JPS59130856A - １−シアノ−３−（フルオルアルキル）グアニジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同じか又は別異にして
、水素、ふっ素、低級アルキル又は低級アルケニルより
なる群から選ばれるが、但し少くとも一つの基はふっ素
又はフルオル置換アルキル若しくはアルケニルである）
の１−シアノ−３−（フルオルアルキル）グアニジンを
提供する。この化合物は、その生物学的特性ゆえに、例
えば高血圧やパーキンソン病を治療するのに有用である
。

Ｇａｄｅｋｅｒ等は、抗高血圧作用ないし血圧降下作用
を示す一連の１−シアノ−３−゛置換グアニジンを調製
した［　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１１．８１１
〜８１４（１９６８）］。グアニジンおよびシアノグア
ニジン化合物に関ししばしば見出される不所望な作用は
神経節遮断である。この神経節遮断を伴わずに血圧降下
作用を得るには３−置換基の種類が臨界的であることが
注目され、そして望ましいプロフィルは、窒素に対しα
位の炭素が枝分れした一連の３−低級アルキル誘導体に
限定されると思われた。

米国特許第＆　３０８．０２２号には、次式（ＩＩ）の
如き構造物が開示されている。

ＣＴ（３ 上記化合物の成るものは血圧降下剤として有効であり、
好適な化合物は、動物およびヒトで研究済みのグアンシ
ジン（ｎ　、Ｒ＝ＣＨｓ　）である。しかし、このグア
ンシジンはいくつかの不所望な副作用を有する［：　Ｄ
ｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ　ＸＶＯｌ、　
ｍ　％Ａ４．２９１〜２９４（１９７８）およびそこで
引用されている文献、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ’ｓ　Ｔｈ
ｅ　ＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｃｏｐｅｄｉａ　、第２７
版（１９７７）、第１７６５頁〕。かかる副作用に、深
閑、浮腫、洞頻脈、体重増、女性化乳房および嘔吐が含
まれる。開示された化合物はいずれもふっ素置換基を有
さない。

水素とふっ素との物理化学上別異なしかも立体上類似の
特性故に、薬剤部分での、ふっ素による水素の置換は物
理的および生′吻学的性質を変えてしばしば所望活性を
向上し得、多くの新規な薬剤の開発をもたらした。向上
性質を示すふっ素化薬剤の例は多くの病気治療で見出さ
れる。代表的なものは、Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　（第
９版）に記載ノトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏ
ｌｏｎｅ　）　４９２７９、デキサメタソン（ｄｅｘ’
ａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　）　４２８９９．７／Ｉ／オキ
シムエステロン（ｆ　ｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ　
）　４４０７０、フルラゼバム（ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ
　）＄　４０７８、フェンフルラミン＋３９０２および
５−フルオルウラシル＝ｌｌ＝４０６７である。かかる
置換は効能、吸収率、作用持続性における予想外の変化
をもたらし、不所望な副作用の排除に帰しうる。

式（Ｉ）の化合物は有用な薬理学的特性を有し、例えば
抗高血圧、血管拡張作用およびドーパミン効果を示す。

当業者に明らかな如く、式ｌの化合物はいずれも立体異
性体、ラセミ体および光学的活性形が見込まれ、そして
かかる化合物形態は全て本発明の範囲内に包含される。

ｒＲＪ基の定額で使用せる用語「低級アルキル」および
「低級アルケニル」は、約６　ｄより多くない炭素原子
を含有するアルキルおよびアルケニル基を意味する。

抗高血圧作用の観点から特に申分のないものは、Ｒ２お
よびＲ３がメチルであり、Ｒ１がふっ素含有アルキル基
である化合物類である。式Ｉ中Ｒ１がＣＦ３Ｃｌ２−で
あり、Ｒ２およびＲ３がＣＨ，である化合物は好Ｊａ４
１ｔにして、２４時間後でさえ著しい抗高血圧効果を示
す。これは、その、自発高血王症うツ）（ＳＨＲ）の血
圧に対する効果によって調べられる。

本発明の化合物は、適当な溶媒（ｎ−ブタノール）中成
（ＩＩＩ）のアミンとナトリウムジシアナミドとを、好
ましくは約９０〜１２０℃の昇温で約１２〜１２０時間
反応させることにより製せられる。この反応は次式に従
って進行する：■ Ｒ３ 式（■）のアミンは多くの方法によって製造されうる。

また、かかる適当なアミンは斯界に多く知られ°Ｃいる
。新規な関連アミンも、斯界で用いられている技法と同
じ方法により製造されうる。種々の具体的製造を下記方
法１〜６で概略的に例示する。なお、「Ｘ」はハロゲン
を表わす。

方法■ （例えばＲ２、Ｒ３＝アルキル） 方法２ 方法３ 方法４ 方法５ Ｃ３Ｆ７０Ｈ（ＯＨ）２　　　＋　　　Ｃ３Ｒ７Ｎ０２
Ｃ２Ｈ。

Ｃ，Ｈ。

方法６ 本発明は、これをいかなる態様にも限定しない、例示目
的で示した下記例を参照することにより一層容易に理解
されよう。例中全ての温度は℃による。

例１ 四塩化炭素（２２１ｍ、２．２９モル）と過酸化ベンゾ
イル（２，６５ｆ、１α９ミリモル）を、「Ｒｏｔａｆ
ｌｏ　Ｊタップを備えた５ＯＯ−パイレッタス製アンプ
ルに装入した。該アンプルとその内容物を液体窒素中で
冷却し、乾燥イソブチン１６４．１Ｆ、１１４モル）を
減圧下で加えた。このアンプルを密封し、混合物を室温
にまで加温し、次いで攪拌し、水浴中７２〜４°で６５
時間加熱して１１３−テトラク四／＆／−ｓ−メチルブ
タン（１８４，４ｆ。

０、８７８モル、７７％、ｂｐ＝３４〜５８°／４ｍＨ
ｇ（文献ｂｐ値約５２°／　４　ｍｍＨｇ　）　）を得
た。このものは、後精製せずに用いられた。

（ｂ）６−クロル−１，ｔ　１−　）リフルオＡＬ−３
−メチルブタン ５００ｍεステンレスＦＪ　製オートクレーブに１．１
゜１．３−テトラクロル−３−メチルブタン（１８５，
０２，０，８８モル）を装入し、次いで無水ぶつイし水
素（４１ｍｌ、４０．６り、２．０６モル）を加えた。

このオートクレーブを密封し、振動させ、１３０゜に１
時間加熱したのち、１６０°で５時間保持したところ、
ｂｐ　８　Ｄ〜８１°の所期生成物（１［１Ｂ、４ｆ）
を得た。

テン 機械攪拌器を備えた５　００　ｍａｌの四つロフラスコ
に水酸化カリウムペレツ）（７１４ｆ、　１２７モル）
とｎ−プロパツール（２００ｍｇ　）　全装入シタ。

この混合物をかき混ぜ、水浴上で９４°に加熱して固形
物を溶かしたのち冷却した。効果的に攪拌しながら、６
−クロル−１，１，１−）リフルオル−６−メチルブタ
ン（１２５，８ｆ、０．７８４モル）を１．６時間にわ
たって加え、更に１，５時間攪拌を続けた。

蒸留により、オレフィン９０．５　ｆを得た。これは、
気液クロマドグラフイー〇ＬＣ（４ｍシリコーン、３５
°）分析の結果純度〉９９％とわかった。

再蒸留によって、１．１．１−　）リフルオルー６−メ
チＡ／−２−ブテン（ｂｐ４８〜５０℃）８２．１Ｆを
得た。

（ｄ）３−ブロム−１，１，１−）リフルオルー３−メ
チルブタン ５００ｒｎｌの「Ｈａｓｔａｌｌｏｙ　Ｊオートクレー
ブに無水塩化第二鉄（０，７８ｆ　）と１．１．１−ト
リフルオＡ／−３−メチルー２−ブテン（９０，７１，
０，７３モル）を装入し、次いで無水臭化水素（８９，
８ｆ　。

１．１１モル）を加えた。このオートクレーブを２４時
間振動させながら、−８８°以下から室温に加温して臭
化水素との反応を制御した。蒸留によって、１５α２ｆ
の生成物を得た。ＧＬＣ（２ｔｎシリコーン、５０℃）
分析の結果、この生成物は、所期ブロム化合物を９８％
含むことがわかった。

未反応の１．１．１−　）リアルオル−３−メチル−２
−プテンはわずかな量にすぎなかった。アリコートの再
蒸留によって１）ｐ９４．５〜９５°の化１ｊ１２１物
を得た。このものはＧＬＣ分析（２惧シＩＪコーン、５
０ｏ）並びにＩＲおよびＮＭＲスペクトロスコピーによ
り、純度９９％の３−ブロム−１，１，１−トリフルオ
／ｌ、−３−メチルブタン４．０６　ｆとわ力）つた。

（ｅ）３−アジド−１，１，１−）リアルオル−３−メ
チルブタン １ｔの三角フラスコ内に入れた水（２７０ｍｅ、　）に
ナトリウムアジド（５４，４ｆ、０．８３７モル）を溶
かし、６−プロムー１．１．１−　）す７／Ｉ／オル−
３−メチルブタン（８３，０２，０，４０５モ／Ｉ／）
とエタノール（２２５ｍ／）を加えた。この混合１勿を
攪拌下で１８時間加熱還流させた。９時間後、そしてま
た１　７．７時間後、反応混合物から１！ｔ＋生４勿ｔ
１、１−）リアルオル−３−メチル−２−ブ１テンを３
７°→５３°のヘッド温度で蒸留せしめた。１Ｂ時間後
、反応混合物試料は未反応の３−ブロム−１、１，１−
）　ＩＪ　フルオル−３−メチルブタンを少量含むにす
ぎないことがＧＬＣ分析（２ｍシリコーン、５０℃）で
わかった。

この反応混合物を約６５　ｍｍＨｇ圧で凝縮物７０りが
集まるまで蒸留した。後留出物をＧＬＣ（２常シリコー
ン、５０°）で試験したが１．それには所期アジドが何
ら含まれなかった。留出物を氷水（５００ｔｎｌ　）に
加え、振とうし、分離した下部有機層（１ｚ１ｔ）を過
剰の炭酸水素ナトリウム水溶液と一緒に振とうし、次い
で水と一緒に振とうしたのち、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥処
理した。洗液を氷水層に加え、次いでこれをエーテルで
３回抽出した。−緒にしたエーテル抽出物を過剰の炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し
たのち乾燥した。エーテルを除去したところ、アジド濃
厚物（１３，Ｏｆ　）が残存した。アジドは純粋な状態
で単離なされなかったが、エーテルによる希釈を行なっ
てオレフィンと未反応ブロム化合物を除去した。分離さ
れた有機層（１７，１？　）は１゜１１−　）リアルオ
ル−３−メチル−２−ブテン（２７％）、６一ブ日ムー
１．１．１−トリフルオル−６−メチルブタン（１７％
）およびアジドを含むことがＧＬＣ分析（２ｍシリコー
ン、５０°）でわかった。ＧＬＣによる生成物の見積収
量は、３−アジド−１，ｉ、　１−トリフルオル−６−
メチルブタン１０．　Ｏｆ　（１５第）、ｔｌ、１−ト
リフルオル−３−メチル−２−ブテン２７．５？（５５
％）および３−ブロム−１，１，１−）リプルオル−３
−メチルブタン（未反応）　４．４９　（５％）であっ
た。

残る原料は部分的に、エーテル留出物中の１．１．１−
ドリフルオルー３−メチル−２−ブテンであった。

このエーテル留出物を後続実験の抽出で用いたとき、１
００％に近い原料残部が得られた。

無水エーテル（２４ｍｌ　）で希釈した３−アジド−１
１１−トリフルオル−３−メチルブタン（１５，７ｆ、
８２．０ミリモル）を、リチウムアルミニウム水素化物
（６，Ｏｆ、１６０ミリモ、／Ｉ／）のエーテル（１３
０ｔｄ）懸濁物に１４〜１７°で攪拌下１時間にわたり
添加した。この混合物を２０゜で１時間かき混ぜ、０°
に冷却し、次いで水（８８ｍｌ！’）中冷水酸化ナトリ
ウム（３５，Ｏｔ　）を激しい攪拌下で加えた。留出物
が２５０〜３００Ｉ＋！１！容になるまで水蒸気蒸留し
てアミンを除去した。なお、このアミンは、水（５ゴ）
で希釈した塩酸（３６％濃度７ｍ）入りフラスコ内に集
めた。水性層の分離後、エーテル層を、少容量の稀塩酸
と一緒に２度振とう処理した。−緒にした酸性水抽出物
を２０　ｍｍＨｇで蒸留乾燥させて固体残分を得た。次
いで、該残分を６０〜８０°のイソプルパノール／石油
エーテル混合物から再晶出させて、ｍｐ２１４〜２１５
°の４３．３〜トリフルオル−１，１−ジメチルプロピ
ルアンモニウム塩化物（９６９，５４、１ミリモル、６
６％）を得た。これはＩＲおよびＮＭＲスペクトロスコ
ピーにより純粋とわかった。この実験で７９％の粗収率
を得た。

３、３．３−　）リアルオル−１１−ジメチルプロピビ
ルアミン（ｌ酸（ｉ（２，６７ｙ、１　ｓモル）、ナト
リウムジシアナミド（，１，，３４ｆ　、１５ミリモル
）およびｎ−ブタノ−／Ｉ／（７，５ｍ７りをパイレッ
クス製アンプル内に減圧密封し、１０５℃で１１９時間
加熱して、溶剤を除去したところ、残分２．８７２を得
た。これを水（７−）と−緒に破砕攪拌し、濾過し、水
で洗浄し、乾燥してｍ　ｐ　１５５°（収縮１４５°）
の固体（２，５７９）を得た。該固体をメタノール（２
５ｍ／）に溶かし、濾過して、重合体ジシアナミドと推
定されるもの（ａ、ｏ６ｒ）を除去した。溶剤の除去お
よび乾燥後、ｍ　ｐ　１５３〜４°のグアニジン（２，
３ｓ　？　）を得た。

例２ トリフルオルヨードメタン（８２，５０名、（Ｌ４２０
モ＃）とプロペン（１１８０ｆ、０．２８０モル）を２
０１光化学反応器（Ｈａｎｏｖｉａ　Ｕ、　Ｖ、　８゜
５００）に減圧下で装入した。アルゴン（１０（Ｉｎ圧
力）を加え、圧力が一定になるまで（４８時間）照射を
行なった。蒸留により、トリフルオルヨードメタン（２
６，０２ｆ、０．１５５モル）とプロペン（α３ＱＦ、
０．００７モル）が回収され、また２　３５　ｍｍＨｇ
でｂｐ　６７°の１．１．１−）リアルオル−３−ヨー
ドブタン（５０，０５Ｏｆ、’０．２１２モル、７６％
）が得られた。後者は、ＧＬＣ（２ｍＤ、　Ｎ、　Ｐ、
　８０°）およびＩＲスペクトロスコピーにより純粋と
わかった。

（ｂ）３−アジド−１１，１−トリフルオルブタンアル
ゴンリ９−トを備えた５００−フラスコ（三つ口）に入
れたナトリウムアジド（１５，００２、α２００モル）
の水性エタノール（６０％エタノール、２ｏＯｅ）に、
ｉ、　１．１−　）リアルオル−３−ヨードブタン（２
０，０Ｏｆ、０．０８４％＃）を攪拌下緩徐に加え、１
１時間還流させた。この溶液をエーテル（２ｓｏｙ）で
抽出し、これを洗浄乾燥して、ＧＬＣ分析（２ｍＤ、Ｎ
、ｐ、、６ｏＯ）にかけたところ、３−アジド−ｔｌ、
１−　）リフルオルブタン約９ｔ（α０５９モル、７０
％）を得た。このものは、爆発の危険性があるため単離
しなかった。

還元 攪拌機と、冷トラップ（−７６°）を介してアルゴンリ
ュートに連通せるコンデンサーを備えた１ｔフラスコ（
三つ口）内の無水エーテル（２５０ｍｔ　）に新しいリ
チウムアルミニウム水素化物（１１，０Ｏｆ、０．２８
９モル）を加えた。３−アジド−１，１，１−トリフル
オルブタン〔エーテル３５０　ｍｅ中９２．０．０５９
モル（ＧＬＣによる見積値）〕を４４時にわたり滴加し
て、安定した還流が保持されるようにした。冷トラップ
内で凝縮せる液状生成物（約３０ｔｎＩりをフラスコに
戻し、この混合物を更に２時間還流させた。激しくかき
混ぜながら、水酸化ナトリウム溶液（Ｈ２０８０ｍｌ中
ＮａＯＨ４０？　）を慎重に滴加することにより、余剰
のリチウムアルミニウム水素化物を分解させた。液体を
固体残留物からデカンテーションし、これを、冷トラッ
プ内で凝縮せる液状物と一緒にした。固体残留物からエ
ーテルで数回可溶分を浸出させ、−緒にしたエーテル画
分を全て水（１ｏ。

ｍｌ　）で洗浄し、次いで２５％の塩酸溶液（１００ｍ
ｌ　Ｘ　５　）と−緒に振とう処理した。−緒にした水
抽出物を蒸発させてｍｐ１９４°の５．３．３−トリフ
ルオル−１−メチルプ盲ピルアンモニウム塩化物〔１０
，０り、０．０６２モル、見積アジドに対し１０５％〕
を得た。

４３．３−トリフルオル−１−メチルプ四ピルアンモニ
ウム塩化物（１ｏ、３ｔ、３６ミリモル）、ナトリウム
ジシアナミド（５，６６ｆ、６１６ミリモル）およびｎ
−ブタノールを、［Ｒｏｔａｆｌｏ　Ｊタップを備えた
１２６ｍ７！パイレツクス製アンプル内で混合した。こ
の管を５０’〜１０６°（浴）で４時間、次いで１１０
〜１１５°（主に１０４〜６０）で６０時間加熱し、そ
の間攪拌と周期的な振とぅを行なった。反応混合物をメ
タノールでゆすぎっつＲ，Ｂ、フラスコに移し、溶剤を
蒸発させた。非揮発性残分を水（２０ｍｇ）およびエー
テル（２００ｍｅ　）と−緒に択とうじ、５ｐ過し、水
性層をエーテルで抽出した。エーテルを乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）　シ、水浴上７５°で蒸留した。残留物を２　、
Ｑ　ａｍ次いでｏ、　０５　ａｍで溶剤除去し、水浴上
１００°に加熱した。

残留物（１ｏ、５ａｆ）は粘稠な液体であり、ＩＲおよ
びＮＭＲスペクトロスコピー並びに元素分析から、それ
は１−シアノ−３’−（３，３，５−トリフルオル−１
−メチルプロピル）グアニジン（１（１５Ｂ？、５４．
４ミリモル、８７％）であるとわかった。

例３ １、１．１−　）リアルオル−３−メチ／Ｉ／−２−ブ
テン（１６，１ｆ、１５０ミリモル）、シアン化ナトリ
ウム（６，７１Ｐ、１６６ミリモル）および水（３，１
７）をフラスコ内で一緒にかき混ぜ氷と塩の混合物中１
〜６℃内部湿度に冷却した。滴加炉斗から硫酸（９８％
濃度３５．３　ｆ、３５３ミリモル）を４５分間にわた
り加えた。加え終えたのち、冷却浴を取り除き、反応混
合物を加温した。１２分で３５℃の温度になったとき、
冷却を行なって２５℃にした。反応熱がおさまったとき
、混合物を２時間にわたり水浴中４３℃に加熱し、４３
℃で１゜７５時間保持した。この混合物を２０℃に冷却
せしめ、次いで装置を、−７８℃トラップを経て１５　
ｍｒｎＨｇに排気した。該混合物を次いで氷と塩の浴中
５〜１０℃に冷却しながら、水（４６ｍ）を滴加炉斗か
ら１０分間にわたって添加した。この混合物を２５℃で
激しくかき混ぜ、再度１５ｍ　ｍ　ＨＨに排気して未反
応オレフィンその他揮発性生成物を一７８℃トラップ内
に収集した。

混合物をエーテル（４５ｍｅＸ３）で抽出し、−緒にし
たエーテル抽出物を水（３ｏｙ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）　シた。エーテルを蒸留後、残留物を減圧蒸
留してｂｐ　５０℃１０．１１ｍ５の無色粘稠液を取得
した。これは、ＧＬＣ分析（ｔ　５ｍｏｖ２２５．１６
０℃）、ＩＲおよびＮＭＲスペクトロスコピー並びに元
素分析によってＮ−（３，３，３−トリフルオル−１，
１−ジメチルプロピル）ボルムアミド（１１，６？、０
．６９ミリモル、５６％）であるとわかった。

Ｎ−（４３，３−ｈす７Ａ／オル−１，１−ジメチルプ
ロピ／Ｌ／）ホルムアミド（５，９ｓ　ｔ、３５ミリモ
ル）に塩酸〔１３％（ｗ／ｗ　）４度１１Ｂ、５り、４
２０ミリモル〕を加えた。この混合物を水浴上で攪拌加
熱した。３０℃（浴）で７分後均質溶液を取得した。加
水分解ののち、ＧＬＣ分析（１，ｓ′ｎ′Ｌｏｖ２２５
．１６０℃）を行ない、５０〜６５℃（浴）で５時間加
熱し、２０℃で一夜放置後、反応混合物の試料は、ホル
ムアミドの初期値の１％未満を含むことがわかった。こ
の水性反応混合物を、５０〜６５℃の水浴上１６〜１７
　ｍｎ’＋Ｈｇで蒸発させた。残留固体をデシケータ−
内１６　ｍｍＨｇ　テＥ燥した。これは、ｍｐ、混成ｍ
ｐおよびＩＲスペクトロスコピーにより３．４５−トリ
フルオル−１，１−ジメチルプロピルアンモニウムｍ（
ｆ［＋１＆　１１　ｔ、６．４ミリモル、９８％）（ｍ
ｐ２１ｓ〜２１６．５℃）であるとわかった。本発明化
合物は、この生成物とナトリウムジシアナミドとを、先
行例に示した技法を用いて反応させることにより形成せ
しめられうる。

例４ リッター反応を用いて、ホルムアミドを対応アルカノー
ルから形成することができる。このホルムアミドをアミ
ンに還元させ、更に該アミンから、先に例示した技法に
よりアンモニウム塩化物そして本発明化合物を製造する
ことができる。この具　　　□体例を示すために、予め
８℃に冷却した４、４−ジフルオルー２−メチルブタン
−２−オール（１７，６２、Ω、１４２モル）、水（４
，５ｍｌ　）および液状無水シアン化水素（８，４ｍｌ
、　５．８　ｆ、　０．２１４モル）を１００−フラス
コに装入した。硫酸（９８％濃度１１６７！、２１．５
Ｆ、０．２１５モル）を１時間にわたり滴加しながら、
この混合物を攪拌下７〜　　′１０℃に冷却し、そして
１３分間にわたって１９℃に昇温し、２０分間この温度
で保持した。そのあと、混合物を緩徐に２５分間６５℃
（反応熱が幾分含まれる）に加温し、次いで約５０℃で
３時間加熱した。

該混合物を攪拌下０℃に冷却し、水（２３ｍｌ　）を加
えた。次いで、反応混合物をエーテル（２５づ×３）で
抽出し、−緒にした抽出物を水（１２ｍｇ）で洗浄し、
−夜乾燥（ＮＩＬ２ＳＯ４）した。エーテルの除失後、
残留液体を減圧蒸留させて−Ｎ　−（３゜３−ジフルオ
ルー１１１−ジメチルプロピル）ホルムアミド（１４，
６２Ｆ、６８％）を得た。

次いで、Ｎ　−（３，３−ジフルオルー１，１−ジメチ
ルプロピ／ｌ／）ホルムアミド（５，Ｏｙ、３３，１ミ
リモ／Ｉ／）、水（４２，７ｍｌ　）および塩酸（３６
％濃度５５．５　ｔ、２８．４ｍｅ１０．３３１モル）
を２５０−フラスコ内で電磁攪拌し、約６０℃で４時間
加熱した。反応溶液を濾過して少量の不溶性固体を分離
し、５戸液を減圧蒸発させて、ｍ　ｐ　２０６〜２０７
℃の固体（５，２０ｆ　）を得た。これを再晶出（イソ
プロパツール、６０〜８０℃石油エーテル）させて４３
−ジフルオルー１，１−ジメチルプロピルアンモニウム
塩化物（４，７５Ｆ、２９．７８ミリモル、９０％）を
得た。この生成物から、先に示した技法により本発明化
合物を形成した。ここても、ホルムアミドは、５０％過
剰で使用せる１モルのメタノール性塩酸に２０°で１２
日間溶解させたま＼にすることにより定量的収率で加水
分解せしめられた。

以下に、式 ％式％ の既知フルオルアルキルアミンを掲載する。面して、こ
れらのアミンを用いて、対応する式（１）の１−ジアツ
ー３−フルオルアルキルグアニジンを製造することがで
きる。

今 ｕｔ　　　　　　　　旦２　　　　　　　旦３ＣＦ　ｓ
　ＣＨ２ＣＨｓ　　　　　　　　ＣＨｓＣＦ３　Ｃ［２
ＣＨ３Ｈ ＣＦ　３　ＣＨ２ＣＨｚ　　ＣＨ３Ｈ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３Ｈ ＣＦ　３　ＣＨ２ＨＨ ＦＣＩ（２ＣＨａ　　　　　　　　Ｈ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｆ　　　　　　　ＨＣＨ３ＣＨ２Ｃ
３Ｈ７Ｈ Ｃ，Ｆ、ＣＨ２Ｃ２Ｈ，Ｈ ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ，ＣＦ３　　　　　　　ＨＣＨ２＝Ｃ
ＨＣＨｚ　　ＣＨ３Ｐ　　　　　　　ＨＣＨ３ＣＦｓ　
　　　　　　　ＣＨｓ Ｃ）Ｉ３ＣＦｊ　　　　　　　　Ｈ Ｃ２Ｈｓ　　　　　　　ＣＦ３　　　　　　　　ＨＦ２
ＣＨＣＨ２ＣＨ３ＣＨｓ Ｃ３Ｈ７ＣＦ３　　　　　　　　Ｈ Ｃ４Ｈ９ＣＦ３　　　　　　　　Ｈ ｉｓｏ　−Ｃ３Ｈ７ＣＦ３　　　　　　　　ＨＣ■Ｉ３
−　ＣＩ（（ＣＨ３）　　　ＣＦ　３　　　　　　　　
ＨＣＨ２ 薬理学的データ 動脈収縮期血圧を、緩めた（測定前６５〜３７℃に保持
した）ラットで、間接的な尾部カフ法により測定した。

実験の前日かその朝、処置前の血圧を測った。収縮期血
圧が１８０　ｍｍＴ（ｇ以−ヒのラットのみを用いた。

この動物を五つのグループに無作為に分け、ベヒクル（
佐薬）又は試験−化合物を経口投与した。ベヒクルとし
て、蒸留水で調製した４％のＩｎ５ｔａｎｔ　Ｃ１ｅａ
ｒｊｅｌ溶液を用いた。このベヒクルおよび試験化合物
は、ラット体重の１％に相当する容量で与えた。その結
果を表１に示す。

表　　１ 下記時間後の投与におけるＢ、　Ｐ、低下％１　　　　
４３　　　　４９　　　４２　　　４５２　　　　２５
　　　　１８　　　１５　　　　−グアンシジン　４８
　　　　　４８　　　　４７　　　　１　２ドーパミン
活性 マウス１０匹を１グループとするｆＭＲグループに例１
の薬剤を腹腔内ルートで投与し、３０分後、ＬＯＮ９５
４　（ｓｏ＋ｗ／に９）を経口投与した。このドーパミ
ン拮抗作用はパーキンソン病の振せん症候を％％　）′
４’？４する。これらのマウスを振せん予］汚効果に関
し観察した。その結果を表２番こ示す。

表　　２ 用琶（ｉ　、　ｐ、　ｒｎｐ／！ｒ９）　　予防された
マウスの数２５　　　　　　　　２／１０ ５０　　　　　　　　　　　７／１０ 抗高血圧剤としての用途向けに、本発明の関連化合物を
投与する方法は、炭化水素類似体１−ｔ−アミル−３−
シアノグアニジンに関して４１ｍ立された、好ましくは
経口投与による方法と実質的に同じである。それは例え
ば、不活性希右く剤若しくは吸収同化しうる食用担体と
一緒に経口投与されうるが、また硬質ないし軟質ゼラチ
ンカプセル番こ封入され、錠剤に圧縮され又はダイエツ
ト食品に直接混入されうる。

１回の用量又は１日の用量は種々異なるが、一般には１
日当り体重１に９につき約１１１ｆ〜１ｓｔ！ＩＩと１
　　なるようにすべきである。活性成分の総量について
いえば、それは通常的０．１〜ｔｏｆ／日範囲である。

この用量は、治療上最適の応答をもたらすよう調整され
うる。例えば、１日数回に分けて投与することができ、
或いは治療状況の要求によって上記用量を比較的に減す
ることができる。

加療の際、本発明の活性化合物は賦形剤と混合され、例
えば錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液
、シロップ、ウェーファー、チューイングガム等の形で
用いられる。かかる調剤は活性化合物量くとも１％を含
むべきである。熱論、調剤中の活性化合物の割合は変動
し得、好都合には、単位重量の約５〜７５％またはそれ
以上でありうる。かかる治療上有用な調剤中の活性化合
物量は、適当な投与がなされる如きものとする。本発明
に従った好適な調剤は、投与単位形で活性化合物１０〜
２００ｑを含むように製せられる。

錠剤、トローチ、ビル、カプセル等は次のものを含みう
る：　トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスター
チ又はゼラチンの如き結合剤；コーンスターチ、ジャガ
イモでん粉、アルギン酸等の如き崩解剤；　ステアリン
酸マグネシウムの如き潤滑剤；　蔗糖又はサッカリンの
如き甘味料；並びにペパーミント、冬緑油又はチェリー
香料の如き風味剤。シ四ツブ又はエリ°、キシル剤は活
性化合物、甘味剤としての蔗糖、防腐剤としてのメチル
ないしプロピルパラベン、染料並びに、チェリー若しく
はオレンジ香料の如き甘味料。

本発明の均等な多くの修正は、本発明の概念を逸脱する
ことなく当業者に明らかであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （ここでＲ，、Ｒ２およびＲ３は同じか又は別異にして
   、水素、ふっ素、低級アルキル又は低級アルケニルより
   なる群から選ばれるが、但し少くとも一つの基はふっ素
   又はフルオル置換アルキル若しくはアルケニルである）
   の化合物。 ２、　Ｒ１がフルオルアルキルであり、Ｒ２およびＲ３
   が同じか又は別異にして、水素およびメチルの群から選
   ばれる、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 五　Ｒ，がＣＦ３−ＣＨ２である、特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ４、　Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチルである、特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ５、　Ｒ２およびＲ３がメチルである、特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ６、　高血圧を低めるのに有用な経口投与単位形態の治
   療用組成物にして、特許請求の範囲第５項記載の化合物
   を１日の投与単位当り０．１ｆ〜１，０２Ｎで含有する
   組成物。 Ｚ　補具動物に、１日当り体重１１ｃ９につき１η〜１
   ５■範囲量の特許請求の範囲第５項記載の化合物を経口
   投与することよりなる、高血圧低下方法。 ８、式 ％式％ （ここでＲ１、Ｒ２およびＲ，は先に定義した通りであ
   る）を有するアミンのアンモニウム塩化物塩とナトリウ
   ムジシアナミドとを反応させることよりなる、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物の製造方法。