JPS59122497A - 新規セフエム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規セフェム化合物およびその塩類に関する
。さらに詳しくは、この発明は抗菌活性を有する新規セ
フェム化合物およびその塩類、そｆらの製造法、そｎら
を含有してなる細菌感染症予防・治療剤に関する。

目的とするセフェム化合物は新規化合物であシ、下記一
般式で示すことができる。

〔式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ４− 基、 Ｒ２はカルボキシ（低級）アルキル基または保護さｎた
カルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ３はカルボキシ基ま
たは保護さｎたカルボキシ基をそｎぞれ意味する〕。

この発明によれば、新規セフェム化合物（１１は、下記
反応式で説明される種々の方法で製造することができる
。

製造法１ （１） またけその塩類 製造法２ （１ａ） またけその塩類 （ｌｂ） またけその塩類 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそｎぞれ前と同じ意味
であり、 畦は保護はれたカルボキシ（低級）アルキル基、峠はカ
ルボキシ（低級）アルキル基をそれぞ扛惹味する〕。

目的化合物（１）および（Ｉｂ）、ならびに原料化合物
（ｌａ）および（ｉｌｌ　ｌについては、これらの目的
化合物および原料化合物にはシン異性体、アンチ異性体
およびそｎらの混合物が含ｉｎるものとする。

例えば目的化合物（Ｉ）について説明すると、シン異性
体は次式： （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞｎ前と同じ意味）で示
される部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、ア
ンチ異性体は次式： （式中、ＲおよびＲはそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造を有する別の幾何異性体を意味する。

目的化合物（（ｌの好適な塩類は慣用の無毒性塩であり
、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
および例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えば
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩
、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンヌルホン酸塩、ギｍｍ、）／レニンヌルホン酸
塩等の有機酸基、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩等の無機酸塩、または例えばアルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げ
られる。

この明細書の上記記載および以下の記載において、この
発明の範囲内に包含さｎる種々の定義の好適な例と説明
とを以下詳細に述べる。

「低級」とは、特に指示がなけｎば、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。

好適な「保護さｎたアミノ基」としては、アシルアミノ
基、またけ、例えばベンジル、トリチル等の少なくとも
１個の置換基を有していてもよいア／Ｌ／（低級）アル
キルのような慣用の保護基で置換さｎたアミノ基等が挙
げらｎる。

「アシルアミノ基」の好適なアシル部分としては、脂肪
族アシル基、および芳香環または複葉環を含むアシル基
が挙げられ、それらのアシル基の好適な例としては、例
えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、オギサリル、ス
クシニル、ピバロイル等の低級アルカノイル基； 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルポニＩし、１−シクロプロビルエトキシ力ル
ポニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基；例、ｔｆｆメシル、エタンスルホニル、プ
ロパンヌルホニル、イソプロパンヌルホニル、ブタンヌ
ルホニル等の低級アルカンスルホニル基； 例エバベンゼンスルホニル、トシμ等のアＶ−７スルホ
ニル基暮 例エハヘンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイ
ル、フタロイル、インダンカルボニルアロイル基； 例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のア
／Ｌ／（低級）アルカノイル基；例エバベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボ二〜等のア／ｌ／
（低級）アルコキシ力ルポニ）Ｖ基等が挙げら几る。

前記アシル部分はハロゲン（塩素、臭素、フッ素および
沃素）等のような適当な置換基を少なくとも１個有して
いてもよい。

好適な「保護さｎたカルボキシ基」および「保護された
カルボキシ（低級）アルキル基」の好適な「保護された
カルボキシ基分」としては、エステル化されたカルボキ
シ等が挙げらｎ１エステル化されたカルボキシのエステ
ル部分の好適な例としては、適当な置換基を少なくとも
１個有していてもよい、例えばメチルエステル、エチル
エステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、
ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエ
ステル、ベンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シ
クロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル
、その例として、例えばアセトキシメチルエステル、プ
ロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチ
ルエステル、バレリルオキシメチルエヌテル、ビバロイ
ルオキシメチルエヌテル、２−アセトキシエチルエステ
ル、２−プロビオニルオキシエチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、例えば２−メシルエチルエ
ステル等の低級アルカンスルホニ／ｌ’（低Ｒ）アルキ
ルエステル、または例えば２−沃化エチルエステ／ｌ／
、２，２．２−）リクロロエチルエステル等のモノ（１
だはジまたはトリ）−ハロ（低Ｒ）アリールエステル； 例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケ
ニルエステル 例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル； 例エバヘンシルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロペンジルエステル、フェネチルエステル チルエステル、ビス（メトキシフエニ／Ｌ／）メチルエ
ステ＃、６，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒ
ドロキシ−６、５−ジ第三級ブチルベンジル１　１− エステル等の適当な置換基を少なくとも１個有していて
もよいア／Ｉ／（低級）アルキルエステル；ｍｌｔハフ
ェニルエステル、４−クロロフェニルエ′ヌチル、トリ
ルエヌテル、第三級ブチルフェニルエヌデル、キシリル
エステル、ノシチルエステル、クメニルエヌテル等の適
当な置換基を少なくとも１個有していてもよいアリール
エステル等が挙げらｎる。

前記エステル化されたカルボキシの好適な例としては、
例えばノドキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第三級ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１
−シクロプロビルエトキシ力ルポニル等の低級ア）Ｖコ
キシカルポニル等が挙げられる。

「カルボキシ（低級］アルキ／Ｖ基」および「保護さ扛
たカルボキシ（低級）アルキ／Ｉ−／基」の好適な「低
級アルキル部分」としては、メチル、エチ１２− ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチル、ヘキシル等が挙げらｎる。

カルボキシ（低級）アルキ）Ｖ基の好ましい例としては
、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カル
ボキシエチル、１−カルボキシプロピル、２−力ルポキ
シプロビル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシ
ブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキ
シル、１−カルボキシイソプロピル、１−エチ／Ｉ／−
１−カルボキシエチル、２−メチ／ｌ／−２−カルボキ
シプロピル等が挙げらｎる。

保護さｎたカルボキシ（低級）アルキルの好ましい例と
しては、エステル化さｎたカルボキシ（低級）アルキル
基、ζらに好１しくけ、例えばメトキシカルボニルメチ
ル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニル
メチル、第三級ブトキシカルボニルメチル、２−エトキ
シカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルプロビル
、４−エトキシ力ルポニルプチル、１−第三級ブトキシ
カルボニルイソプロビル、１−第三級プトキシカルホニ
／Ｌ／−１−メチルプロピル、４−第三級ブトキシ力ル
ポニルプチル、５−第三級ブトキシ力ルホニルベンチル
、６−プトキシカルポニルヘキンル等の低級アルコキシ
カルホニ／Ｉ／（低級〕アルキ）Ｖ寺が挙けら几る。

この発明の目的化合物の製造法を、以下詳細に説明する
。

」盟鋤友１ 目的化合物中またけその塩類は、化合物（■）１だはア
ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を、化
合物１１１１’Ｅた（はカルボキシ基におけるその反応
性誘導体またはその塩類と反応きせることにより製造す
ることができる。

化合物＋１１のアミノ基における好適な反応性誘導体と
しては、化合物（１１とアルデヒド、ケトン等のような
カルボニル化合物との反応によって生成するシップの塩
基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物ｆ
Ｉｌｌとビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリ
メチルシリルアセトアミド等のようなシリル化合物との
反応によって生成するシＩＪ／し誘導体；化合物ｔ■＋
と三塩化燐またはホヌゲンとの反応によって生成する誘
導体等が挙げらｎる。

化合物ｆｌｌおよび（１■）の好適な塩類としては、例
えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンヌルホ
ン酸塩、トルエンヌルホン酸塩等の有機酸塩または例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩
のような酸付加塩；例えばナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニウ
ム塩；例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

化合物（ＩＩ］のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド
、活性エステル等が挙げられる。

好適な例としては、酸塩化物、酸アジド；例えはジアル
キル燐酸、フエニ）し燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジ
ル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキ
ル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキ／Ｉ／１５
２酸、例えばピバリン酸、ペンタ１５− ン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸ｘ＊は）リクロ
ロ＃、酸等の脂肪族カルボン酸または例えは安息香酸等
の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称
酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアシー／Ｌ”Ｅたはテトラゾール
との活性アミド；または例えばシアノメチルエステル、
メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステ
ルｌ（、（ＣＨ３→〕＋ 射＝ＣＨ−）エステル、ビニルエステル、プロパルギル
エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニ
トロフェニルエステル ルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフ
ェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェ
ニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、
ｐ−タレジルチオエステル、カルポキシメチルチオエヌ
テル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジ
ルエステル、８−キノリルチオエヌテル等の活性エステ
ル、また１６− ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ
−１■−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物
とのエステル等が挙げらｎる。これらの反応性誘導体は
、使用すべき化合物（１１の種類によって任意に選択す
ることができる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ピリジンのような慣用の溶媒中で行なわれるが
、反応に悪影曽を及ぼさない溶媒であｎばその他のいか
なる有機溶媒中でも行なうことができる。これらの慣用
の溶媒は水と混合して使用してもよい。

化合物（１１）を遊離酸の形またはその壇の形で反応に
使用する場合、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリノエチル゛カル
ボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−１１−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシ／Ｌ／　）　力／Ｌ／ポジイミド
ｉＮ，Ｎ−ジエチルカルボジイミド１Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボジイミド；〜−エチル−Ｎ−［３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド；〜、Ｎ−カルボニ
ルビスー（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレン
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン
−靭−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１
−アルコキシ−１−クロロエチレンｉ　Ｍ燐酸）リアル
キル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ
塩化燐（塩化ホスホリル）；三ｌｅ燐ｉ　塩化チオニル
；塩化オキサリル；トリフェニルホスフィン：２−エチ
ル−７−ヒトロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−
エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウ
ムヒドロキシ分子内塩；１　　ｔｐ−クロロペンセンス
ルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ールｉＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、
ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応によって調製したい
わゆるピルヌマイヤー試薬等のような慣用の組合剤の存
在下に反応を行なうのが好ましい。

この反応はまた、アルカリ金属伏酸水素塩、トリ（低級
）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルギルモ
ルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行なって
もよい。反応温度は特に限定ざ扛ず、通常は冷却下ぼた
は常温で反応が行なわ扛る。

製造法２ 目的化合物（１１））’Ｆたはその塩類は、化合物（ｌ
ａ）Ｙたけその塩類をＲ２におけるカルボキシ保護基の
脱離反応に付すことにより製造することができる。

化合物（１ａ）および（ｌｂ）の好適な塩類としては、
化合物＋１１について例示したものを挙げることができ
る。

この脱離反応には、カルボキシ保護基の脱離反応に使用
さ扛るすべての方法、例えは加水分解、ルイス酸を使用
する脱離等を適用することができる。カルボキシ保護基
がエステルである場合、加水分解またはルイス酸を用い
る脱離によって脱離することができる。加水分解は塩基
または酸の存在下に行なうのが好ましい。

好適な塩基としてはｆＬＩ記無機塩基および有機塩基が
挙げられる。

好適な酸としては、例えばギ酸、＃酸、プロピオン酸等
の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機
酸が挙けらｎる。

この加水分解は通常、有機溶媒、Ｘ’Ｆたはそ扛らの混
合溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に限定さ扛ず、カルボキシ保護基の種類お
よび脱離法の種類に応じて適宜選択すればよい。

ルイス酸を用いる脱離は置換もしくは非置換ア／ｌ／（
低級）アルキルエステ）ｖまたけ低級アルキルエステル
に通用するのが好１しく、化合物（１ａ］またけその塩
類を、例えば三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素等の三ハロ
ゲン化ホウ素、例えば四塩化チタン、四臭化チタン等の
四ハロゲン化チタン、例えば四塩化スズ、四臭化スズ等
の四ハロゲン化スス、例えＩｄｊｌＬ化アルミニウム、
臭化アルシミニウム等ノハロゲン化アルミニウム、例え
Ｉｔｆ　）　’Ｊ　り。

口部酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等のような
ルイス酸と反応ブせることにより行なわｎる。

この脱離反応は、例えばアニソール、フェノール等の陽
イオン捕捉斉１の存在下に行なうのが好１シ＜、通常は
例えばニトロメタン、ニトロエタン等のニトロアルカン
、例えば塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化ア
ルキレン、ジエチルエーテル、二硫化炭素等のような溶
媒中で行なわｎるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あｎばその他のいかなる溶媒中でも行なうことができる
。液状の酸も溶媒として使用することができる。こＲ７
らの溶媒は混合物として使用してもよい。反応温度は特
に限定さｎず、通常は冷却下、常温または７１１１温下
に反応が行なわ扛る。

目的化合物中が４位および／またけオキシム位において
遊離酸の形で得られる場合および／′ｆたけ目的化合物
中が遊離アミノ基を有する場合、目的化合物（１）は常
法により前記の塩類に変化させてもよい。

この発明の目的化合物（１）およびその塩類は新規化合
物であり、クラム陰性菌およびクラム陰性菌を含む広汎
な病原菌の生育を阻止し、とりわけ経口投与用抗菌剤と
して有用である。この発明の化合物は治療のために、経
［］投与、非経口投与または外部投与用に適した有機ま
たは無機、固体状またけ液状賦形剤のような医豪として
許容さ１−る担体と混合して、前記化合物を有効成分と
して含有する慣用の医聚製斉１の形で使用することがて
゛きる。

医薬製剤はカプセル、錠斉１、糖衣錠、軟膏または止剤
のような固体状であっても、溶液、懸濁液、またけエマ
ルションのような液状であってもよい。

必要に応じて」二記製剤中に補助剤、安冗剤、湿潤剤ま
たは乳化剤、緩衝斉１、および乳糖、フマール酸、クエ
ン酸、ｍ石酸、゛ステアリン酸、マレイン酸、コハク酸
、リンゴ酢、ステアリン酢マグネシウム、白土、蔗糖、
とうもろこしでん粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、落花生油、／１−　ＩＪ　−７”油、カカオ脂、エ
チレングリコール等のような通常便用さ扛るその他の添
加剤が含ｉｎでいてもよ化合物の投与量は咀者の年齢お
よび条件によって変化するが、この発明による化合物の
場合、平均１回投与量約１０ＦＮｙ１５０１ｎＩ／、１
００ｑ、２５０〃４．５００１’＆、１０００屑ダで病
原菌感染症治療に有効なことが分った。一般的には１日
当シ１ｑ〜約６０００１／ｌ＆’Ｅたはそれ以上の量投
与してもよい。

目的化合物の有用性を示すだめに、この発明の代表的化
合物の抗菌活性、尿中排泄および胆汁中排泄試験結果を
以下に示す。

〔１〕　　試験化合物 ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾ−）ｖ−５−イル）アセト
アミドクー６−アジドメチル−６−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体１゜１１．下試験化合物（１１と略
称）。

〔２〕試験 ｆＡｌ　　最低発育阻止濃度 ■　試験法 試験管内抗菌活性を下記の寒天平板倍数希釈法２３− により測定した。

トリブチケース・ソーイ・ブロヌ（菌数１０／ｍｌ）中
で一夜培養した各種試験菌株の１白金耳を、各濃度の代
表試験化合物を含むハート・インフュージョン・アガー
（ＨＩｉ天）に接種し、３７°Ｃで２０時間培養した後
、最低発育阻止ａ度（ＭＩＣ）をμ９／ｍｌで測定した
。

■　試験結果 （Ｂｌ　　尿中排泄 ■　試験法 試験抗生物質１００　’Ｉｆ／／に’ｊをラットに経口
投与した後、０〜６．６〜２４時間の尿を尿採集器で採
集した。尿試料中の抗生物質濃度を、Ｍ／１５燐酸塩緩
衝液（ｐＨ７，０）で調製した標準浴面を用いてバイオ
アッセイにより測定し、２４時間内２４− の尿中回収率を計算した。

■　試験結果 （Ｃ１胆汁中排泄 ■　試験法 べｙ）バルビタールで麻酔したラットを仰向ｆｆに固定
し、ポリエチレン管を胆管に挿入した。試験抗生物質１
００　＃Ｉｙ／ｋｑを経口投与した後、０〜３．３〜６
および６〜２４時間の胆汁試料を採集した。胆汁試料中
の抗生物質濃度を、Ｍ／１５燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，０
）で調製した標準溶液を用いてバイオアッセイにより測
定し、２４時間内の胆汁中口収率を計算した。

■　試験結果 以下実施例により、この発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ 五塩化燐（４，２ｇ）の塩化メチレン＜６０ｍ１）中懸
濁液に、２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−）Ｖ−
３−イ／Ｉ／）酢酸（シン異性体）　（６，０５ｇ）を
攪拌下、−１８°Ｃで加える。混合物を−１５〜−１２
“Ｃで１時間攪拌する。次いで、この溶液に乾燥ジイソ
プロピルエーテルを加え、沈殿を炉取して乾燥ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄する。

７−アミノ−６−アジドメチ）Ｖ　−３−セフェム−４
−カルボン酸（５，１９）およびトリメチルシリルアセ
トアミド（１８，４ｇ）の塩化メチレン（５０ｙｔｔｌ
　）溶液に上記で得る沈殿を攪拌下、−１０°Ｃで加え
る。反応混合物を−１０〜−５°Ｃで１時ｍ４攪拌する
。

反応混合物を水（１００ａｚ）中に注ぎ、酢酸エチ／／
（１００Ｉｌｌ　）で抽出する。有機層を１０％壇化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して、７−〔２−第三級ブトキシカルボニル
メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−／ｌ／−３−イル）アセトアミド〕−ろ−アジ
ドメチル−６−セフエムー４−カルボン酸（シン異性体
）（４，７５ｙ　）ヲ得る。

ＩＲ（メジョール）：３２７０．２１００．１７７０．
１７２０．１６８０゜１６２０．１５２［］ｎ ＮＭＥ（ＤＭＳＯ−４６，δ）：１．４５　（９Ｈ、ｓ
　）　、　３．５７（２Ｈ，ＡＢＱ、、Ｔ＝１８ａｚ）
、３．８６および４．４０（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１３
Ｈｚ　）、４．６２（２Ｈ，ブロード　８　）、５．１
２（１Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｉ（ｚ）、５．８２（ＩＨ，ａｄ
、、Ｔ＝５Ｈｚ。

８Ｈ２）、　８．０３（２Ｈ，ブロード　ｓ）、９．４
０（ＩＨ，ｄｌＪ＝４３Ｈｚ） 実施例２ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。

７−〔２−カルボキンメトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル〕アセトア
ミド）−３−アジドメチル−６−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。

融点〉３００″Ｃ 王Ｒ（メジョール）：３３００．３２００．２１００．
１７７０．１７２０゜２７− １６８０．１６２０．１５２０α 実施例６ トリフルオロ酢酸（１８／）を７−〔２−第三級ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−／ｌ／−３−イル）アセトアミド
クー６−アジドメチ）ｖ−６−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）　（４，６１）ノ塩化メチレン（１０
ｍ／）およびアニソ−）ｖｔ５ｄ）中懸渇液に加え、混
合物を常温で７Ｈ間攪拌する。

反応混合物をジイソプロピルエーテＡｚ（２００肩／）
に滴下し、沈殿を戸数する。沈殿を水と酢酸エチルとの
混合物に加え、この混合物を次酸水素ナトリウム飽和水
溶液でｐＨ７，０に調整する。水層を分離し、１０％塩
酸でｐＨ３，０に調整する。沈殿を戸数、水洗して、７
−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア士ドアミ
ド〕−５−アジドメチ）Ｌｙ−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体）Ｃ２，７１）を得る。

融点〉３００℃ ２８− ■丘（メジョープレ）：３３００．３２００．２１００
．１７７０．１７２０゜１６８０　、１６２０　、１５
２０ａｚ　１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−４６，δ）：３．５７
（２Ｈ，ブロード　ｓ）。

６．９０および４．４２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈ２
ｌ。

４．６３ｔ２Ｆｉ、ｓ）、５．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ二５
Ｈｚ　）、５．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　。

８Ｈｚ）、８．０８（２Ｈ，ブロード　８）、９．５０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 出願人　藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： 〔式中、Ｒ１はアミノ基または保護さｎたアミノ基、 Ｒ２はカルボキシ（低級）アルキル基または保護さ扛た
   カルボキシ（低級）アルキ）Ｖ基、Ｒ３はカルボキシ基
   または保護さ扛たカルボキシ基をそｎぞれ意味する〕 で示される新規セフェム化合物およびその塩類。 ２）７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−
   アミノ−１、２，４−チアジアゾ−／Ｌ／−３−イル）
   アセトアミドシー６−アジドメチル−３−セフェム−４
   −カルボン酸（シンＡ性体）である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ろ）（１）一般式： （式中、Ｒ３はカルボキシ基または保護さｎたカルボキ
   シ基を意味する］ で示される化合物またはアミノ基におけるぞの反応性誘
   導体またはその塩類を、一般式：〔式中、Ｒ１はアミノ
   基または保護されたアミノ基、 Ｒ２１ｄカルボキシ（低級）アルキル基または保護され
   たカルボキシ（低級）アルキル基をそれぞれ意味する〕 で示さｆる化合物１だはカルボキシ基におけるその反応
   性誘導体またはその塩類と反応ざせて、一般式： （式中、ＲｌＲおよびＲはそ扛ぞれ前と同じ意味） で示ざ扛る化合物またはその塩類を得るか、１だけ （２）一般式： 〔式中、Ｒ１およびＲ３はそｎぞｎ前と同じ意味であり
   、 Ｒ２は保護されたカルボキシ（低級）アルキル基を意味
   する〕 で示さ扛る化合物またはその塩類を、Ｒ斤におけるカル
   ボキシ保護基の脱離反応に付して、一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味であり
   、 峠ハ加レボキシ（低級）アルキル基を意味する〕 で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
   る一般式： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味
   ） で示さｎる新規セフェム化合物またはその塩類の製造法
   。 −ろ− 〔式中、Ｅｌはアミノ基または保護さ扛たアミノ基、 Ｒ２はカルボキシ〔低級ンアルキ／Ｖ基または保護さ扛
   だカルボキシ（低級）アルキ／Ｉ／基、Ｒ３はカルボキ
   シ基または保護さｎたカルボキシ基をそれぞれ意味する
   〕 で示される新規セフェム化合物またはその塩類を有効成
   分とする細菌感染症予防・治療剤。