JPS59139363A - ２−ニトロイミダゾ−ル誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（Ｉ）、 （式中、Ｒ１は−ｔ　（Ｈ，Ｉｏ−ＯＲ，、−ＣＨ，０
Ｈ＝ＣＨＯＨ！−ＯＲ。

又は−ＣＨｔ　ＣＨＣＣＨｌｌ−ＯＲｔを示し、ｎは３
又は４を、Ｒ１は水素原子又はアシル基を示す） で表わされる新規な２−ニトロイミダゾール誘導体並び
にその製造法に関する。

本発明の２−二トロイミダゾール誘導体は抗フイラリア
剤、抗トリコモナス剤、抗菌剤及び放射線増感剤として
使用できる有用な化合物である。

本発明の２−ニトロイミダゾール誘導体は、例えば次の
反応式に従って、２−ニトロイミダゾール（（１）に化
合物（ｍｌｌを反応せしめて化合物（ＩａＪを得る方法
、あるいは更に化合物ｔｌ＆）を脱アシル化して化合物
ＩＩｂ＋を得る方法によって製造される。

（ＩＤ　　　　　　　　　　　　　　口。

ＯＨ，−ＯＲ。

（ｌｂ） を式中、又は水素原子、アルカリ金属又はトリアルキル
シリル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ１は−（
ａｎ、　）ｎ　−ＯＲ４−−ＣＨｌＣＨ＝ＣＨＣＨ，−
ＯＲ，又は−ＯＨ，Ｏ＝ＯＯＨ，−ＯＲ，を示し％Ｒ１
１は−ｔｏｅｓ昂−ＯＨ，−ＯＨ，０Ｈ＝ＣＨＯＨ１＆
−ＯＨ又は−ＣＩ（，０Ｅ−００Ｈ，−ＯＨを示し、Ｒ
４はアシル基を示し、ｎは前記と同じ］ 式（Ｉ）中のＲ２及び式（ＩａＪ中のＲ４で表わされる
アシル基としては、例えにアセチル、プロピオニル、ブ
チリル等の低級アル今ルアシル基、あるいはベンゾイル
、ｐ−ニトロベンゾイル等の芳香族アシル基が挙げられ
る。

化合物（（Ｉ）と（ｉｉＪとの反応は、通當有機溶媒、
例えば酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、クロロホルム
、メタノール等の溶媒中で行なうのが好ましい。この反
応はトリエチルアミン、臭化水銀またはシアン化水銀等
の存在により促進されることもあるが、必ずしも必要で
は々い。反応温度は特に駆足されないが、通常室温で行
なわれる。反応時間は反応試薬、溶媒、温度等によって
異なるが、通常は３時間ないし数日間である。反応終了
後、目的物は常法によって反応液から分離精製される。

例えば反応液を抽出し、洗浄後濃縮し、残留物をクロマ
トグラフィーによって分離精製すれば高収率で（１）式
中Ｒ３がアシル基で表わされる＋ｌａＪの化合物が得ら
れる。

（１）式中Ｒ２が水素原子で表わされる１ｌｂ）の化合
物は、上述の如くして得た（Ｉａ）の化合物を脱アシル
化することによって得られる。脱アシル化は２例えばナ
トリウムアルコラードを含む無水アルコール中、あるい
はアンモニアガスを飽和させた無水アルコール中で、Ｏ
℃〜室温にて数時間ないし一夜処理する方法によって行
われる。

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１ ２−ニトロイミダゾール２．２６ｔ′（Ｉ−アセトニト
リル８祷に懸濁させ、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド７ＴＬｌｆ加え、５０℃で２時間攪拌する。

減圧で溶媒を留去し、これにトルエン２０ｍ８に加えて
再び減圧で溶媒を留去する。さらにもう一度トルエン２
０祷を加えて減圧で溶媒を留去する。残留物にア七ト二
トリル３ＯＮを加えてとかし、これに４−アセトキシ−
１−クロロメトキシブタン５．４２　ｔ　ｋアセトニト
リル３９ｍ１にとかした液全加え、室温で１６時間攪拌
する。減圧で溶媒を留去し、クロロホルム３０ＱｍＡを
加え、不溶物を済去する。Ｆ液を１９％炭酸カリウム水
溶液、次いで水で洗い、無水硫酸すｔｌｌラム乾燥した
後減圧濃縮する。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーで、展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（１０：
ｌ−→１：ＩＪ混液で精製すると標記の化合物５．１０
ｆｔ９９％）が粘稠な油として得られる。−ＵＶスペク
トルはｆｆ１ａ！（ＩｔｏＨＪ　３１２　ｎｍ＋　２１
９　ｎｍを与える。

Ｎ　ＭＲスヘク）　ｋ　（δ、　ＣＤＣＩａ）は、１，
６６＋　ｍ　＋　４　Ｈｒ　−Ｃ！Ｈｚ　−ＣＨｘ　−
ＣＨ２−ＣＨ冨−Ｊ　＃２．０２　（８，３Ｈ，−ｏｃ
ｏｃｕ、ｔ　＋　３．６３〜４．４７＋ｌＩｌ　、　４
Ｈ，−０−ＱＨ，−ＣＨ，−Ｑ−ＣＨ！−０−）。

５．７７　ｔｓ　ｅ　２Ｈ＊−０ｃＨ，Ｎ＜ｌ　　＋　
　７．１７ｔｅ、ＩＨ＋４−Ｈ１ｔ７．３１１　ｓ、Ｉ
Ｈ，５−Ｈｌを与える。

実施例２ （ａ）ナトリウムメチラー）０．５７１−無水メタノー
ル５０１にとかし、ｘ−［４′−アセトキシブトキシＪ
メチル〕−２−ニトロイミダゾール２、５７　ｆ−ｉ加
え、０〜５℃で５時間攪拌する。

水５ｍｔ１ｚ加えた後、攪拌しながら徐々に陽イオン交
換樹脂（Ｈ＋７オーム］を中和する迄加える。陽イオン
交換樹脂全炉去し、Ｆ液を濃縮後、シリカゲルの分取薄
層クロマトグラフィーで、展開溶媒酢酸エテル−ベンゼ
ン（３：１）混液を用いて精製すると標記の化合物１．
７４ｆ（８１％］が粘稠な油として得られる。

（ｂ）無水メタノール１５０ゴに一５〜ｏ℃で攪拌しな
がら乾燥したアンモニアガスを導入し飽和させる。この
液に１−１：（４’−アセトキシブトキシ］メチル〕−
２−二トロイミダゾール２．５７ｒ’ｉ加え、０℃で１
６時間ゆっくり攪拌する、反応液を減圧濃縮し、残留物
をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーで展開溶媒
酢酸エチル−ベンゼンｔｓ：ｔ＋ｉｉを用いて精製する
と標記の化合物１．７２ｆ（８０％］が粘稠な油として
得られる。

ＵＶスペクトルはｍ　ａ　Ｘ　（Ｔｌｉ　ｔ　ＯＨＪ　
３１２　ｎ　ｍ　ｒ２１７ｎｍを与える。ＮＭＲスペク
トル（δ。

ＤＭＢＯ−ｄ＠　ｌ　バー　　１．５０１　ｍ　、４Ｈ
、−”Ｈ！　−ＣＨ２’　ａｎ、　−０ＨＩ−）　、３
．２４〜４．５８１　ｍ　、４　Ｈ＊−０−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２０Ｈｚ一旦”ｘ−０−３，４，３５（ｂｓ。

ＩＨ，ＯＨ１，５，７４１８，２Ｈ，−００Ｈ，Ｎく１
ｐ７．２４ｔｓ。

Ｉ　Ｈ，４−ＨＩ　ｅ　７−８１　（ｓ　−Ｉ　Ｈ，５
−ｈ　Ｊを与える。

実施例３ （ａ）　実施例１の方法に準じて、２−ニトロイミダゾ
ール２．２６ｆ、アセトニトリル８Ｎ、ビス（トリメチ
ルシリル］アセトアミド７　ｍｌおよびトルエン２０　
ｍｌずつ２回を用いて反応させて得た油状物をアセトニ
トリル３０祷にとかしたものと％　４−アセトキシ−１
−クロロメトキシ−２，３−ブテン５．３６ｔをアセト
ニトリル３０ｍｅにとかした液と反応させると標記の化
合物５．００ｆｔ９８％】が粘稠な油として得られる。

（ｂ）２−ニトロイミダゾール２゜２６１をジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ３２０ｍｌに懸濁させ、これにナト
リウムメチラート１．１０ｆ’（ｉ？無水メタノール２
０　ｖｔｔにとかしたｔを徐々に加える。

反応液が桃色まだは濃桃色になった場合は、２−ニトロ
イミダゾールをＤＭＦに懸濁させた液を少量加えて黄色
または黄褐色に調整する。

これに４−アセトキシ−１−クロロメトキシ−２，３−
ブテン５．３６　ｆ　ｉＤＭＦ　２０ｒａｌにとかしだ
液を加え、室温で１６時間攪拌し２次いで陽イオン交換
樹脂（Ｈフオーム］を中和する迄加える。陽イオン交換
樹脂をヂ去し、Ｅ液を濃縮後クロロホルム３００ｍ／；
ｉ加え不溶物を炉去する。ｐ液を１０％炭酸カリウム水
溶液、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーで、展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（１０：１−→
１：１）混液で精製すると標記の化合物４．５９ｆｔ９
０％１が粘稠な油として得られる、ＵＶスペクトルはｍ
ａｘＴ１１！；ｔＯＨ）３１３ｎｍ＋２１７ｎｍ’ｚ与
える。ＮＭＲスペクトル（δ、ｃＤｃ６．）は、２．０
４　（ｅ、３Ｈ，０ＣＯＯＨ３Ｊ　、　４．０４〜４．
２７［ｍ　＋　２Ｈ，＝ｃＨ−Ｃ！Ｈ，−０−ＯＨ，−
’Ｒ＜　３　　＋　４．５２〜４．６８　（ｍ、　２ｙ
ｘ、−ａＨ，−ｏａｏｃｕ、＋　、　５．７０（ｍ、２
Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−３，５，８０（ｓ、２Ｈ，−〇−Ｃ
Ｉ（＊−Ｎ　＜　）　ｔ　７．１７　（８、ｅ　Ｉ　Ｈ
ｒ　４−　ＨＪ　ｒ７．４２（ｓｅＩＨ１５−Ｈ）を与
える。

実施例４ １−’（ｔ　４′−ヒドロキシ−２’　、　３’−ブチ
ツキ（ａ）実施例２（（転）の方法に準じて、ナトリウ
ムメチラート０．５７ｆｌ無水メタノール５０７ＩＬｔ
および１−（＋４′−アセトキシ−２’　、　３’−ブ
テノキシ）メチルクー２−ニトロイミダゾール２．５５
ｆ’Ｃ反応させることにより標記の化合物１．７０ｆ（
８０％）が粘稠な油として得られる。

（ｌ実施例２（ｂ）の方法に準じて、アンモニアガスを
飽和させた無水メタノール１５０　ｍｌおよび１−１：
（４’−アセトキシ−２’　、　３’−ブテノキシメチ
ルツー２−二トロイミタソール２．５５Ｆを反応させる
ことにより標記の化合物１．６６ｆ（７８％）が粘稠な
油として得られる。

ＵＶスペクトルはｍａｘ（Ｔｌ：ｔＯＨＩ３１２ｎｍ。

２１７ａｍ、２０３　ｎｍｋ与える。ＮＭＲスペクトル
（δ、ｐｍｓｏ−ａ６＋は、３．９７〜４．ｆ’ｉ４　
（ｍｌ　４Ｈ。

−０−ＣＨ！−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ）　、　４．
８３１　ｂｓ　、　ＩＨ。

ＯＨＩ　、　５．３３〜５．７０　（ｍ　、　２Ｈ，−
ＣＨ＝ＣＨ−）　。

５．７８１８．２Ｈ，−〇−０Ｒ１−Ｎく）、７．２７
１Ｂ　、ＩＨ，４−ＨＪ。

７．８０　（ｓ、　ＬＨ，５−Ｈ）を与える。

実施例５ （ａ）　実施ガ３（〜の方法に準じて、２−ニトロイミ
ダゾール２．２６ｆ、アセトニトリルｆ３　ｙｇｌ、ビ
ス（トリメチルシリル１アセトアミド７μおよびトルエ
ン２０酊ずつ２回を用いて反応させて得だ油状物をアセ
トニトリル３ＯＮにとカｔ、たものと、４−アセトキシ
−１−クロロメトキシ−２，３−ブチン５．３ＱＳ’ｉ
アセトニトリル３０ｒｎｌにとかしたもの全反応させる
と標記の化合物４．９１ｆ（９７％Ｊが粘稠な油どし−
Ｃ得られる。

（ｂ）芙２１１！ｉ例３（ＩＩの方法に準じて、２−ニ
トロイミダゾール２，２　ｆｉ　ｙ％Ｄ　Ｍ　Ｆ　２０
ｍｌ、ナトリウムメチラート１．１０ｉ無水メタノール
２０ｍｔおよび４−アセトキシ−１−クロロメトキシ−
２，３−ブチン５．３０　ｆｆＤＭＦ　２０ｍｌにとか
した液を反応させることにより標記の化合物４．４５ｆ
（８８％］が粘稠な油として得られる。［ｌＶスペクト
ルはｍａｘＴＫｔＯＨ３３１２ｎ　ｍ　、２１５　ｎ　
ｍ　ｆ与える。ＲＭＲスペクトル（δ、　ＯＤＣら」は
、２．０８（θｒ　３　Ｈ、−ｏｃｏｃａｓ１４．２７
（θ、２１１＋−Ｃ＝Ｏ−ＣＨ，−０−ＣＨ，−１１＜
１　。

４．８１＋８，２Ｈ，−以曳−Ｃ１００Ｈｊ）、５．９
０（８゜２Ｈ，−０−ＯＨ，ｌ−ＮぐＩ　ｒ　７．１８
１ｓｔＩＨ，４−Ｈｌ。

７．３３　［８、ＩＨ，５−Ｈ）を与える。

実施例６ （ＩＩＬ）　実施例２（ａ）の方法に準じて、ナトリウ
ムメチラート０．５７ｆ、無水メタノ−ル５０　ｍｌお
よび１−（＋４′−アセトキシ−２’　、　３’−）゛
テノキシ）メチルツー２−二トロイミダゾール２．５３
ｆ’に反応させることにより標記の化合物１．７１ｆ（
８１％）が粘稠な油として得られる。

（１））実施例２（ｌｉの方法に準じて、アンモニアガ
スを飽和させた無本メタノール１５０ｒｎ６および１−
（（４′−アセトキシ−２’　、　３’−ブチノキシ］
メチル〕−２−ニトロイミダゾール２．５３　ｆを反応
させることにより標記の化合物１．６７　ｙ（７９％１
が粘稠な油として得られる。ＵＶスペクトルはｍ　ａ　
Ｘ　（＋！ｉ　ｔ　ＯＨＪ　３１２　’Ｑ　ｍ　＄　２
１５　ｎ　ｍを与える。ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳ
○−ｄ、）は、４．２６　＋　８１２ＨＩ−ＯＲ，−０
−］］Ｈ，−１）。

４．７５１ｓ　、２Ｈ＊−１虱ＯＨｌ　、５．１４　（
ｂｓ　ｅ　ＩＨｌＯＨＩ　ｔ５．８１ｔｓ、２Ｈ＋−０
−ＯＪ−ＮＣ）１７．２４１ｇ、ＩＨ。

４−Ｈ）、７．７７１Ｂ、ＩＨ，５−Ｈ）を与える。

実施例７ 実施例１及び２と同様に操作して次の化合物を得た。

１−（１３’−アセトキシプロボキシクメチル〕−粘稠
な油状物。

ＵＶスペクトル：ｍａｘ！’ｍｔＯＨ＋３１３，２１８
ｎｍ１−　［（３’−ヒドロキシグロボキシ１メチル〕
−２−ニトロイミダゾール 粘稠な油状物。

ＵＶスペクトル：ｍａｘ（ＦｉｔＯＨ＋３１２．２１７
ｒ＋ｍ実施例 実施例１と同様に操作して次の化合物を得た。

１−（＜４′−ベンゾイルオキシブトキシ１メチル〕−
２−二トロイミダゾール 粘稠な油状物。

ＵＶスペクトル：ｍａｘ＋１！１ｉｔＯＨＪ　３１３ｐ
２２９，２１８ｎｍ１−１：ｔ４’−ｐ−二トロベンソ
イルオキシブトキシＪメチル〕−２−二トロイミダゾー
ル粘稠な油状物。

Ｕｖｘぺ〃）　ル：ｍａｘ（ｉｔｏａｓ３１３，２５７
．２１７ｎｍ以上 出願人　株式会社　科薬抗生物質研究所−６３（

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次の一般式（Ｉ）。 （式中、Ｒ１は−（ＣＨ，楯−ＯＲ，、−０Ｈ，ＣＨ＝
   ＣＨＣＨ２−０Ｒ，又は−〇Ｈ，Ｏ；ＣＯＨ，−ＯＲ，
   ｆ示し、ｎは３又は４を、Ｒ２は水素原子又はアシル基
   を示す）で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体。 ２、一般式（ｎ）、 （式中、又は水素原子、アルカリ金属又はトリアルキル
   シリル基を示ス］ で表わされる２−ニトロイミダゾールに一般式（ｌｌＤ
   、 ｙ−ＯＨ，−ＯＲ，（冊 （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ３は−（ＯＨ，ｉ
   ｎ−ｏＲ，、−ＯＨ，ＯＲ二〇ＨＣｕｔ−ＯＲ，又は−
   Ｃ！Ｈ，０＝＝ＯＣＨ，−ＯＲ，を示し、ｎは３又は４
   を、丸はアシル基を示す］ で表わされる化合物を反応ぜしめることを特徴とする一
   般式（ｌａＪ、 （式中、Ｒ８は前記と同じＪ で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体の製造法。 　　　　　　　　　　　　　　　　　３゜３．一般式（
   ｌａＪ、 （式中、Ｒ１は−（ＯＨＩ）ｎ−ＯＲ，、−０Ｈ２０Ｈ
   ”ＣＨＯＨＩ−ＯＲ，又は−ＣＵ、Ｃ三ＯＯＨ，−ＯＲ
   ，を示し、Ｄは３又は４を、Ｒ４はアシル基を示す】 で弄わされる化合物を脱アシル化することを特徴とする
   一般式１１ｂ）、 （式中％ＲＩＬは−（ｏＴ（、ｊ□−ＯＨ，−ｃＨ１ｃ
   ａ＝ｃｕａｕ、−ＯＨ又は−ＣＥ、　Ｃ−＝ＣＯＨ，−
   ＯＨを示し、ｎは前記と同じで表わされる２−ニトロイ
   ミダゾール誘導体の製造法。