JPS591498A - １，２：５，６−ジ−０−イソプロピリデン−３−０〔３−（５−フルオロウラシル−１−イル）プロピオノイル〕α−Ｄ−グルコフラノ−ス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１，２　：　５，６−ジー０−イノプロピリ
デン−３−０−（３−（５−フルオロウラシル−１−イ
ル）プロピオノイル〕−α−Ｄ−グルコフラノースに関
スル。

現在、ガン治療に欠かせない化学療法の中で特に５−フ
ルオロウラシル（５−ＦＵ）とマイトマイノンＣは、そ
れぞれ代謝拮抗ｔｉ１１寒剤、制ガン性抗生物質として
非常に有名である。しかしながら５−ＦＬ］にはかなり
の毒性があり、その副作用を抑制することが大きな問題
となっている。たとえば、ｌ−（テトラハイドｏ−２−
）、ラニル）−５−フルオロウラシル（フトラフール）
ｔま５−ＦＨの持つ毒性を抑制するばかりか薬効の持続
どう効果があることが知られているが、本発明名らは、
これらの効果の期待される５ＦＵＪＪｌを有する新規な
化合物を合成すべく種々研究を重ねた結果、本発明を完
成するに到った。

本発明の化合物は、式 で示される１、２　：　５，６−ジー０−イソプロビリ
デノー３−Ｏ−（３−（５−フルオロウランルー１−イ
ル）グロビオノイル〕−α−Ｄ−グルコフラノースであ
る。

本発明の化合物の製造法は、っぎの方法で合成される。

（５−ＦＵ　）（四） これを説明すると、Ｄ−グルコース（１）をアセトン中
触媒に濃硫酸を用いて、１．２位、５，６位をインプロ
ピリデン保護してジアセトントングルコース（２）を合
成し、これにンヨツテンバウマン反応によりアクリロイ
ル基を導入して１，２：５，６−ジー０−インプロピリ
デン−３−〇−アクリロイル−α−Ｄ−グルコフラノー
スＣ３）　全合成する。つぎに（３）と５−ＦＵを金祠
ナトリウムーアルコールの存在下で反応して１，２　：
　５，６−ジー０−インプロピリデン−３−０−（３−
（５−フルオロウラフルー１−イル）プロピオノイル〕
−α−Ｄ−グルコフラノースｌ＋）を得る。

本発明の化合物は、新規な化合物であり、５−ＦＵの持
つ毒性を抑制するばかりかその薬効は持続されるものと
考えられる。

以下実施例にて、本発明を説明する。

実施例１ ａ　）　１．２　：　５．６−ジー０−インプロピリデ
ン−３−０−アシロイル−α−Ｄ−グルコフラノース（
３）の生成 アセトン５艷にジアセトノグルコース（２）ｔ−１ｔ　
（３，８５ｍｍｏｌｅ）溶かし、これを水浴で冷却し、
そこＩＣｌＣ５ｎ−Ｎａ０Ｈ５を加え、更にアクリル酸
クロライド１−をゆっくりと加え１時間撹！　　拌した
。反応終了後水１０−を加え生成物が分離してきたら、
それをクロロホルムで抽出し、水で数回洗浄後クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、塩をロ別後ロ液
を減圧鎖線して無色のシロップを得た（この場合、水浴
の温度を４０℃以下に保ち重合禁止剤として塩化第一銅
を加えた）。そしてこのシロップをメタノールで希釈し
、シリカゲルと少菫の塩化第一銅を加え溶媒を減圧除去
し、できた粉末をシリカカラムに加え目的物の単離を行
なった。展開剤はｎ−ヘキサンを用い最初の流出物を集
め目的物を得た。生成物は石油エーテルにて再結晶し１
６） た。　　収量は０．５９　ｆであった。

生成物の物性値はっぎのとおりであった。

融点ニア６．５〜７７．０℃ｌＲｆ：０．５６〔展開溶
媒：石油エーテル／ｎ−ブタノール（容積比９／／ｌ）
〕。

（（Ｘ：ｌ”ニー５８°（００，１，メ／　ノール）　
、元素り 分析”　１５Ｈ２２０７（測定値０　、５７．１４：　
Ｈ，７，０３゜計算値０　、５７．３１　：　Ｈ，７，
０５）１Ｈ−ＮＭＲ（（！ＯＡ！４）　、δ（ｐｐｍ）
　：　１．２−１．５　（ｒｎ、　　１２Ｈ。

工Ｒ（ＫＢｒ法）、　（ｍ−”）　：　２９８０（ＯＨ
）、　１７１０（エステル０＝０）、　１６２５（Ｃ！
＝Ｏ） ｂ　）　１，２　：　５，６−−ジー０−インブロピリ
デンー３−Ｏ−（３−（５−フルオロウラシル−１−イ
ル）プロピオノイル〕α−Ｄ−グルコフラノース■の生
成 ５−フルオロウラフル０．２　ｆ　（１，５３ミリモル
）をエタノール１０−に加えて撹拌する。これに金属ナ
トリウム（０，１ｆ　）をエタノール（１０Ｍｔ）に溶
かしたｆＩＩ液０．５ｍを加えた。つぎに前記ａ）で生
成した１、２　：　５，６−ジー〇−インプロピリデン
−３−〇−アクリロイルーα−Ｄ−グルコフラノースを
０．５３　ｔ　（１，６８ミリモル）ｔｌ−加え、反応
系が透明になるまで油浴で還流した。反応終了後、反応
液を減圧濃縮し無色のシロップ秋物質を得た。この物員
からシリカカラムクロマトグラフィー〔展開浴媒：ベン
ゼン／メタノール（容積比４９／ｌ））によって化合＊
　（ＩＩ）を得た。これをさらに薄層クロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：ベンゼン／メタノール（容積比ｌ○Ｏ／
ｌ　）　）を用いて精製した。収ｉは０．３９　ｆであ
った。得られた化合物の物性値はつきのとおりである。

融点：５９．８へ−６１，３℃、　Ｒｒ　：ｏ、ｏ５（
展開齢媒：石油エーテル／ｎ−ブタノール（容積比９／
ｉ））。

〔α）２５ニー２２°（Ｃ０，１，メタノール）１元素
分り 析”　１９Ｈ２５”２０９　（測定値：　０．５１．０
６：Ｈ，５Ｂ９；Ｎ、　５．１５；　Ｆ、　３．４３．
計算値０．５１．３５：Ｈ，５，６７；Ｎ、　６．３０
：Ｆ、　４．２８） ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯＪ３）、δ（ｐｐｍ）　：　１
．４〜１．５　（ｔ＋　１２Ｈ。

４０Ｈ３）　、　５．９（ｄ、　ＬＨ，Ｈ−１）、　７
．７（ｄ、　ＩＨ，１（−６）　。

１０．１（ｂｒｏａｄ、　ＩＨ，ＮＨ）−、、’、、、
、、、、、、　（第１図）工Ｒ（ＫＢｒ法）、（ｆｉ　
”）：　３１８０（ＮＨ）、２９８０（ＯＨ）。

１７１０（エステルｃ＝ｏ　）、１６８０（アミドＣ−
０）・・・・・・・・・第２図

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の化合物のＮＭＲ，第２図は工Ｒであ
る。 以上 手　　続　　補　　正　　書 昭和５８年８月λ日 特許庁長官若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５７年特ＦＦＭ’ＡＭ１０８９６２Ｍ２、発明の名
称 １．２：５，６−ジー０−イングロピリデン−８−０−
（８−（５−フルオロウラシル−１−イル）フロビオノ
イル〕α−１）−グルコフラノース３、補正をする省 事件との関係　特許出願人 大阪肘大阪市北区中之島三丁目６會３２号（〒５８０）
（２０７）チッソ株式会社 代表者野木貞雄 ４、代　理　人 東京都新宿区新宿２丁目８査１号（〒１６０）５、補正
命令の日付 （自発補正） ６、補正によシ増加する発明の数 な　　し ７、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」と「図面の簡単な説明」
の欄ふ・よび「図面」 ８補正のｌ／ｊ容 （１）明細■の発明の詳細な説明の欄をっき′のごとく
訂正する。 １）第６頁、下から４行目、「・・・（ｄｄ　、・・・
」を［・・・（１，・・・」に訂正する。 ２）第８頁、７行目、「ｔ、」を「ｍ、」に訂正する。 ８）同頁、１２行目、「第２図」を「（第２図）」に訂
正する。 ４）同頁、９行目と１０行目の間にっぎの文を加入する
。 「実施例２ 実施例１のｂ）において、化合物（１）を得た後、Ｃ１
８−０ＤＳ逆層クロマトグラフィー〔展開溶媒：水／メ
〉ノール（容積比１／１））を用いて精製した。得られ
た化合物の物性で１３はつぎのとおりである。 融点：１０８．５〜１０４．８　’Ｃ、Ｒｆ：　０．０
５〔展開溶練：石油エーテル／ｎ−ゲタノール（容積比
９　／　１　）　）　、（４ニー　２２°（ＣＯ１１１
メタノール）２元素分析： Ｃ＋ｅ）ｆ２５Ｆｌ’Ｊ２０＊　（測定値：Ｃ，５１，
０６；Ｈ＋５．８９　ｉ　Ｎ、　６．１６　；　Ｆ′、
　４．４６　　計算値口　（−＋　　　ｂ　　１．　８
　５　　漬　）ｉ、　　　５．６７　　　ｉＮ、　　　
６．８０　　ｉＦ’、４．２８） ’ＨＮＭＲＣＣＤＣ１３）　、δ（ｐｐｍ）：ｘ、４〜
１．５　（ｍ、　１２ｆＣ４ＣＨａ）、　５．８（ｄ、
　ＩＨ。 Ｈ−１）、　７．７（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−６）、　９．９
６（ｂｒｏａｄ　、　Ｉ　Ｈ，ＮＨ）　・・・（第３図
）”３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）、δ（ｐｐｍ）：ｔ７
゜（Ｃ＝Ｏ，エステル）、１８０（５−Ｃ，ウラシルリ
ング）　、　７２．５　（５’−Ｃ，フラン）、６７（
６’−Ｃ，フラン）。 ＩＲ（ＫＢｒ法）、（ｆｆ　’）：３１８０（ＮＨ）。 ２９８０１Ｈ）、１’／１０（エステルＣ＝０）。 １６８０（アミドＣ＝Ｏ） ｍｓ：ｍｅ　４２９（Ｍ＋−１５）＋ ｅＯＨ ＵＶ：λ　　　　　２７０．５．　　ε　　　　９２８
０　　　　Ｊｍａｘ　　　　　　　　　　　　　　　　
ｍａｘＱｌ）明細書の図面の簡単な説明の欄をつぎのよ
うに訂正する。 第８頁の下から６行目「第１図は、」を「、ｇ１図およ
び第８図は、」に訂正する。 （Ｉｌｌ）図面 「第３図」を加入する。 ９、添付書類の目録 図面（第３図）　　　　１通 以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 で示避れる１、２　：　５，６−ジー０−イノプロピリ
   デン−３−０−（３−（５−フルオロウランルー１−イ
   ル）グロビオノイル〕−α−Ｄ−グルコフラノース。