JPH03223258A - ２―ニトロイミダゾール誘導体、その製造法及びこれを有効成分とする放射線増感剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は癌の放射線治療に用いる低酸素性細胞放射線増
感剤として有用な新規物質たる２−ニトロイミダゾール
誘導体、その製造法及びこれを有効成分とする放射線増
感剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕癌は現
代においても治療が難しく、大きな悩みと経済的損失を
社会に与えている。癌の治療は大きく分けて、放射線治
療、化学療法、外科的治療の３つから成る。

この中で、癌の放射線治療において最も問題になること
は、腫瘍内における低酸素性細胞の存在である。低酸素
性細胞は放射線に対する抵抗性が強く、放射線治療にお
ける難治や再発の重要な原因と考えられている。一方、
正常組織内には低酸素性細胞が存在しないため、腫瘍内
の低酸素性細胞の放射線感受性を高めることは、癌の放
射線治療を行なう上で重要なことである。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実情において、本発明者らは放射線治療の際、正
常細胞の感受性に変化をおこさず、低酸素性細胞のみを
増感させる薬剤、つまり低酸素性細胞放射線増感剤（以
下、放射線増感剤という）を提供すべく鋭意研究を行っ
た結果、後記一般式（Ｉ）で表わされる２−ニトロイミ
ダゾール誘導体が低濃度においても高い増感効果を有し
、しかも従来から最大の問題となっていた毒性も低いこ
とを見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ同−又は異なっ
ていてもよい水素原子又はアシル基を示す）で表される
２−ニトロイミダゾール誘導体及びその製造法を提供す
るものである。更にまた、本発明はこれを有効成分とす
る放射線増感剤を提供するものである。

本発明化合物を示す上記一般式（Ｉ）中、ＲＲ７及びＲ
１で示されるアシル基としては、例えば炭素数１−１０
のアルカノイル、アルケノイル又はアロイル基が挙げら
れる。本発明化合物（Ｉ）の代表的なものを例示すれば
次の通りである。

（Ｉ）　　ｌ　−［（２’　、３’　−ジアセトキシ−
１′−アセトキシメチル）−プロポキシコメチル−２−
二トロイミダゾール （２）　　１−［（２’　、３’　−ジブロピオノキシ
ー１′プロピオツキジメチル）−プロポキシコメチル−
２−二トロイミダゾール （３）　　１−　（（２’　、３’　−ジアクリロキシ
ー１′−アクリロキシメチル）−プロポキシコメチル−
２−二トロイミダゾール （４）　　１−　［（２’　、３’　−ジクロトッキシ
ー１′−クロトノキシメチル）−プロポキシ〕メチル−
２ニトロイミダゾール （５）　　ｌ　−［（２’　、３’　−ジベンゾキシ−
１′−ベンゾキシメチル）−プロポキシコメチル−２−
ニトロイミダゾール （６）　　１−　［（２’　、３’　−ジヒドロキシ−
１７−ヒドロキシメチル）−プロポキシ〕メチルー２−
二トロイミダゾール 本発明化合物（Ｉ）は、例えば次に示す反応式に従って
製造することができる。

（ＩＩ） （ＩＩＩ） （Ｉ　ａ） （Ｉ　ｂ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２′及びＲ３／はそれぞれ同−又は異
なっていてもよいアシル基を示し、Ｒ４はアシル基を示
し、Ｘは水素原子又はトリアルキルシリル基を示す〕 すなわち、１，２．４−トリアシロキシ−３−アシロキ
シメトキシブタン（ＩＩ）に２−二トロイミダゾール又
はそのトリアルキルシリル体（ＩＩＩ）を反応させるこ
とにより、式（Ｉ）中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がアシル基で
ある化合物（Ｉａ）が製造される。さらに化合物（Ｉ　
ａ）を加水分解すれば式（Ｉ）中Ｒ，、Ｒ２及びＲ５が
水素原子である化合物（Ｉｂ）が製造される。

上記反応式中、化合物（Ｉ）が２−ニトロイミダゾール
である場合の反応は、化合物（ＩＩ）と２ニトロイミダ
ゾールとを触媒の存在下、減圧しながら溶融することに
より行なうのが好ましい。

触媒としては種々のものを使用できるが、例えばパラト
ルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、トリクロル
酢酸等のプロトン酸や無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニ
ウム、無水塩化第二錫等のルイス酸が用いられる。その
中でもバラトルエンスルフォン酸は副生成物も少なく最
も有効な触媒である。化合物（ＩＩ）と２−ニトロイミ
ダゾールの使用割合は任意に定めることができるが、通
常は前者を等モルないし小過剰用いるのが良い。反応温
度は通常５０〜１５０℃が好ましく、反応時間は反応試
薬、溶媒、温度、反応促進物質等によって異なるが、通
常３０分から６時間である。

また、化合物（ＩＩＩ）が１−トリアルキルシリル−２
−二）ロイミダゾールである場合の反応は、化合物（Ｉ
Ｉ）と１−トリアルキルシリル−２−ニトロイミダゾー
ルとをルイス酸の存在下に行なうのが好ましい。

原料化合物である１−）　ＩＪアルキルシリル−２ニト
ロイミダゾールは、２−ニトロイミダゾールと過剰のＮ
、０−ビストリアルキルシリルアセトアミドを室温下又
は加温下にて攪拌して反応せしめ、この反応物から未反
応のシリル化剤を減圧留去すれば、そのまま使用できる
原料として得られる。

ルイス酸としては種々のものを使用することができるが
、例えば無水塩化第二錫、無水塩化アルミニウム、無水
塩化亜鉛等が挙げられ、これらは触媒量ないし化合物（
ＩＩ）と当量使用することが好ましい。化合物（ＩＩ）
と１−トリアルキルシリル−２−ニトロイミダゾールの
使用割合は任意に定めることができるが、通常は１−ト
リアルキルシリル−２−二トロイミダゾールに対して化
合物（ＩＩ）を等モルないし小過剰用いることが好まし
い。反応溶媒としては種々のものが使用できるが、例エ
バアセトニトリル、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン
等が好ましい。反応温度は一３０〜５０℃で行ない得る
が、通常は水冷下ないし室温で行なうことが好ましい。

反応時間は反応試薬、温度、反応溶媒、触媒等によって
異なるが、通常は３０分ないし６時間が好ましい。

上記２方法による反応終了後、目的物は常法によって反
応液から分離精製される。例えば反応液を抽出し、水洗
ののちに濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー、カラム
クロマトグラフィー等によって精製すれば、高収率で化
合物（Ｉ　ａ）が得られる。

化合物（Ｉ　ａ）の加水分解反応は、例えばナトリウム
アルコラードを含む無水アルコール中あるいはアンモニ
アガスを飽和させた無水アルコール中、水冷下ないしは
室温下で一夜処理する方法、または含水アルコール中ト
リエチルアミン、ピリジン等有機塩基で室温ないしは８
０℃で加水分解する方法等で行なわれる。アルコールと
してはメチルアルコール、エチルアルコール、プロピル
アルコールなどの低級アルコールが用いられる。

本発明化合物（Ｉ）は、後述の試験例に示すように毒性
が低く、優れた放射線増感作用を有する。

本発明化合物（Ｉ）は、放射線を照射する１５分乃至５
時間前に投与するのが好ましく、投与は経口あるいは非
経口等によって行なわれる。剤型としては賦形剤、安定
剤、保存剤、緩衝剤などの適当な添加剤を加えた形で錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、層剤または注射剤とす
る。投与量は、年齢、腫瘍の発生部位、種類、症状等に
よって異なるが、通常０．２ｇ乃至５．０ｇ／ｍ′体表
が好ましい。

〔作　用〕

以下に本発明化合物（Ｉ）の急性毒性試験および放射線
増感効果に関し、試験例を挙げて説明する。

（Ｉ）急性毒性試験 生後５週のＩＣＲ系雄性マウスを用い、生理食塩液に溶
解したｌ　−［（２’　、３’−ジヒドロキシ１′−ヒ
ドロキシ）プロポキシ〕メチルー２−ニトロイミダゾー
ル（代表化合物（６））を静脈内投与し、投与後１４日
間にわたり観察し、５０％致死率（ＬＤｓｏ、’、−）
を求めたところ５９００ｍｇ／ｋｇであった。

（２）放射線増感効果の試験 ■ インビトロ試験１ 使用細胞：ＥＭＴ−６のｓｉｎｇｌｅ　ｃｅｌｌ放射線
放射線照射口６０ＣＯ 低酸素処理：９５％窒素＋５％炭酸ガスの混合ガスを細
胞浮遊液に流す。

細胞生存率判定：コロニー計数法 放射線増感比（Ｂｎｈａｎｃｅｒｎｅｎｔ　Ｒａｔｉｏ
　＝ＥＲ）上記の条件で得た結果は以下のとおりである
。

１ｍＭの濃度における代表化合物（６）のβ体のＥＲ：
１．６７ ■　インビボ試験 使用動物：　Ｂａｒｂ／　ｃマウス 使用腫瘍：ＥＭＴ−６ 被検物ｘ：代表化合物（６）　　２００　ｍｇ／　ｋｇ
投与方法：放射線照射の１５分前に、生理食塩液に溶解
した代表化合物（６） の静脈内投与 放射線照射＝６０ｃｏ−Ｔ線、全身照射放射線増感効果
の判定：放射線量と腫瘍細胞減少率より放射線増感比（
ＥＲ）を 求め効果の判定を行なう。

上記の条件で得た結果は以下のとおりである。

２００■／ｋｇにおける代表化合物（６）のＥＲ：１．
４４ 〔実施例〕 次に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ １．３．４−）ジアセトキシ−２−アセトキシメトキシ
−ブタンの合成： ■　メソエリスリトール５０ｇをピリジン７０〇−に分
散し、これに３当量（Ｉ２５，３ｇ）の無水酢酸を水冷
下漬下し、徐々に透明溶液とした。次いでロータリーエ
バポレーターでピリジンの大部分を留去し、酢酸エチル
５００−を加え抽出、水洗する。この後酢酸エチル層を
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後濃縮する。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用い、まずベンゼン
で溶離するとテトラアセトキシメソエリスリトールが、
次にベンゼンコ酢酸エチル−９：１で溶離すると１．３
゜４−トリアセトキシメソエリスリトール２６ｇが得ら
れた。

■　得られた１、３．４−）リアセトキシメソエリスリ
トール２６ｇにジメトキシエタン２００ｒｎｌを加え混
合溶解する。これに水冷下撹拌しなから五酸化リンを加
えるが、これはＴＬＣ（展開液、ベンゼン：酢酸エチル
＝１：Ｉ）でチエツクしながら行なう。ＴＬＣがワンス
ポットになったところで五酸化リンを加えるのをやめ、
反応を終了する。

反応液の上清を分液ロートに移し、ｎ−ヘキサン２００
ｒｎｌにて抽出する。次いでこの抽出液に飽和の重炭酸
す）　ＩＪウム水溶液を加え、水にて洗浄し、無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を留去すると１゜３．４−
トリアセトキシ−２−メトキシメトキシブタン３０．５
　ｇが得られた。

■　■で得られた１、３．４−）リアモトキシ−２＝メ
トキシメトキシ−ブタン３０．５　ｇに無水酢酸１５ｇ
を加え混合し氷冷する。充分氷冷せしめた後、三弗化ホ
ウ素エーテラート４−を滴下し、１時間攪拌し反応せし
める。反応終了後、反応液を大過剰の重炭酸す）　＋Ｊ
ウムを混合した氷水中にあけ、未反応の無水酢酸を分解
・中和せしめる。次いで酢酸エチル２００ｍｌ’を加え
て抽出し、水洗、乾燥（硫酸ナトリウムによる）すると
１．３．４−）ジアセトキシ−２−アセトキシメトキシ
−ブタン３０、０　ｇが得られた。

実施例１ １−　［（２’　、３’−ジアセトキシ−１′−アセト
キシメチル）プロポキシコメチル−２−二トロイミダゾ
ールの合成： ２−ニトロイミダゾール５．６　ｇ、　１，３．４−ト
リアセトキシ−２−アセトキシメトキシブタン１６．０
ｇ及びｐ−）ルエンスルホン酸−水塩０．５ｇをフラス
コに入れ、トラップを付はアスピレータ−で減圧できる
ように接続する。減圧し、攪拌しながら１３０°〜１４
０℃の油浴に浸す。反応が進行しはじめると酢酸の留出
がみられ、約１５分で反応は終了する。室温まで冷却後
、約３００ｒｎ１の酢酸エチルを加えて抽出する。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムを用いた分取高速液体クロマトグラフィーで、
溶離液として酢酸エチル−ベンゼン混液を用いて精製す
ると標記の化合物（Ｉ５，３ｇ、収率５２％）が粘稠な
油状物として得られた。

ＭＳ　（ｍ／ｅ　）　　：　　３７３　（Ｍ”　）ＩＲ
（ｃｍ−’）　　＋　　１７４０（ＣＤ）、　１５３５
（ＮＯ２）、　１４９０（Ｎｏ２）ＮＭＲ（δ、　ＣＤ
Ｃｊ！　３）’　２．０（ｓ、９Ｈ，Ｃ！ｉ３［：ＯＸ
　３　）　。

３、６〜４．４　（ｍ、　５）１．　　ＣｔｌｚＯＡｃ
Ｘ　２．　、−［：Ｈ）。

５、　Ｈｍ、　ＬＨ，＞ＣＨｉ−０Ａｃ）、　　７．０
ｓ、　ＩＨ，環プロトン）。

７、３　（ｓ、　１）１．１！プロトン）実施例２ １−　［（２’　、３’　−ジヒドロキシ−１′ジメチ
ル）プロポキシ〕メチルー２−ニトロイミダゾールの合
成： ヒドロキ １−　［（２’　、３’　−ジアセトキシ−１′−アセ
トキシメチル）プロポキシコメチル−２−二トロイミダ
ゾール３．７３　ｇを５０艷の無水メタノールに溶解さ
せ、室温で攪拌しながら、ナ）　ＩＪウムエトキシドの
５％無水エタノール溶液をｐＨが９．０になるまで滴下
する。３時間室温で攪拌後、Ｄｏｗａｘ５０Ｗ　（Ｈ”
　、ダウ・ケミカル社製）を反応液のｐＨが７．０にな
るまでゆっくり加える。次いでＤｏｗｅｘ５０Ｗを吸引
濾過で除去後、溶媒を減圧留去し、残留物をエタノール
にて再結晶すると標記の化合物１．４８ｇ（収率６０％
）が淡黄色針状晶として得られた。

ＭＳ　（ｍ／ｅ　）　　：　　２４ｇ　（Ｍ”　）ＩＲ
（ｃｍ〜’）　　：　　３４５０（ＯＨ）、　１５４０
（Ｎ［１２）、　１４９０（Ｎｏ２）ＮＭＲ［δ、　Ｄ
ＭＳＯ（ｄｓ）］　　＋　３．２〜３．６　（ｍ、７Ｈ
。

ＣＣｐ−ＯＲ，−ｃｊ２０ＨＸ２．　　、ｃ’ｊ−）、
　　４．１〜４．６（ｍ、３Ｈ，０）ｊ　Ｘ３）、　５
．８（８，２Ｈ，ＱＣ）１２Ｎぐ）。

７、１　（ｓ、　ＩＨ，ｉ！プロトン＞、　　７．７（
ｓ、　１Ｎ、環プロトン） 実施例３ １−Ｃ（２，３−ジアセトキシ−１−丁セトキシメチル
）プロポキシ〕メチルー２−二トローイミダゾールの合
成： ２−ニトロイミダゾール５，６ｇ及びＮ、Ｏ−ビストリ
メチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）３０ｍｆを塩化カ
ルシウム管を付けたフラスコに入れ、４０〜５０℃で攪
拌する。徐々に透明の液体になり、１〜２時間で２−二
トロイミダゾールは完全にシリル体になる。未反応のＢ
ＳＡ及び副生した０−トリメチルシリルアセトアミドを
９０℃以上で減圧留去し、そのまま次の反応に使用する
。この２−二トロイミダゾールのシリル体に１．３．４
−トリアセトキシ−２−アセトキシメトキシブタン１６
、０　ｇと無水アセトニ）　ｔＪル２０−を加え、次い
で水冷下無水塩化第二錫１０ｍ１を滴下し、２〜３時間
攪拌反応させる。これを、氷１００ｇを入れた酢酸エチ
ル５００ｄ中に注ぎ、更に無水炭酸水素ナトリウムを炭
酸ガスの気泡が発生しなくなるまで加えながら攪拌する
。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾
煙後、溶媒を減圧留去する。残留物を、シリカゲルカラ
ムを用いた分取高速液体クロマトグラフィーにて、溶離
液として酢酸エチル−ベンゼン混液を用いて精製すると
、標記の化合物１５．１ｇ（収率８１．０％）が得られ
た。

実施例４ １−　［（２’　、３’　−ジヒドロキシ−１′−ヒド
ロキシメチル）−プロポキシコメチル−２−ニトロイミ
ダゾールの合成： １−　［（２’　、３’　−ジアセトキシ−１′−アセ
トキシメチル）−プロポニトロメチル−２−二トロ４　
ミ５ｆソーＪｌ／３．７３　ｇを１０％含水メタノール
１００ｒｎｌに溶解し、トリエチルアミン１０ｇを加え
て室温下４時間攪拌反応させた。反応終了後エバポレー
タで溶媒を留去し、エタノールから再結晶して、標記化
合物を５７％の収率で無色針状晶として得た。

〔発明の効果〕

本発明化合物（Ｉ）は優れた放射線増感効果を有し、か
つ安全性も高いため、これを含有する放射線増感剤は癌
の放射線治療上極めて有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれ同一又は
   異なっていてもよい水素原子又はアシル基を示す〕で表
   わされる２−ニトロイミダゾール誘導体。 ２、次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１’、Ｒ＿２’及びＲ＿３’はそれぞれ同
   一又は異なっていてもよいアシル基を示し、Ｒ＿４はア
   シル基を示す〕 で表わされる化合物に次の一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘは水素原子又はトリアルキルシリル基を示す
   〕 で表わされる化合物を反応させることを特徴とする次の
   一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ｒ＿１’、Ｒ＿２’及びＲ＿３’は前記と同じ
   ものを示す〕 で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体の製造法。 ３、次の一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ｒ＿１’、Ｒ＿２’及びＲ＿３’はそれぞれ同
   一又は異なっていてもよいアシル基を示す〕 で表わされる化合物を加水分解することを特徴とする次
   の式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体の製造法。 ４、請求項１記載の２−ニトロイミダゾール誘導体を有
   効成分とする放射線増感剤。