行うことができる。 次に、反応生成物

〔９〕の２′位および４′位の水酸基
または２′位の水酸基の保護基、特にアセチル基を脱離
化するのであるが、この脱離化は含水していてもよい低
級アルコール中で加熱処理することにより行われる。低
級アルコールとしてはメタノール、エタノールなどが挙
げられるが、特にメタノールが好ましい。上記の反応は
ＴＬＣ，ＨＰ　Ｌ　Ｃなどにより追跡できるので、化合
物

〔９〕の消失を待って適宜反応を終了すればよい。 にのようにして得られた反応生成物を反応液から採取す
るには、低級アルコールを留去し、ｐＨ８〜９．５のア
ルカリ性下非親水性有機溶媒、例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、メチルイソブチルケト
ン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどで抽出することにより
行われる。 上記反応生成物はそのアルデヒド基がアセタール１ヒに
より保護されている場合には、酸性水で加水分解するこ
とにより脱アセタール化することができる。得られた反
応生成物ｉ、上記と同様に反応液から採取することがで
きる。 上記の脱アセタール化は、前記の水酸基の保護基の脱離
化する工程の前に行ってもよい。 このようにして得られた目的化合物〔１〕は、さらに精
製を必要とする場合には、シリカゲル、活性アルミナ、
吸着樹脂などの吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィ
ーの手段を用いることにより精製することができる。 次に、本発明の目的化合物〔１〕の微生物生育最少阻止
濃度（ＭＬＣ）を測定した結果は、第１表の通りである
。 尚、表中の記号は次の意味を有する。 ＡＨ２３−ペンジルチオニ、２３−　ｆマインフシルー
２３−ｆオキンデスマイコシン ＢＨ２３−（２〒フェニルエチル）チオ−２３−デマイ
シノシルー、２．３−テオキンデヌマイコシンＣ’、２
３−（／−フェニルエチル）チオ−２３−デマイシノツ
ルー、２３−ｆオキシデスマイコシンＤ；、２３−フェ
ニルチオ−，２３−ｆマイジノシル−、！　３　＝　７
’オキシデヌマイコシンＥＳ、エリスロマイシン、’ｒ
ｓｉタイロンン−マクロライド耐性Ａ群菌 次に、参考例および実施例を挙げて本発明の製造例を具
体的に説明する。闇、参考例および実施例中のＲｆ値は
、特記しない限シ次の担体および展開溶媒を用いるＴＬ
Ｃにより測定したものである。 担体；メルク社製Ｄ　Ｃ−Ｆｅｒｔｉｇｐｌａｔｔｅｎ
ｋｉｅｓｅｌ　ｇｅｌ　６０Ｆ２５４　、　　Ａｒｔ　
５７１５展開溶媒； ａ；ベンゼン−アセトン（８：１） ｂ；ベンゼン−アセトン（５：１） Ｃ；クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１５
０：１０：１　） 実施例　１ ２１、４／−ジー０−アセチル−２３−デマイシノシル
ー２８−０−）シルデスマイコシン２’、　　４’−ジ
ー０−アセチル−２３−デマイシノシルデスマイコシン
６．０３グ（８，３５ｍ　Ｍ、）およＵ　ｐ　−トルエ
ンスルホニルクロライド２．５３Ｓ’（１，５当量）を
ピリジン８０ｄに溶かし、室温ソ５時間攪拌した。反応
液を７チアンモニア水でｐＨ９〜１０に調節した水６０
０ｍ１中にゆっくり滴下し、しばらく攪拌した後、上澄
液をデカンテーションにより除去し、残渣をクロロホル
ム５００ｍ１に溶解した。クロロホルム溶液に水５０Ｔ
ｎｌを加え、ＩＮ塩酸でｐＨ２に調節し、洗浄し、さら
に水５０ｍ１で２回、７チアンモニア水で１回、水８０
０ｍ１で８回の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下クロロホルムを留去して淡黄色の泡
状固体の２′、４′−ジーＯ−アセチルー２３−デマイ
シノシルー２８−０−トシルデスマイコシン５．９２？
を得た。ＴＬＣ；　Ｐ、ｆｂ＝０．３８実施例　２ ２１、　４／−ジーＯ−アセチルー２３−アセチルチオ
−２３−デマインノシルー２３−デオキシデスマイコシ
ン 実施例１で得た２′、４′−ジー０−アセチル−２８−
テマイシノンルー２８−０−）シルデスマイコシ：／２
．５８５５ｉ’　（８，０８８ｍＭ）およびチオール酢
酸カリウム塩４２２　ｍｇ　（１，２当量）をジメチル
ホルムアミド１５ｍ１に溶かし、７０℃で８０分間攪拌
した。反応液を食塩飽和７％アンモニア水に注ぎ、析出
した生成物を戸数した。この析出物をクロロホルムに溶
がし、７チアンモニア水で洗浄した後、ワットマンＩＰ
ＳＰ紙に通して減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メル
ク社製Ａｒｔ７７８４）にチャージし、クロロホルムで
溶出するカラムクロマトグラフィーを行った。Ｒｆａ＝
０．４１付近のフラクションを集め、減圧乾固して泡状
固体の２′、４′−ジー０−アセチル−２３−アセチル
チオ−２３−ｆマイジノンルー２３−７’オキシテスマ
イコシン１．７８ｆを得た。 実施例　３ ２’、４’−ジー０−アセチル−２３−デ、インノシル
デスマイコシン　ジメチルアセタール２　／、　４／−
ジーＯ−アセチルー２３−デマイ７ノシルデスマイコシ
ン４．２８Ｆをメタノール２７ｍ１に溶かし、これに水
冷下トリフルオロ酢酸３　ｍｌを加えた後、室温で２時
間攪拌した。反応液を７％アンモニア水に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出した。 クロロホルム層を水洗し、ワットマンＩ　Ｉ）　Ｓ　Ｆ
紙に通した後、減圧乾固して泡状固体の２’、　４’−
ジー０−アセチル−２３−デマイシノシルデスマイコシ
ン　ジメチルアセタール３゜９６７を得た。 ＴＬＣ；Ｒｆａ　−０゜３５、Ｒ，ｆｂ＝０゜１５実施
例　４ ２’、　４’−ジー０−アセチル−２３−デマイシノ／
ルー２３−０−トシルデスマイコシンジメチルアセター
７′シ ２’、　４’−ジーＯ−アセチルー２３−デマイシノシ
ルデスマイコシン　ジメチルアセタール１゜５７および
ｐ−トルエンスルホニルフロラ（ｔ’　７８５　ｍｇ（
２，０当量）をピリジン’１．５ｍｌに溶かし、室温で
５時間攪拌した。反応液を食塩飽和の冷７係アンモ千ア
水に注ぎ、析出した黄色粥状物を戸数した後、クロロホ
ルム層溶かした。このクロロホルム溶液を水洗し、ワッ
トマンＩＰＳｐ紙に通した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル（メルク社製Ａｒｔ７７８４）のカラムにチャ
ージし、クロロホルム６００ｍ１１次いでクロロホルム
−メタノール（１００：１）で溶出するカラムクロマト
グラ−フィーを行った。 Ｒｆｂ＝０．８８付近のフラクションを集め、減圧乾固
して泡状固体の２′、４′−ジー０−アセチル−２８−
デマイシノシルー２８−０−トンルデスマイコシン　ジ
メチルアセタール１．８２？を得た。 ＴＬＣ；Ｒ，、？’　　＝０゜６ｏＸＲｆｂ−ｏ。３８
実施例　５ ２’、　４’−ジー０−アセチル−２３−ア七チルチオ
ー２３−デマイシノンル−２３−デオキシデスマイコシ
ン　ジメチルアセタール２／　、　　４／−ジー０−ア
セチル−２３−デマインノシルー２８−〇−ト’／ルデ
スマイコンン　ジメチルアセタール１．３２１およびチ
オール酢酸カリウム塩２０５　ｍ９　（１，２当！　）
をジメチルホルムアミド８　ｍｌに溶かし、７０℃で２
時間攪拌した。反応液を食塩飽和冷７％アンモニア水に
注ぎ、析出した粥状物をＰ取した後、クロロホルムニ溶
がシタ。 クロロホルム溶液を７％アンモニア水で洗浄し、ワット
マンＩＰＳＦ紙に通した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル（メルク社製、　Ａｒｔ　７７３４’
）のカラムにチャージし、クロロボルム５ｏｏｍｌ！、
次いでクロロホルム−メタノール（１００：１　）で溶
出するカラムクロマトグラフィーを行った。Ｒｆｂ二０
．４１付近のフラクションを集め、減圧乾固して泡状固
体の２’、　４’−ジー０−アセチル−２３−アセチル
チオ−２３−デマイシノンルー２３−７’オキシデスマ
イコシン　ジメチルアセタール９１０〜を得た。 実施例　６ ２　／　、　　４ｔ−ジー０−アセチル−２３−デマイ
７ノシルー２３−Ｏ−（ｐ−二トロベンゼンスルホ＝、
＋ｔ、）−２３、ｙオキ／テスマイコ／／ジメチルアセ
タール ２．４′−ジー０−アセチル−２３−デマインノシルデ
スマイコシン　ジメチルアセタール２７（２，７４８ｍ
Ｍ）をピリジ７１０ｍ１に溶がし、これに水冷下ｐ−ニ
トロベンゼンスルボニルクロライド９１０　ｍｇ（１，
５当量）を加えた後、１時間攪拌した。 さらにｐ−ニトロベンゼンスルボニルクロライド８００
ｍｇを追加し、さらに１時間攪拌した。反応液を食塩飽
和の冷７係アンモニア水に注ぎ、析出した橙色沈澱物を
戸数した後、クロロホルムに溶かした。クロロホルム溶
液を水洗し、ワットマンＪＰＳＰ紙に通した後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲル（メルク社製、　Ａｒｔ　７
７３４）　２５　ｆのカラムにチャージし、ベンゼン−
アセトン（５：１）で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーを行った。 ＲＩｆｂ　＝０．３８付近のフラクションを集め、減圧
乾固して泡状固体の２　／　、　４／−ジー０−アセチ
ル−２３−デマイシノシルー２Ｂ−０−（＋）−二トロ
ベンゼンスルホニル）−２８−デオキシデスマイコシン
　ジメチルアセタール１．４１ｆを得た。 実施例　７ ２３−ベンジルチオ−２８−ｆマイジノンルー２８−デ
オキシデスマイコシン ２′、４′−ジー０−アセチル−２３−アセチルチオ−
２３−デマイシノシルー２　Ｂ−デオキシデスマイコシ
ン３００１ｎ ■をベンゼン１０ｍ１に溶かし、これに水酸化カリウム
１１４ＴＲ９（５当量）の水溶液（　０．２　ｒｎｌ　
）お゛よびベンジルブロマイド０．２４１ｍ１【５当量
ノを加え、室温で４時間攪拌した。反応液のｐＨを２〜
３とし、次に７チアンモニア水でｐＨ８〜９に調節しり
後、ベンゼンで抽出した。ベンゼン層をワットマンｉ　
Ｐ　ＳＦ紙に通した後、減圧濃縮した。残渣を展開溶媒
ベンゼン−アセトン（５：１）を用いる分取シリカゲル
（メルク社製，　Ａｒｔ　５７１７，２０ｘ２０ｃｍ，
２枚）薄層クロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ＝
０．４３付近のスポットの部分をかき取り、クロロホル
ム−メタノール（３：１）で溶出した。溶出液を減圧乾
固して白色泡状固体の２′，４′−ジー０−アセチル−
２３−ベンジルチオ−２３−デマイシノシルー２３ーデ
オキシデスマイコシン６Ｂｍｇを得た。 上記生成物をメタノール５Ｔｎｌに溶かし、５５°Ｃで
５時間攪拌した後、反応液を減圧乾固して白色泡状の２
３−ベンジルチオ−２３−デマイシノンルー２３ーデオ
キシデスマイコシン３７ｍ９を得た。 （ｓ．　、　２Ｈ，−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ３）、４．　２５
　（ｄ．　、　ＩＨ。 Ｈ−１’）、４．　７８　（ｄ．　ｔ．　、　ＩＨ，　
Ｈ−１　５　）、５．６５　（ｄ．、ＩＨ，Ｈ−１３）
、６．２６　（ｄ．、ＩＨ，Ｈ−１０）、７、３０　（
ｓ．、５Ｈ，−Ｃ６Ｈ５　）、７．８２　（ｄ．、ＩＨ
。 Ｈ−１　１　）、９。６　９　（　ｓ，、ＩＨ，ＣＨＯ
）Ｍａｓｓ　（ＥＩ）；７０３　（Ｍ＋）、６８５（Ｍ
＋−１　８）、１７４、１１５ １’Ｌｃ　；　ＦＬｆｏ＝０．８６ 実施例　８ ２′，４−ジー０−アセチル−２３−アセチルチオ−２
３−デマイソノシルー２３ーデオキシデスマイコシン　
・ンエチルアセター，・し２’，　　４’−ジー０−ア
セチル−２３−アセチルチオ−２３−デマイシノンルー
２３ーデオキシデスマイコシン８００■をエタノー−□
’−３．　６　ｍｌに溶かし、これに水冷下トリフルオ
ロ酢酸０．４ｍｌを加え、室温で４．５時間攪拌した。 反応液を氷冷し、７％アンモニア水でｐＨ９に調節して
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層をワットマン
１ｐｓＰ紙に通し、減圧濃縮して淡黄色泡状固体の２’
，　”４’−ジー０−アセチル−２８−アセチルチオ−
２３−デマイシノシルー２３ーデオキシデスマイコン／
ジエチルアセタール７６０ｍ９を得た。 ＴＬＣ　；　Ｒｆｂ＝０．４７ 実施例　９ ２：１（２−フェニルエチル）チオ−２３−デマイシノ
シルー２３−デオキシデスマイコシン 実施例８で得たジエチルアセタール４０７■（０．５ｍ
Ｍ）、無水炭酸カリウＡ　５００　ｍｇ（　７．２当量
）および２０ｍＩ？（０．１５当量）ｏｔｓ−クラウン
−６を乾燥アセト７１５ｍ１に溶かし、１時間還流した
。 次に２−フェニルエチルブロマイド９２５μ１（ＩＯ当
量）を加え、再び４１時間加熱、還流した。反応液を冷
却後、涙過し、Ｐ液を減圧濃縮して油状物１．　５１１
を得た。これをシリカゲル（メルク社製，　Ａｒｔ　７
７３４）のカラムにチャーン５し、ベンゼン−アセトン
（１２：１）で溶出するカラムクロマトグラフ・ｆ−を
行った。Ｒｆｂ＝０．５付近のフラクションを集め、減
圧乾固した。これをシリカゲル（メルク社製，Ａｒｔ　
９３８５）のカラム（８Ｘ９ｃ、）にチャージし、ベン
ゼン−アセトン（１５：１）で溶出するフラップユクロ
マトグラフイーを行った。Ｒｆｂ＝０．５付近のフラク
ションを集め、減圧乾固して２’、’４’−ジー０−ア
セチルー２３−（２−フェニルエチル）チオ−２３−デ
マイシノシルー２３−デオキシデスマイコシン　ジエチ
ルアセタール’２：３ｒｎｇを得た。これをメタノ−７
−３ｒｎｌに溶かし、５５℃で１５時間攪拌したつ反応
液を減圧濃縮し、残渣に９０　％　トＩＪフルオロ酢酸
水１ｍｌを加え、水冷下３０分間攪拌した。反応液に７
多アンモニア水を加え、ｐＨ９とし、クロロホルムで抽
出した。抽出液を水洗し、ワットマンＩＰＳＦ紙に通し
、減圧濃縮して白色泡状固体の２３−（２−フェニルエ
チル）チオ’−２８−７’？イシノシルー２３−デオキ
シデスマイコシン１８ｍ２を得た。 （ｄ、　、　ＩＨ，Ｈ−１）、４．７９　（ｍ、、　Ｌ
Ｈ，Ｉ−１−’１５　）、５．７３　（ｄ、　、　ＩＨ
，Ｈ−１８）、６゜２１（ｄ、、ＩＨ。 Ｈ−１０）、７．２１　（ｓ、、　５Ｈ，−Ｃ６Ｈ５１
，７，８０（ｄ、、、ＬＨ，Ｈ−１１）、９．６６　（
ｓ、、ＩＨ，ＣＨＯ）Ｍａｓｓ（ＣＩ）；７１８（ＭＨ
＋）、７００（ＭＨ”−１８）、１９２．１７４．１０
６ ＴＬＣ；Ｊ’ｏ　〜０．３６ 実施例　１０ ２３−（１−フェニルエチル）チオ−２３−デマイシノ
ンルー２３−デオキシデスマイコンン 実施例８で得たジエチルアセタール２０３．５＋＋＋２
、無水炭酸カリウム２５０〜および１ｏｏｒｖ（ｏ。１
５当量）の１８−クラウン−６を乾燥アセトン７．５ｍ
ｌに溶かし、１−フェニルエチルブロマイド４６３μ１
（１０当量）を加えて１７時間加熱還流した。反応液を
冷却し、不溶物を炉去し、Ｐ液を減圧濃縮して黄色油状
物９２０　ｍｇを得た。これをシリカゲル（メルク社製
、Ａｒｔ　９８８５）のカラム（３×９ｃｍ）にチャー
ジし、ベンゼン−アセトン（１５：１）で溶出する゛フ
ラッシュクロマトグラフィーを行った。Ｒｆｂ−０，５
付近のフラクションを集め、減圧乾固して２’、　４’
−ジーＯ−アセチル−２３−（１−フェニルエチル）チ
オ−２３−７’マイジノンルー２３’−チオキシデスマ
イコシン　ジエチルアセタール−１４ｍｇを得た。 これをメタノール５　ｍｌに溶かし、５５℃で１９時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に９０係トリフル
オロ酢酸水１　ｍｌを加え、水冷下３０分間攪拌した。 反応液に７チアンモニア水を加え、ｐＨ９とし、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水洗し、ワットマンＩＰＳ
Ｆ紙に通し、減圧濃縮して淡黄色泡状固体の２８−（１
−フェニルエチル）チオ−２３−デマイシノシルー２３
−デオキシデスマイコシン７４ｍ９を得た。− ＴＭＳ　　　。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＡ！３）δ　　　、　１．５８　（
ｓ、　、　８Ｈ。 １１ｍ Ｈ−１５）、４．６〜５．０　（ｍ、　、　Ｉ　Ｈ，−
ＣＪＩ−Ｃ６Ｈ，、）、Ｈ３ ４、７０（ｍ、　、　ＩＨ，Ｈ−１５）、５．６１　（
ｄ、、　ＩＨ。 Ｈ−１８）、６．２４　（ｄ、、ＩＨ，Ｈ−１０’）、
７．８０（ｄ、、ＩＨ，Ｈ−１１）、７．８１　（ｓ６
．５Ｈ１Ｃ６Ｈｓ）、９．６９　（ｓ、、ＩＨ，ＣＨＯ
） Ｍａｓｓ（ＣＩ）；７１８（ＭＨ＋）、７００（ＭＨ＋
−１８）、１９２．１７４．１０５ ＴＬＣ；Ｒｆｏ　〜０．３５ 実施例　１１ ２３−フェニルチオ−２３−７’マイジノシル−２３−
７’オキンデスマイコンン 実施例６で得たジメチルアセタール９１２ｍ９（１ｍＭ
）およびチオフェノール５１０μｌ（５当量）をアセト
ニトリル１０ｍ１に溶かし、これにＫＦ−Ａ１２０，１
．５２を加え室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過
し、不溶物をジエチルエーテルで洗浄した。涙液を洗液
と合せて減圧濃縮して黄色油状物１．１９２を得た。こ
れをシリカゲル（メルク社製、　Ａｒｔ　７７３４）　
２０　Ｙのカラムにチャージし、ベンゼン−アセトン（
１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーを行っ
た。チオフェノールを含まないフラ久、ジョンを集めて
減圧乾固して粗生成物５１６　ｍ９を得た。これをシリ
カゲル（メルク社製、　Ａｒｔ　９８８５）　２５　ｆ
ｔｔ７）カラムにチャージし、ベンゼン−アセトン（１
０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを行
った。Ｒｆｂ−０，４５付近のみやフラクションを集め
、減圧乾固して２１．４７−ジーＯ−アセチル−２３−
フェニルチオ−２３−デマイシノシルー２３−デオキシ
デスマイコシン　ジメチルアセタール１５９　ｒａｇヲ
得た。 これをメタノール５　ｍｌに溶かし、５５℃で６．５時
間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に９０％ト
リフルオロ酢酸水３がを加え、水冷下３０分間攪拌した
。反応液を冷却下希アンモニア水でｐＨ９とし、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水洗し、ワットマン１Ｐｓ
ｐ紙に通した後、減圧乾固して白色泡状固体の２３−フ
゛エニルチオー２３＝テマイシノシルー２８−チオキシ
デスマイコシン１１２　ｍｇを得た。 ｓ、　、　８Ｈ，Ｃ１２−ＣＨ３）、２．５０　（ｓ　
、、　６　Ｈ，−Ｎ４次）、４、２５　（ｄ、　、　Ｉ
Ｈ，Ｈ−１’）、４．８９　（ｄ、ｔ、　、’　ＩＨＨ
−１５）、５．７２　（ｄ、、ＩＨ，Ｈ−１３）、６．
２．６（ｄ、、ＩＨ，Ｈ＝１０）、７．２７（ｓ。、５
Ｈ，−Ｃ６Ｈ，）、７．３０（ｄ。、ＩＨ，Ｈ−１１）
、９．７０　（ｓ、、ＩＨ。 ＣＨＯ） Ｍａ　ｓ　ｓ　（ＣＩ　）　；　６９０　（ＭＨ＋）、
６７２　（ＭＨ＋−１８）、１９２．１７４ ＴＬＣ；　Ｒｆｏ　＝０．８６ 実施例　１２ ２３−　（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ−
２３−デマイシノシルー２３−デオキ７デスマイコンン 実施例４で得たジメチルアセタール１００■、炭酸水素
ナトリウム５０ｍ９および１−メチル−５−メルカプト
テトラゾール５６■を９０チアセトン水１　ｍｌ中６０
℃で６時間攪拌した。反応液を水１０ｒｎｌに注ぎ、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液をワットマンＩＰＳＦ紙
に通し、減圧濃縮した。残渣を展開溶媒ベンゼン−アセ
トン（３：１）ｉ用いる分取シリカゲル（メルク社製、
　Ａｒｔ　５７１７，２０Ｘ２０ｃｍ、１枚）薄層クロ
マトグラフィーにより精製した。ＲｆＯ，６付近のスポ
ットの部分をかき取り、クロロホルム−メタノール（８
：１）で溶出した。溶出液を減圧乾固して泡状固体の２
′。 ４′−ジー〇−アセチル−２Ｂ−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオ−２８−デマイシノシルー２８−
デオキシデスマイコシン　ジメチルアセタールを得た。 これを９０％トリフルオロ酢酸水１　ｍｌに溶かし、水
冷下３０分間攪拌した。反応液を冷７チアンモニア水に
注ぎｐ　Ｈ９とした後、クロロホルムで抽出した。抽出
液をワットマンＩＰＳＰ紙に通し、減圧濃縮した。残渣
をメタノール５　ｒｎｌに溶かし、１５時Ｕ加熱還流し
た後、反応液を減圧乾固して白色泡状固体の２３−（−
１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ−２３−デマ
イシノシルー２３−デオキシデスマイコンン３２■を得
た。 ＩＨ，Ｉ（−１’）、４．８７　（ｍ、　、　ＬＨ，Ｈ
−１５）、５．６９（ｂｒ、ｄ。、ＩＨ，、Ｈ−１８）
、６．２９　（ｄ、、ＩＨ，）ｌ−１０）、７．２８　
（ｄ、　、　　１’Ｈ，Ｈ−１１）、９．７０　（ｓ、
。 ＩＨ９ＣＨＯ） ＴＬＣ；　Ｆ、、ｆｏ　＝０．２５ 実施例　１３ ２３−（２−アミノ−１，８，４−チアジアゾール−５
−イル）チオ−２３−デマイシノンルー２３−デオキシ
デスマイコシン 実施例１で得た２　／　、　４　／−ジーＯ−アセチル
ー２３−テマイノノンル−２８−０−１−シルデスマイ
コシン１００ｍｇ、炭酸水素ナトリウム５０ｍｇおよび
２−アミノ−５−メルカプト−１，８，４−ｙ−アジア
ゾール８０ｍｇを９０％含水アセトンｌ　ｒｎｌ中６０
℃で６時間攪拌した。反応液を水１０Ｍに注ぎ、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液をワットマンＩＰＳＰ紙に通
し、減圧濃縮した。残渣を展開溶媒ベンゼン−アセトン
（２：　１　＋’を用いる分取シリカゲル（メルク社製
、　Ａｒｔ　５７１７．　２０　ｘ２０ｃｍ。 １枚）薄層クロマトグラフィーにより精製した。 Ｒｆ＝０．３付近のスポットの部分をかき取り、クロロ
ホルム−メタノール（３：１）で溶出した。 溶出液を減圧濃縮して泡状固体の２７　、　４／−ジー
０−アセチル−２８−（２−アミノ−１，８，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオ−２３−デマイシノフルー
２８−デオキシデスマイコシンヲ得た。 これをメタノール５　ｍｌに溶かし、５５℃で１５時間
還流した。反応液を減圧乾固して白色泡状の２８−（２
−アミノ−１，８，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オ−２３−デマインノシルー２３−デオキンデスマイコ
シン１３ｍｇを得た。 （ｄ、、　ＩＨ，ｌ−１−１’）、４．８６（ｍ、、　
ｌｌ−１，Ｈ−１５）、５、１６　（ｂｒ、　ｓ、　、
　２Ｈ，−ＮＨ２）、５．６７　（ｂｒ、ｄ。。 ＩＨ，Ｈ−１８）、６．２８（ｄ、、ＩＨ，Ｈ−ｔｏ）
、７．２８（ｄ、　、　ＩＨ，Ｈ−１１）、９．７０　
（ｓ、、ＩＨ，ＣＨＯ）ＴＬＣ；几ｆ。＝０．０８ 特許出願人 東洋醸造株式会社 手続補正書 昭和５９年７月２３日 昭和５７年特許願第２０７９　Ｓｏ号 ノ　発明の名称 ２３−ａ換ｆオー２３−デマイシノシルー、！３−デオ
キシデヌマイコシン誘導体およびその製法 ３　補正寺する者 事件との関係　特許出願人 住所　静岡県田方郡大仁町三席６３．２番地の／自　　
　発 ｊ　補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 Ｚ　補正の内容 明細書第２２頁第ｇ行の ［（ＭＬＣ）Ｊを ｒ　（ＭＩＣ）Ｊと訂正する。 同第２３頁第７７行の ｒ　Ｋｉｅｂｓｉｅｌｌａ　Ｊを 「Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　Ｊと訂正する。 同第２９頁第１／行・、第３０頁第１Ｏ行の「２３−デ
オキシ」を削除する。 同第３５頁第１／行の ｒｌｏＯｍｇＪを 「１０ｍｇ」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）、式 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいフェニル基、
   異部原子として酸素原子または硫黄原子を有していても
   よい含窒素異部環式基または−ｃ　−Ｒ４基を示し、馬
   は置換基を有していてもよ５ いフェニル基、Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なり、
   水素原子、低級アルキル基捷たは置換基を有していても
   よいフェニル基を示し、Ｒ２は水素原子または水酸基を
   示す）で表わされる化合物またはその塩。 （２）、Ｒ２が水素原子である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物またはその塩。 （３）、２３−フェニルチオ−２３−デマインノシルー
   ２８　７’オキシテスマイコンン、２３−ベンジルチオ
   −２３−デマイシノノルー２３−デオキシデスマイコシ
   ン、２３−（１−フェニルチオ／）　ｆオー２３−ｆマ
   イジノシル−２３−デオキシデスマイコ７７．２３−（
   ２−フェニルエチル）チオ−２８−−７’マイジノシル
   −２８−７’オキシデスマイコシン、２３−（１−メチ
   ルテトラゾール−５−イル）チオ−２３ｆマイジノシル
   −２８−ｆオキシデスマ・イコシンまたは２３−（２−
   アミン−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
   −２８−デマイシノシルー２８　　ｙオキシデスマイコ
   シンである特許請求の範囲第２項記載の化合物またはそ
   の塩。 （４）、式 Ｒ７ｏおよびＲ１１は各々低級アルキル基を示し、Ｒ８
   は水素原子または−ＯＲ７基、馬は水酸基の保護基を示
   す）で表わされる化合物を式 ％式％ （式中、Ｒ９はトリル基またはニトロフェニル基、Ｘは
   ハロゲン原子を示す）で表わされるスルホニルハライド
   で２３位の水酸基をスルホニル化し、得られた式 （式中、Ｒ６、Ｒ７、馬および馬は前記と同じ意味を有
   する）で表わされるスルホニル化合物を（Ａ）チオール
   酢酸アルカリ金属塩で２３−アセチルチオ化し、得られ
   たアセチルチオ化合陶を弐Ｒ，−Ｙ （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいフエニ畝 ル基、異部原子として酵素原子または硫黄原子を有して
   いてもよい含窒素異部環弐基または３ −　Ｃ−Ｒ４基を示し、馬は置換基を有していてもよ５ いフェニル基、Ｒ４およびＲ５は同一４＝ｔたは異なり
   、水素原子、低級アルキル基または置換基を有していて
   もよいフェニル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す）で
   表わされるハライドと反応させる工程あるいは（Ｂ）式 （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する）で表わされる
   チオールと反応させる工程により式（式中、Ｒ１、Ｒ６
   、馬およびＲ８は前記と同じ意味を有する）で表わされ
   る化合物を得、次いで該化合物の水酸基の保護基全脱離
   化し、Ｒ６がすることを特徴とする式 （式中、馬は水素原子または水酸基を示し、Ｒ１は前記
   と同じ意味を有する）で表わされる化合物またはその塩
   の製造法。 ５）、水酸基の保護基が低級アルカノイツト基まだは／
   ・ロゲン化アセチル基である特許請求の範囲第４項記載
   の製造法。 （６）、低級アルカノイル基がアセチル基である特許請
   求の範囲第５項記載の製造法。 （７）、脱離化を含水していてもよい低級アルカノール
   中で加熱処理により行う特許請求の範囲第４項記載の製
   造法。 （８）、低級アルカノールがメタノールである特許請求
   の範囲第７項記載の製造法。