JPS59128391A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なセファロスポリン誘導体、さらに詳し
くは、下記一般式（Ｉｌで示される優れた抗菌活性を有
するセファロスポリンに関する。

〔式中、Ｒ１はβ−ラクタム抗生物質において知られて
いる有機残基、Ｒ２は水素もしくはメトキシ基を表わし
くたソし、ＲＩ中の有機残基に−Ｃ−１ ＼ＯＲ。

を有する場合は、Ｒ２は水素のみを表わし、Ｒ４はバｂ かまたは異なっていてもよく、各々水素、Ｃｌ−Ｃ４の
アルキル基である）を表わし）、ｘｉｌ−ｔｓｔたは０
、Ｒ３は水素さらには有機塩基との塩、もしくは生理学
的に許容される金属イオンを表わす。〕本発明の目的は
、主にダラム陰性菌およびダラム陽性菌を含む広範囲な
病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有するセファロスポ
リンを提供することにある。

セファロスポリン化合物は、病原性細菌により生ずる感
染症の治療、予防に広く使用されている。

多くの場合、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌の両者に
活性を示すセファロスポリン抗生物質を用いることが望
ましく　、ｆ’＋ｆ々の型の広範囲スペクトラムを有す
るセファロスポリンの開発が進められている。

本発明のセファロスポリンは３位が５−（２−アミノ−
２−カルボキシ）エチル−１，３，４−チアジアゾール
にＳ結合を有する新規セファロスポリンであり、これら
のセファロスポリン類は、ダラム陽性菌、およびダラム
陰性菌に対する高い抗菌活性を有し、種々のダラム陰性
菌により生産されるβ−ラクタマーゼに対しても商い安
定性を有している。本発明の３位アミノ酸ｎ　、Ｄ　＋
　Ｌ、　ＤＬ体いずれでも用いることができる。

本発明化合物の７位側のＲｏとしては、芳香族フェニル
基、核置換芳香族フェニル基、さらにはアルキル、置換
アルキルあるいは脂環式炭化水素、置換の脂環式炭化水
素あるいは窒素、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜４個
を含有する４〜６員環の複素環等を含有する有機残基を
表わす。たとえば、芳香族フェニル基、核置換芳香族フ
ェニル基を有するものとしては、 等が示される。

次に、アルキル、１ａ換アルキルとしては、ＮＣＣＨｆ
、ＮＣＣＨ２５−ＣＭ、−１ＨＯＯＣ−ＣＨ−ＣＨ２５
−ＣＨ，−ＮＨ。

等があげられる。また、脂環式炭化水素、置換脂環式炭
化水素としては、 等があげられる。

次に、璧素、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜４個を含
有する４〜６員項の複素環としては、ＣＨエニー０ＯＨ ＮＨ。

等が示される。この中でイミノエーテル結合を有するも
のはシン配置のものが好ましい。

たとえば、代表的な化合物としての下記化合物（Ｉ）が
挙けられ、ダラム陰性菌に対するＭＩＣは以下のとおり
である。

化合物ｆＩｌ　　　セＺオタキシム　　セフォペランン
５ｔａｐｈ、ａｕｒｅｕｓ　ＡＴＣＣ６５３８ｐ　　　
　１．６　　　１６　　　１ｊＳｔａｐｌ＋、ａｕｒｅ
ｕｓ　ＭＳ２７　　　　　　３．１　　　１，６　　　
　ｊＩＳｔｒｅｐｔ、ｐｙｇｅｎｅｓ　ＮＹ５　　　　
　≦０．２　　　≦０．２　　　≦０．２Ｓａｒｃｉｎ
ａ　Ｉｕｔｅａ　ＡＴＣＣ９３４１≦ｏ、２　　　≦０
．２　　　≦０．２Ｅ、ｃｏｌ　ｉ　ＮＩＨＪ−ＪＣ２
０，４≦０．２　　　≦０，２Ｅ、ｃｏｌｉ　Ｗ３６３
０　　　　　　　≦０．２　　　≦Ｊ２　　　０．４Ｅ
、　ｃｏｌ　ｉ　Ｗ５６５０　Ｐｓ３　　　　　＜、　
０．２　　　≦０．２　　　≦０．２Ｃｉｔｒｏｂａｃ
ｔ、　　ｆｒｅｕｎｄｉｉ　　ＧＮ５４６　　　　　　
５　０　　　　　　　　２　５　　　　　　　　５　０
Ｋｌｅｂｓ、ｐｎｅｕｍｏｎｉ’ａｅ　ＡＴＣＣ１００
３１≦０．２　　　　≦０．２　　　　≦０．２Ｓａ１
ｍ、　ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ　Ｇａｅｒｔｎｅｒ　　
　≦０．２　　　≦０．２　　　０，４Ｓｈｉｇｅｌｌ
ａ　５ｏｎｎｅｉ　Ｅ５３　　　　−　≦０．２　　　
　≦０．２　　　　≦０．２Ｐｒｏｔｅｕｓｍｏｒｇａ
ｎｉ　　０２５９　　　　　　　　　≦０．２　　　　
　≦０．２　　　　　　０．８Ｄ１ｔｅｒｏｂａｃｔ、
ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　０６５５　　　≦ｏ、２　　　≦
０，２　　　　Ｑ、８Ｅｎｔｅｒｏｌ）ａｃｔ、　ｃｌ
ｏａｃａｅ　ＧＮ３３６　　　≦０．２　　　≦ｏ、２
　　　≦０，２Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅ８ｃｅｎ
ｓ　　　　　≦０．２　　　≦０．２　　　０．Ｂ接種
菌量；　１０８ｃｅｌｌｓ／＋＋＋／化炸Ｉ）　　セＺ
オタキシム　セフ矛ペラソン５ｔａｐｈ、ａｕｒｅｕｓ
　ＡＴＣＣ６５３８Ｐ　　　　　　　３．１　　　　　
３，１　　　　　　１．６Ｓｔａｐｈ、ａｕｒｅｕｓ　
ＭＳ２７　　　　　　　　　　３．１　　　　　３，１
　　　　　５０Ｓｔｒｅｐｔ、ｐｙｏｇｅｎｅｓ　ＮＹ
５　　　　　　　　　０．２　　　　　０．２　　　　
　　０．４Ｓａｒｃｉｎａ　Ｉｕｔｅａ　ＡＴＣＣ９３
４１≦０．２　　　≦０．２　　　　　≦０．２Ｅ、ｃ
ｏｌｉ　ＮＩＨＪ−ＪＣ２０，２６，５６，５Ｅ、　ｃ
ｏｌｉ　Ｗ５６５０　　　　　　　　　　　　　　０．
８　　　２５　　　　　　２５Ｅ、　ｃｏｌｉ　Ｗ５６
５０　ＰＳ３　　　　　　　　　　１．６　　　２５　
　　　　　２５Ｃｉｔｒｏｂａｃｔ、ｆｒｅｕｎｄｉｉ
　ＧＮ５４６　　　　１００　　　１００　　　　〉１
　００Ｋｌｅｂｓ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　ＡＴＣＣ１
００３１０，８２５＞　１　００Ｓａ１ｍ、ｅｎｔｅｒ
ｉｔｉｄｉｓ　Ｇａｅｒｔｎｅｒ　　　　　　、５．１
　　　　６．３　　　　５０Ｓｈｉｇｅｌｌａ　５ｏｎ
ｎｅｉ　Ｅ３５　　　　　０．２　　１．６　　　≦０
ｊＰｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉ　　０２３９　　　
　　　　　　２　５　　　　　　５　０　　　　　　　
〉１　０　０Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔ、ａｅｒｏｇｅｎｅ
ｓ　０Ｓ５５　　　２５　　　　　５０　　　　　　＞
　１　００Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔ、ｃｌｏａｃａｅ　Ｇ
Ｎ５５６　　　１２．５　　　５０　　　　　　５０Ｓ
ｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　　　　　　　　
　１００　　　５０　　　　　　’＞　１　００化合物
（Ｉ）’Ｕセフオタキシム、セフォペラゾンと比較し、
１０８　ｃｅｌｌｓ／−の接種菌量において、特に優れ
た効果を示し、接８Ｉ菌量の影響を受は難いという大き
な特徴を有している。

次に化合物（Ｉ）については、極めて毒性が低いことで
あり、第３世代セファロスポリンの中でも特に低い毒性
を示す。マウスにおけるこの化合物の急性磁性試験では
、腹腔内投与において、ＬＤ５０け９〜１２り／ｋ１７
を示した。

さらに、３位５−（２−アミ、／−２−カルボキシ）エ
チル−１，３，４−チアジアゾール誘導体は、強い抗菌
力、低寡性の他に、以下の例に見られるように、腸管吸
収性が改善されることである。

たとえば、セフオタギシムと化合物（■）、化合物（２
）のラットでの経口投与後の最高血中濃就全比較すると
、その効果が認められる。

２Ｎ ２Ｎ （化合物１）　　　ＮＨ。

２Ｎ ラット：ウィスター系ラット　２００〜２２０２投与ｉ
　：　３０　ｍ９／に９ 血中濃度はＨＰＬＣ法およびバイオアッセイ法（試験菌
ｉｊＥ、ｃｏｌｉを用いる）によって測定した。

次に、本発明に係る化合物は、大略二つのルートにより
合成することが可能である。

（ｉｔの合成方法においては、Ｒ，−ＣＯＯＨに適当な
結合剤、たとえばジシクロへキシルカルボジイミドの存
在下に、７−ＡＣＡ誘導体を反応せしめるか、Ｒ，−Ｃ
ＯＯＨを活性体、たとえば活性エヌテル、混合酸無水物
等に変換後、７−ＡＣＡ誘導体と反応せしめる方法があ
る。さらには、Ｒ，−ＣＯＣｌのように酸クロライドに
した後、反応させることもできる。

上記縮合の際には、反応に関与しない有機溶媒、たとえ
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、メチレンクロライド、アセトン等
が選択される。また、酸クロライドの反応等においては
、水系を使用することも可能である。

次に、３位のアセトキシメチル基の２−メルカプ）−５
−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，３，４
−チアジアゾールでの変換反応は、水もしくはメタノー
ル、アセトン等の混合溶媒等において、塩基として、炭
酸水素ナトリウムもしくはトリエチルアミン等を用いて
、反応系のｐＨｋ　６〜７付近にコントロールしながら
、３０〜，１００’Ｃの範囲において１〜２０時間、好
丑しくは２〜１０時間反応せしめることにより６位変換
反応を行なうことができる。この間反応系は窒素雰囲気
下であることが望ましい。

次に、（ｆｉｌのルートについては、１例を示すと、２
−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エ
チル−１，３，４−チアジアゾールのアミノ基金保穫し
、たとえばｔ−ブチルオキシカルボニル化り。

た後、７−ＡＣＡ　（もしくはその誘尋体）の６位アセ
トキシメチル基を水およびアセトンの混合溶媒系におい
て、塩基として炭酸水素ナトリウム等を用い、ｐＨ（ｉ
”６〜７にコントロールしながら、３０〜１００’Ｃに
おいて１〜２０時間反応せしめる。

得られた化合物７−ＡＣＡ誘導体の４位カルボキシル基
、３位の５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−
１，３，４−チアジアゾールのカルボキシル基金トリメ
チルシリル化するか、あるいはフリーの一マ壕で、ＲＣ
ＯＯＨともしくはそのカルボン酸活性体（たとえば、活
性エステル、混合酸無水物、酸クロライド）と縮合せし
める。その後、トリフロロ酢酸、ギ酸等により脱ＢＯＣ
化し、目的物を得ることができる。

さらに、下記化合物等の合成においては、以下のような
合成ルートによっても製造することができる。

（合成例） Ｈ２ＮＣ−ＮＨ。

１ 実施例１ 一３０℃に冷却されたジケテン１，７ｙを含むメチレン
クロライド２０ｒｎｔ中に、臭素６．２２を含有するメ
チレンクロライド１５ｍｊ’Ｆｅ滴下し、１５分間攪拌
する。次に、７−アミツセフアロスホラン酸５２、トリ
エチルアミン４ｙを添加したメチレンクロライド７Ｏｍ
ｅ中に、上１己５−オキソブチリルブロマイドが生成し
ている溶ｉｉ−３０℃にだもちながら加える。反応液は
徐々に２０℃に昇温しながら、１時間反応を行がう。次
に、溶媒を留去１〜、残渣は酢酸エチル５０−および５
ｑ６塩酸５０ｍｅで振とうし、酢酸エチル層は無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し、エーテル
から再結晶操作を行なうと、７−（４−ブロモ−３−オ
キソブチリルアミノ）セファロスポラン酸５，６ｙｗ得
る。次に、チオ尿素０．６２、炭酸水素ナトリウム０．
６６　Ｖ’ｆ水１００　ｍｌ、テトラヒドロフラン５０
　ｍｌに溶解し、７−（４−ブロモー３−オキソブチリ
ルアミノ）セファロスポラン酸５．６４／ｉ加えて、２
０℃で１時間反応を行なう。反応液を１／６に濃縮して
放冷すると結晶が析出するのでＰ別し、７−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セファ
ロスポラン酸２．４９ｆ得る。

次に、この７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕セファロスポラン酸２．４７、炭酸
水素ナトリウム５．６ｆ、Ｚ−メルカプト−５−（２−
アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，３，４−チアジ
アゾール１．８１を水１００−に入れ、反応系を窒素界
囲気下に６５℃、５時間反応を行う。その間反応液のｐ
Ｈは６．４〜６．７にコントロールする。

次に、反応液を濃縮後、ＸＡＤ−ＩＩＩのカラムクロマ
トにより単離、精製すると、目的物１．６１を得る。

（反応式） 目約物の確認はＮＭＲによって行なつ−た。（ＤＭＳＯ
〜ｄ６使用） ケミカルシフト（ＰＰＭ） Ｓ・・・・・・・・・−重線 ｄ・・・・・・・・・二重線 ｍ・・・・・・・・・多重線 ９．５２　　−Ｃ牲−ｄ ５０８　　　　１１６　　　　　　ｄ ５．６９　　　　　Ｈ７ｍ ＮＨ 実施例２ フラングリオキシル酸４．５９−１ｚ５０％アルコール
に入れ、さらに１０　＋ｌ＋６の水に俗解したメトキシ
アミン塩酸塩５．１２をこの溶液に添加する。次に、２
０℃にたもちながら希釈されたカセイソーダ溶液を加え
てｐＨ４〜５にし、２０℃１５時間攪拌し、反応な行な
う。減圧下アルコール全留去し、反応液は５０％カセイ
ソーダ溶液でｐＨ７〜８にし、エーテルで洗滌し、水相
は濃塩酸でｐＨ２にする。次に、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に酢酸エチルを
留去するとオイル状のものが得られる。トルエンから再
結晶を行なうと、シン−α−メトキシイミノ−２−フリ
ル酢酸１．２２を得る。

次に、メタノール４〇−中にナトリウム０．６２を入れ
、ナトリウムが溶は終ったならば３℃に冷却し、１．２
ノのシン−α−メトキシイミノ−２−フリル酢酸を溶か
したメタノール溶液１０−が加えられる。２０℃で２０
分間攪拌し、溶媒を留去後、残渣は充分乾燥を行なう。

ここで得られたシン−α−メトキシフリル酢酸ナトリウ
ム０．６５９をベンゼン３０ｍ１にけんだくし、０．３
　ｔｎｔのオギザリルクロライドを加え、２５℃で３０
分攪拌し、その後、ベンゼンは減圧上留去すると、酸ク
ロライドが得られる。このものを１５−アセトンに溶Ｍ
ｌ、０．８　ｆの７−アミノセファロスポラン酸、０．
７２の亜炭１波ソーダおよびアセトン５ゴ、水３０−の
溶液に酸クロライドのアセトン溶液を加え、２０℃で６
０醋　ｐＨ７にたもちながら撹拌を続ける。反応終了後
、６Ｎ塩酸でｐＨ２にした後、ＸＡＤ−［カラム（オル
ガノ製）により精製を行なうと、７−α−メトキシイミ
ノフリルアセトアミドセファロスポラン酸０．８７を得
ることができる。

次に、この化合物０．Ｂｆ、２−メルカプト−５−（２
−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，３，４−チア
ジアゾール０．５２、重炭酸ソーダ０．５２を水４０ｍ
ｅに入れ、窒素雰囲気下に、ｐＨ＝６．０〜６．５にた
もちながら、−６０℃において５時間反応を行なう。反
応終了後、反応液のｐＨを６Ｎ塩酸で２にした後、水を
一部留去した後、ＸＡＤ−［のカラムによって精製する
と、目的物７−（α−メトキシイミノフリルアセトアミ
ド）−３−（５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
〕−３−セフェム−４−カルボン酸０．５ｆｌｒ得る。

（反応式） ％式％ ケミカルシフト（ＰＰＭ） ｄ ５．８４　　　　　）Ｔ７ ＣＯＯＩ（ ＯＯＨ 実施例３ ２−メトキシイミノ−２−（２−クロロアセチルアミド
−４−チアゾリル）酢酸５７を塩化チオニル２０−に入
れ、４０７：、３０分反応を行なう。

反応終了後、塩化チオニルを減圧下に留去し、残渣をア
セトン２０ｒｒＬ！、に溶解さ騒る、次に、７−アミノ
セファロスポラン酸６７、炭酸水素ナトリウム４．８２
を水３０−、アセトン５　ｍｅに溶解した溶液に、上記
の方法で得られた酸クロライドを、５〜１０Ｃにお−い
てｐＨ７にだもち々がら滴下し、４０分攪拌を行なう。

反応終了後、反応液を６Ｎ塩酸でｐＨ２にした後、アセ
トンを留去し、さらに水を一部留去し、濃縮した後、Ｘ
ＡＤ−ＩＩのカラムにより精製を行なうと、７β−（（
Ｚ）−２−（２−クロロアセトアミド−４−チアゾリル
）−２−（メトキシイミノ）アセドアミード〕セファロ
スポラン酸５．９ｆｆ得る。次に、このものを水３０ｍ
Ｚに溶解し、チオ尿累１グ１２０１：で６時間攪拌し、
反応液をＸＡＤ−ｎのカラムにより脱クロロアセチル化
されたものを分離、精製する。

ここで伯られた７β−〔（２））−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド〕セファロスポラン１ｔ２ｉ、ｓｆ、炭酸水素ナトリ
ウム０．７ｆ、２−メルカプト−５−（２−アミノ−２
−カルボキシ）エチル−１，３，４−ナアジアゾールｏ
、９ｙ’ｌ水５０ｍ／に入れ、窒素雰囲気下にＩ）　Ｔ
（６，２〜６．５にコントロールしな７５Ｅら、６５Ｕ
で４時間反応を行なう。反応終了後、６Ｎ址酸でｐｌ（
２に調整し、濃縮後、ＸＡＤ−Ｉ’ｌｌのカラムにより
精製を行なう。７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド
）−ｓ−（ｓ−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル
−１，３，４−テ了ジアソ゛−ル−２−イルチオメチル
〕−６−セフェム−４−カルボン酸０，９　ｆをイ与だ
。

（反応式） ） ケミカルシフ　）　（、ｐｐＭ） ５．８３　　　　　　）Ｔ’７　　　　　　　　　ｄ５
．２１　　　　　　Ｈ６ｄ ４．４３　　　　−ＣＨ２Ｓ　−ｍ ０ＯＨ ７−（（Ｚ＋−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−カルホキシブロブ−２−オキシイミノ〉
アセトアミドセファロスポラン酸３．５７を、２−メル
カプト−５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−
１，３，４−チアジアゾール１．８グ、炭酸水素ナトリ
ウム４．６２を溶解した水？ｌ［ｋｌｓｏＴｎｔを、窒
索芥囲気下において、６５［で５時間反応を行なう、そ
の間反応液のｐＨは６．３〜６．８にコントロールする
、反応終了後、１部水を留去し、濃縮後、ＸＡ’Ｄ−Ｉ
ＩＯカラムクロマトによシ単離、精製して、目旧物２．
１７を得た。

目的物の確認はＮＭＲによって行なった。（ｎＭｓｏ−
ａ６、トリフロロ酢酸使用） ケミカルシフト（ＰＰＭ） ５゜６２　　　　　　　Ｈ７ｄ ＯＯＨ 実施例 テトラゾール自ｌ−酸４１を塩化チオニル６〇−中に入
れ、１−のジメチルホルムアミドを添加し、１時間還流
点Ｉ！Ｉ＆Ｉする。次に減圧下に塩化チオニルを留去し
、残渣をアセトン１０ｍＪに溶解する、次に、７−　Ａ
　ＣＡ　８，５　ｆｔを水７０−、アセトン７０−に入
れ、炭酸′Ｘ索す）　ＩＪウム７．９ノを添加し、均一
の溶液とする、この溶成中に、水冷下に上記テトラゾー
ル耐酸クロライドのアセトン溶液をｔＩＸＪ下し、１時
間反応を行なう。反応終了後、ｌＮＩＣ７でｐＨ３にし
て、アセトンを留去後、Ｈ［酸エチル１００　ｍｌ！で
抽出を行ない、百り酸エチルは水洗読後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去すると、５゜２９
の７−　［１−（ＩＨ）テトラゾリルアセトアミド］セ
ファロスポラン酸を得る。デトラゾール酊削をｐ−ニト
ロフェニルエステルとした後、７−ＡＣＡのトリエチル
アミンｊぷ１との表白金においても同様の生成物を与え
た。

次に、２−メル刀ブドー５−（２−アミノ−２−カルボ
キシ）エチル−１，３’、４−チアジアゾール３．６２
、炭酸水素ナトリウム３．０２を水３０−に入れ、さら
に７−（１−（１Ｈ）テトラゾリルアセトアミド〕セフ
ァロスポラン酸５゜２７を添加し、６０Ｃにおいて６時
間反応を行なう。その間、ｐＨを６．４にコントロール
しながら、蒙素芥囲下に反応を行なう、反応終了後、熱
時濾過し、Ｐ液ハ水ヲ一部留去し、ＸＡＤ−１１のカラ
ムクロマトによＦ）ｌｌ’？ｉ製する、 ７−［：１−（ＩＨ）テトラゾリルアセトアミド〕−３
−（５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イルチオメｆル〕−５−
セフェム−４−カルボンｉｌ　３．２　ｒ　ｉ得た、 （反応式） ％式％ トリフロロ酢酸使用） ケミカルシフト（ＰＰＭ） ５・８２　　　　　Ｈ７ｄ ５．１９　　　　　Ｈ６ｄ 実施例６ ７−　Ｃ（Ｚ＋−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトギシイミノアセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−６−セフェム−４−カルボン酸
３．０９．２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カ
ルボキシ）エチル−１，３，４−チアジアゾール１．６
′？、炭ｒｑｋ水素ナトリウム４．５１ｉ’を水７０ｍ
１ＶＣ溶解後、窒素νγ囲気下にお・いて、６５Ｃで５
Ｕ￥ｊ間反応を行なう、その間反応酸のｐＨは６．３〜
６．７にコントロールする。反応終了後、一部水を留去
し、濃縮後、Ｘ　Ａ　Ｄ　−ＴＩのカラムクロマトによ
り単離、石−製し７て、目的物１．４１を得た、 目的物の確認はＮＭＲによって行なった。（ＤＭＳＯ−
ｄ碓井）２ ケミカルシフト（ＰＰＭ） ９．５６　　　−ＣＯＮＨ−ｄ ５＋７３　　　　　Ｈ７ｍ ５．１３　　　　　Ｈ６ｄ ＵＬＪ（Ｊｊ−１ 実施例７ ２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カルボキシ）
エチル−１，３，４−チアジアゾール２．６１に炭酸水
素ナトリウム２，０７、セフアロテンナトリウム４．０
２を加える。反応系を窒素置換し、反応温度を６５Ｃに
して５時間反応を行がう、その間反応液のｐＨは６．２
〜６．６にコントロールする。

反応終了後、一部水を留去し、濃縮後、ＸＡＤ−ＴＩＯ
カラムクロマトにより単離、ｆｙ製して、目的９勿２．
３１を得た、 （反応式） 目的物の確認はＮＭＲによって行なった。（］’）ＭＳ
Ｏ−ｄいトリフロロ酢酸使用） ５．７６　　　　　　　　　　Ｈ７ｄ ５．１４　　　　　　　　　　Ｈ６ｄ ０　　一 実施例８ ２−メルカプト−５−（２−了ミノー２−刀ルボキシ）
エチル−１，３，４−チアジアゾール２．０７に炭酸水
素ナトリウム５．０？、七フ了ヒリンナトリウム６．１
７を加える、反応系を窒素置換し、反応温度を６５′Ｃ
にして７時間反応を行なう、その間反応液のｐＨは６．
２〜６．６にコントロールする。

反応終了後、反応液中の水を一部留去し、濃縮後、ＸＡ
Ｄ−ＩＩのカラムクロマトによシ単離、ｆ＃製して、目
的物１．３２を得た、 ５．７２　　　　　　　　Ｈ７ｄ ４．１６　　Ｎ）ＳＣＨ２−８ 実施例９ ２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カル′ボキシ
）エチル−１，３，４−チアジアゾール５゜２ｖを５０
−ジメチルスルホキシドに溶解し、１，１，３，３−テ
トラメチルグアニジン５．８５Ｆ、ｔ−ブチルフェニル
カーボネート５．４１を加え、２０Ｃにおいて３００時
間反応行なう、反応終了後、２００ゴの水を加え、１０
０−の酢酸エチルで抽出する。

水相をｐＨ２にした後、さらに酢酸エチル１０〇−で抽
出を２回行ない、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
酢酸エチルを留去すると、残渣４．８グが残る、 次に、７−ＡＣＡ３　ｒおよび上記の方法で得られ７’
ｖｔ−ブチルオキシカルボニル化された２−メルカプト
−５−（２−アＳノー２−カルボキシ）エチル−１，３
，４−チアジアゾール４．８２を水１００−、アセトン
５〇−中に入れ、炭酸水素ナトリウム６．５１を加え、
窒累雰囲気下に６５Ｃにおいて反応を行なう。６時間反
応後、反応液中のアセトンを留去し、ＸＡＤ−ＩＩＩの
カラムクロマトにより目旧物を単離すると、２．２２が
倚られる。

次に、上記方法で得られｆｃ７−アミノ−３−（５−（
２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イルチオメチルクー３−セフェム−
４−カルボン酸２．２グをテトラヒドロンラン６０−に
入れ、トリメチルシリル化剤であるビス（トリメチルシ
リル）アセトアミドを１．２当量刀口える。

次に、２−チェニル酢酸０．６グ、Ｎ、Ｎ−ジシクロへ
キシルカルボジイミド１．０９を反応系に添加し、１５
Ｃにおいて１０時間反応せしめる。沈でん物を炉別する
。Ｐ液中に水１０−を加えた後、減圧下に溶媒を留去し
、残渣はギ酸６０−に溶解し、５Ｃで３時間反応を行な
い、ギ酸を留去する。

オイル状残渣にエーテルを刃口えると、結晶が析出する
ので、これをＸＡＤ−ＩＩＯカラムクロマトによりｎ製
して、７−（２−チェニルアセトアミド）−ｓ−（５−
（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イルチオメチルツー６−セフェム
−４−カルボン酸１．４ｆｔ得ｆｃ。これは実施例７で
得られたものとＮＭＲのケミカルシフトが全て一致した
、 ＯＯＨ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、ＲＩはβ−ラクタム抗生物質において知られて
   いる有機残基、Ｒ２は水素もしくはメトキシ基を表わし
   くたｙし、Ｒ１中の有機残基に一〇−を有１ ＼ＯＲ。 Ｒ１） たは異なっていてもよく、各々水素、Ｃ８〜Ｃ２のアル
   キル基である）を表わす）、ＸはＳまたは０、Ｒ８は水
   素さらには有機塩基との塩、もしくは生理学的に許容さ
   れる全域イオンを表わす。〕で示されるセファロスポリ
   ン化合物および生理学的に許容される無機、有機塩。 （２）　　Ｒ，が芳香族フェニル基もしくは核置換芳香
   族フェニル基を有する有機残基である特許請求の範囲第
   １項記載のセファロスポリン化合物。 （３１Ｒ，がアルキルもしくは置換アルキルを有する有
   機残基である特許請求の範囲第１項記載のセファロスポ
   リン化合物。　　− （４）　　Ｒ，が脂環式炭化水素もしくは置換した脂環
   式炭化水素を有する有機残基である特許請求の範囲第１
   項記載のセファロスポリン化合物。 （５１Ｒ，が窒素、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜４
   個を含有する４〜６員項の複素環残基を有する有機残基
   である特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン化
   合物。 （６）　　Ｒ，が υＵＭ３ で表わされるものから選ばれる１種である特許請求の範
   囲第５項記載のセファロスポリン化合物。