JPS5913799A - １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン５′−（カルボキシアルキル）りん酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規化合物１ｉＹ、１　β　Ｄ　アラビノフ
ラノソツノ１・／ン　５’−（カルボキノアルキル）り
ん酸（以下１−　ａ　ｒａ　Ｃ　Ｍ　Ｉ）カルボキノア
ルキル１と略称する。）およびその薬”ｉ’的にγ１容
される塩に関するものである。 １−βーＤーアラビノフラノンルシル・シン　５′−ア
ルキルりん酸（以−ドｌ　”Ｉ”’　Ｃ　Ｍ　Ｐ　７　
ル：ｌ　／ｌ／　１と略称ずる）のうち炭素数１４〜２
３のアルヤル側鎖を有１るものは絆１１投り１，た場合
に顕著な抗腫瘍性を示し（特開昭５５　２６０１弓公報
参照）。 しかもその至適段Ｉ〕１１か１り化合物の１　βーＤア
ラヒノフラノンルシル・シン（以１−、ｌａｌａＣｌと
略称Ｊる。）より低いという特徴を白４る。Ｃれ′らａ
ｒａＣＭＰアルキルのう’ｌ　Ｉ？ｕも活性の強い”　
ｒａ　Ｃ　Ｍ　Ｐステアリルを数種の動物に経ＩＩ投！
ｊした場合の生体内動態を検ａ・１シたところ、活慴代
謝物てあるａｒａ　Ｃが比較的長時間血中に存在ずるこ
とか判明し、これが２ｒａＣＭＰアルキルの特徴的な活
性発現に寄ｌｊシているものと考えらねている（昭和５
５年１０月１１１、ト］本癌゛；！会発行、［１］本癌
学会第３９回総会記事１、第２　ｉ　６　ｒｒ、７４４
）。 本発明者らは（５　　”Ｈ　）　ａｒａ　ＣＭ　Ｐステ
７　’Ｊルの分布代謝ＩＪ１：　Ｎ１１についてマウス
を用いてさらに検１ｊ・１を加えた♀１′、果、経１１
投！−ｉ：５Ｊｌな〔３Ｈ〕体（：ｌ腸〒′ｉを除いて
１４　’Ｉ−に旧臓に分布し２、投′ｊ後３〜１２時間
の間、投句屓の約１０％のレヘルを鈴持し、月１臓中に
＋、’ｌ　ａｌ’ａ　ＣＭ　ｌ）ステアリルか没１’Ｊ
後４時間１１よて＃’ｉ　Ｊｔ’（（−た後漸減し、代
−）て未知代謝物か蓄積］−１，１２時間１−１以降に
は肝臓中の代謝物の約９０％をこの未知代謝物か占める
ことか１′１ｊ明した。 この未知代謝物はａｒａＣＭＰスデアリルと活４ノ１体
のａｒａ（、、との間に位置つけられる中間代謝物であ
り、Ｆｌｒａ　ＣＭ　Ｐステアリルは）１１臓内てこの
未知代謝物まて（Ｉ、ＪｌさＡ１、この未知代謝物の形
で肝臓内に比較的長く残Ｙｒシ、徐々に代謝されてａｒ
ａＣをｂ’ｌ出することにより、ａｒａＣの血中濃度を
艮時間組持し、持続↑’ｌを高めていることか招定され
る。 本発明賃らは、この未知代謝物の構造決定を試みたとこ
ろ、１−β−Ｄ　アラヒノフラノシル／トノン　５′−
（３カル４゛キンプロピル）りん酸（ａｒａＣＭＰカル
ボキンプロピル）と同定することができた。 本発明は、辺土の知見に基いて完成されたもＱ）である
。ずなわぢ、本発明は、　般式（１〕（月１ 〔式中、２７は１以」−の整数を示゛４゜〕て表わさＡ
しるａｒａＣＭｐカルボキソアルｔルおよびそθつ薬学
的に許容さＡする塩に関づるものである。 本発明化合物は、抗腫瘍剤としてイ〕用なａ７’；３　
ＣＭ　Ｐアルキルの肝臓におりるＩＩ＋　（オメカ）酸
化およびβ（べ　夕）酸化による代謝産物およびそθつ
類似体であり、そのもの自体抗１１１Ｆ瘍活性をｒアシ
、ａｒａＣのプロドラッグとして何州であるはかりて７
Ｊ（、ａｒａＣの有用な他のプロトラングをドラツクデ
サインする土てのキ　・コンパウンドとプＳりうるもの
である。 本発明化合物は、前記一般式〔］〕で表わされ、該式中
の２７か１以−１，、の整数−Ｃあるものであり、さら
に１１体的にはｎ−川〜２３の化合物か代表的化合物と
して挙げられる。具体的化合物を例示すｈば、ａｒａＣ
ＭＰカルホキツメチル、ａｒａＣＭＰ２ブｊルホキノエ
チＪし、ａｒａ　（ｌ　Ｍ　Ｐ　３−プＪルポキーシブ
ロビル、ａｒａＣＭＰ４　　カルボキノブチル、ナ ａｒ　ａＣＭ　Ｐ　、５−カルボキ’／ベアＷｌル、ａ
ｒａＣＭｐ６　力／Ｌ／ポキンヘキ／ル、ａｒａ　ＣＭ
　Ｉ）　７−カルボ４ノ・＼ブートル、ａｒａＣＭＰ　
８　　カルボキンオクチル、　ａｒａＣＭＰ　９　　カ
ルホキ’／　／　二Ｊｌ／、ａｒａ　ＣＭＰ】０−カル
ボキノセチル、ａｒａ　Ｃ’Ｍ　Ｐ　］　１　　カルボ
、１−ンウンデシル、ｉ’］ｒｉ’ｌｃＭＰ１２　　カ
ルボキノＦ　ｆ　ン／１．、ａ　ｒａＣＭ　ｐ　ｌ　３
　　ノＪルホ−＋／ｌ・リデシル、ａｒａ　ＣＭ　Ｐ　
］　４　　ｈ　ルホ−’ｒ−’ｉ−ｒ　ｌ−ラテ／ル、
ａｒａ（、ＭＰ１５　　カルボキンヘンタテシル、ａｒ
ａＣＭＰｌ６　　カルボキノセチル、ａｒａＣ：ＭＰ］
７−カルボ片ノヘブタデノル、ａｒａＣＭＰｌ、８　　
カルポキノスデアリル、ａｒａＣＭＰｌ９　　力ルホキ
ソノナデシル、ａｌ’ａｃＭＰ２０　　カルボキノエイ
＝１シルなとか挙げら４する。また、これらの薬学的に
許容される塩としては、ナ１−リウト、カリウム、リチ
ウムなとのアルカリ金窟塩、ツノル／ウム、マグネシウ
ムなとのアルカリ千金属塩、アンモニウム塩なとか具体
的に例示される。 本発明化合物の製造法には特に１（Ｉ（定さＩＡない。 任忌の合目的的な方法に、！−り分子団の導入および結
合の形成をイｊうことかできる。 本発明化合物を製造する方法の　例と１２で、たきえは
ａｒａＣＭＰと目的化合物のカル４“キノアルキル残基
に対応するヒドロ十／ノノル十〕酸とを白ｍ　ｍ　媒中
てアリ　ルスルーニルク（」ライ１’ｔｉとにより縮合
反応させる方法か挙ｌらＡする。 水沫において、原料ａｒａ□ＭＰは反応溶媒に対する溶
解性を高めるために、−級アルキルアンモニウム塩（た
とえば、トリエチルアンモニウノ・塩、トリーｎ−ブチ
ルアンモニウム塩、１　リ　ｎ　オクチルアンモニウム
塩なと）、四級アルキルアメモニウム塩（たとえは、ス
テルートリ　？７　ブチルアンモニウム塩、メチル−；
・ツー２１オクチルアンモニウム）、またはアミジン塩
（たとえば、４モルポリノーＮ、Ｎ′−ジンクロヘキン
ルカルポ′１′１ノミ７ノ塩ＩＪと）なと０〕塩と（、
て反応に供する。 か、あるいはア／ルノ、（（たとλは、アセデル基、ブ
チリルＪ、Ｌ、ヘンソイキノ）（なと）なとの適当ｌよ
保ＡＡ　Ｍ−ｃントノノ塩ノ書（の４イｉ’７．　’Ｔ
アミン１（および７′またはりボ　ス残基の水酸基を保
護したものを用いるか好τ１、（、い。 反応溶媒は、反応を１５１）害しない１７機溶媒であれ
ばい４’ｈでも、に（、たとえばＮ、Ｎ　　ツメチル十
ルノ・アミド、Ｎ、　　Ｎ　　ツメデルアセトアミド１
１［１十ルノ・、ピリジン、ジオ４リン、テトラヒトＩ
＋フラン、酢酸エチル、トリ　２７　　ブチルアミンな
との１種か二もしくは２挿具−１からなる混合溶媒が挙
りらねる。反応溶媒の使用室は溶媒の種類によーって多
少異なるが、Ｊｍ　、”Ｋ　Ｉｉ７　ＦＬ　ａ　ｒａＣ
　Ｍ　Ｐ　］　ミリモルあたり１〜ＩＯｗｉてよい。 ａｒａＣＭＩ）を縮合させるべきヒドロキノカルボッ酸
は、［、１　１＋′ＪとするａｒａｃＭＰカルボキノア
ルキルの種類に応して、そのカルボキノアルキル残糸に
ｉｊ応するヒドロキシカルボン酸を選択する。その代表
例を示ゼはクリコール酸、β　ヒドロキノプロピオン酸
、と−ヒドロキノ　７１　　醋酸、ヒドロキノ　１１−
カプロン酸、ヒトｒ＋．ｉ−／ｙｒ−ヘフ。 タン酸、ヒドロキソ　２２−カプリル酸、ヒドロキン−
？？ーノナン酸、ヒドロキノ　２７　　カプリン酸、ヒ
ドロ牛ンウンデヵン酸、ヒトＩ）キノ　？？　−ラウリ
ン酸、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキンパルミチン酸
、ヒドロキシカルボン酸なとであるーこれらは、遊離型
であっても、ナトリウム塩、１〜リエチルアンモニウム
塩、１−リ　２７フヂルアンモニウム塩なとの塩型てあ
ってもよい。その使用量は原料ａｒａ　Ｃ　Ｍ　Ｐの１
〜６倍モルである。 ／ 縮合剤のアリ　ルスルホニルクロライドの具体例として
は、たとえばｌ・リイノブつビルヘンセンスルオニルク
ロライ）・、０−１−フルクロライド、ρ　１・／ルク
τコライト、ヘンセノスル士ニルクロライド、メシヂレ
ンスルホニルクａライトなとか挙げられる。その使用は
は、泊１４　ａｌ’；ｌ　Ｃ　Ｍ　Ｐの１〜６イ；゛タ
モルである。 反応温度は室温でよく、反応時間は１〜２４時間である
。 Ａだ、本発明化合物の他の合成法と１，て、ａｒａＣ　
！ｖｌ　Ｐζクリコールとを縮合反応させてａｒａＣＭ
Ｐヒドロキソアルキルを生成させ、次いてこのＬＩ＋位
水耐水酸基化剤により酸化してａｒａＣＭＰカルボキン
アル片ルに導く方法も挙けられる。 不法１こおけるａｒａ　□　Ｍ　Ｐとグリフール七の縮
合反応は、１１ノ記のａｒａに　Ｍ　Ｐとヒドロキシカ
ルボン酸りの縮合反応に準して９Ｊえはよい。使用され
るクリコールは、目的化合物のアルキル残基よりもメヂ
レ／糸か１つ多いアルキル残基を有するものを選択する
。すなわち、エチレンゲルコール、トリメチレンクリコ
ール、１，４−フラン／オール、”　　　　　１．５−
ペンタン／オール、１、６−ヘキサンジオール、】、７
−ヘプタフジオール、１．　８−オクタンジオール、１
．９　　ノナンジオール、１，１０−デカンジオ　ル、
■，１１　ウ／テカンジオ　ル、１．　１　２　−　ド
デカンジオール、１、１３−トリデカンジオール、１，
１４−テＩ・ラテヵノンオ　ル、１，】５−ペンタデヵ
ンジオ−　ル、１．１６−へキザテノ１ンンオール、１
，１８−オクタデカ゛ンジオール．］．２０−エイフサ
ツノオールｆ．Ｃ　トカｔ：。 ［］的とする化合．物に対応するものを用いる。 ａｒａｃ：ＭＰヒトａヰ／アルオルの酸化反応にオ〕い
てはアルコールのカルボン酸への酸化反応に適用しうる
酸化方法、酸化剤を選択してｉ＋うことかできる。たと
えば、白金触媒を用いる接触酸素酸化法を適用すること
によって実施できる。この方法は、水、酢酸エチル、ジ
オキーリン、アセトンなどの溶媒中で、必要に応して炭
酸水素すトリウノ・、炭酸カリウムなとの弱塩基を存在
させて、加熱反応させる方法である。 合成された［１的化合物は′畠法により反応液がら４１
離することかてきる。たとえは液−液抽出法、イオノ交
換クロマトグラフィー法、吸首クロマトクラフィーｌ）
；、Ｌ１結晶法なとの精製手段を適宜に選択、相合せて
実施することができる。 以ト、本発明化合物例およびその製造例を示す実施例、
ならびにその抗腫瘍活（ｌＩ試験例を挙けて本発明のよ
り具体的な説明とする３゜ 実施例Ｉ Ｎ４．　　　ｏ２：　　　ｏ３’　−ト　　リ　ア　セ
　チ　Ｉし　ａｒａ　　ｃ　Ｍ　Ｐ　　（ト　　リ　　
−−ｎ−ブチルアンモニウム塩）］　ＯミＩＪモルにγ
ヒトミコキノ酪酸（すトリウム塩１２０ミリモルを加え
、さらにメタノ　ルを加えて溶解させた後、濃縮乾固し
た。残渣をピリジノ２０　ｍｌに溶解さゼ、ｐトソルク
ロライド２０ミリモルを加え、室温で２０時間反応さピ
た。反応ｉｔν１こアンモニア水２０　ｍｌを加えて脱
アセデル化した後、０縮してピリジンおよびアンモニア
を除去し、水を加えて２ｅに希釈し、これをダウエック
ス１×５（ギ酸型）５００　ｍｆカラム１こ吸着させ、
水洗後、０．０２　Ｎギ酸２５ｄで溶出した。高速ｉ１
に体りｏ　７）クラフィーで分析後、目的物のフラク／
ヨンを合わセ、濃縮し、これにエタノールを加えて結晶
を４］丁出させた。メタノールから再結晶し、ａｒａ（
、ＭＰ８　　ノノルポキノブロビル１４ソを得た。 融点　　　１８８５°Ｃ（分解） 元素分析 測定値　Ｃ，３７，９０ＩＴ、　　４．８８　　Ｎ、　
　１０．５６理論値　Ｃ，８８，１’５　　ＩＴ、　　
４．９３　　Ｎ、　　１０．２７紫外部吸収 １％ Ｅ、、、ｎ（０，０５Ｎ−塩酸、　　２３Ｑｎ＋ｎ　）
　３２１．５０Ｄ２５０１０Ｄ２６０　　０．４］ ０Ｄ２８０１０Ｄ２６０　　２．２０ 実施例２ Ｎ４．０２’、　Ｏ”′−１−リフセチルａｌ’ａ　Ｃ
ＭＰ　（ト’）　−ｎ−ブチルアンモニウム塩）１０ミ
リモルに１，６−ヘキサンジ°オール２０ミリモルおよ
びピリジン２０ｍ１を加えて溶解させた後、トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニルクロライド２０ミリを加え、
２０時間反応させた。反応液に水を加えて析出した沈澱
をＩ＋２火後、アンモニア水を加えて脱アセチル化１２
、濃縮後、２ａに拓釈し１、強塩基性アニオン交換樹脂
、ダウエックス１×５（ギ酸型１５００ｍ１力５　Ａ　
ニ吸ｉ′？さゼ、００２Ｎ−１’酸７．５＃、続イて０
０５Ｎギ酸５ｅて溶出した。００２Ｎギ酸溶出液を濃縮
し、エタノールを力１ノ、えて結晶を析出さ吐、メタノ
　ルから再結晶し、ａｒａＣＭＰ６−ヒド

【７キノヘキ
ンル１．９９を得た。 融点　　２１０°Ｃ（分解） ａｒａＣＭ　Ｐ　６−ヒド【コキ’／　ヘＪンル２．　
ＯＱ　ニ氷］　００　ｔｎｔを加えて゛溶解させ、ｐＨ
７，０に調整後、酸化白金触媒１０ｇを加え、空気を吹
き込みながら、９５〜１００°Ｃで６時間撹拌反応させ
た。 反応液の酸化白金を濾去した後、強塩基アニオン交換樹
脂、ダウエックス１×５（ギ酸型）カラム５０＋＋＋’
：に吸？１さゼ、００２Ｎギ酸で溶出した。 溶出液を濃縮し、結晶を↓１１出さゼ、水から再結晶し
てａｒａＣＭＰ５−カルボキノペンチル４７０ｍｇづ、
　得　プこ　。 融点　　　２１０５°Ｃ 紫外部吸収 Ｅ１％（０，０５Ｎ塩酸、２８Ｏｎｕｎ　）　　２８６
１０π ０Ｄ２５０１０Ｄ２６０　　０．４１ ０Ｄ　２ｇｏ１０Ｄ　２６０　　２．．２１元素分析　
Ｃ１５１１２４Ｎ３０１ｏＰｉ／２＋１２０として測定
値　Ｃ，４０，７］　　ＩＴ、　５．４７　　Ｎ、　９
６４理論値　Ｃ，４０，８６ＪＴ、　　５．６５　　Ｎ
、　　９．４１実施例３ １．６−ヘキサンジオールの代りに、１．５−ペンタシ
ンオール、１．８−オクタンジオールまたは１゜１２−
ドデカンジオールを用いた他は実施例２と同様にしてそ
れぞれａｒａ　ＣＭ　Ｐ　５　　ヒドロキノペンデル、
ａｒａＣＭ２８−ヒドロキノペンデル、またはａｒａ　
Ｃ’Ｍ　Ｐ　１２−ヒドロキノペデルを得、さらにこれ
らを酸化してａｌ’ａｃＭＰ４−カルボキシブチル、ｉ
ｌｌｒａｃＭＰ７−カルボキシブチル、ａｒａｃＭＰ１
］−カルボキノウンデノルをｉ！Ｉた。 それぞれの理化学的性質を第１表に小ず。 第１表 試験例　Ｉ Ｌ　５１７８　Ｙマウス白ぽ１【病細胞をＲＰ八へ　１
１６４０培地にンスイ、１０％牛血清添加）ｌこて培養
し、培養４８時間［Ｚ＋に同一の培地て吊釈して約１４
＼、１０５個／　ｍｌになるように細胞懸濁液を調製し
た。 この細胞懸濁液０．９　ｍｌに化合物を適当な濃度に溶
解したサンプル液０．１　ｙｎ（を加えて４８時間３７
°Ｃて培養し、細胞数を１測した。Ｑ、ｌ！１．ｊ＋　
０）Ｉ’ｊ“慴養液の細胞数（Ｃｊに対する被験化合物
を添加したｊ）“τ養液の細胞数（Ｔ）の比（’Ｉ’／
Ｃ１をクラ７１°にプロットし、１’／ＣＯ，５になる
被験化合物１１ツ度　（Ｅ　Ｄ５０　、　／ｉｇ／　５
１／　）　ヲｓＪ　メタ。 その結果、ａｒａＣＭＰ８−カルボ↑−７プロビルは０
．８　〃Ｑ／ｙｔｆ　という低濃度でマウス白血病細胞
の増殖を明１にする抗腫瘍活性のあることかわかった。 試験例　２ Ｂ　Ｄ　Ｆｌマウス（ｍ、８退会）にＬ　］　２　］　
０白曲病細胞ｌＸＩＯ３個を腹腔内に移植し２．２４時
間１」から１日】回５　Ｆ１間被験化合物イ腹腔内投！
、Ｌμその結果は第２表および第３表のとおりてあった
。 −−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−二２７−−−−−−− −−−−−−−、−＼−−−−−− −−〜−−−−− 第２表 第３表 第２表および第３表に明らかなように、ａｒａＣＭＰカ
ルボキンアルキルを投１ｊ、　１．た場合に何５位な延
命効果か認められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式〔１１ り月 〔式中、？７はＩ以−１，の整数を示す。〕で表わされ
   る１　β−■〕　アラビノフラノンツノトノン　５′（
   カルボキノアルキル）りん酸およびそれらの薬学的に許
   容さ４する塩。