JPS59155386A - ２Ｈ−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニル環又はアミン窒素原子で置換されうる
２Ｈ−〔１〕ベンズオキセピノ［：５；４−１）］−］
１．４−オキサジン誘導に関する。よシ詳しくは本発明
は次の一般式 （式中ＲとＲ１は各々水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
７又は−緒にメチレンジオキシであシ、但しＲとＲ１は
両方とも水素であシ得ないものであり、Ｒ２は水系、低
級アルキル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低
級アルキル、シクロプロピルメチル、２−フラニルメチ
ル、及びＲ３と人が各々水らなる群から選ばれるもので
ある）を有するシス及びトランス（４ａ　、１１ｂ　）
　−３，４，４ａ　、５，６．１１．１）−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピノ〔５゜４−ｂｌ−１
，４−オキサリン誘導体、及びその製薬上受は入れられ
る塩に関するものである。これらの誘導体は有用な抗高
血圧活性を有している。本発明はこれらの誘導体が良好
な収率で都合よく製造出来る方法を更に開示している。

上の一般式（Ｉ）かられかるように、ペンゾキセピン部
分のベンゼノイド部分は記号ＲとＲ１によって示される
ようにモノ−又はジー置換出来る。但し書の限定のため
、記号Ｒ及びＲ１は同時に両刀とも水素ではあり得ない
。従ってペンゾキセピノ部分のフェニル環は非置換では
あり得す、モノ又はジ置換のいずれかでなければならな
い。置換されているときは、種々の置換基はベンゼノイ
ド部分の四つの位置νしち、８．９．１０又は１１の任
意の一つに位置出来る。本発明の範囲内にあるものとし
て包含される種々の置換基にはヒドロキシ、低級アルコ
キシ及びメチレンジオキシ基の単独又は組み合せが含ま
れる。

本明細書で述べる低級アルコキシという用語は低級アル
キル基がこの場合も１〜４個の直鎖又は分枝鎖炭素原子
を含む単純な低級アルキルエーテルをさす。その様な基
の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、及び第３ブチルエーテルである。

更に環の窒業原子は記号Ｒ２で示されるように置。

換されていても非置換のままであってもよい。本発明の
範囲内に含まれる記号Ｒ２の°柚々の置換基は低級アル
キル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級アル
キル、シクロプロピルメチル１，２技術で知られている
同等物である。記号Ｒ３及び−は水素又は低級アルキル
基を表わし、Ｎ−低級アルキル又はＮ、Ｎ−ジ低級アル
キル置換されたもののいずれかであり得る。Ｎ、Ｎ−ジ
低級アルキル基は同じ低級アルキル基で置換されるか、
又は混合低級アルキル基で置換されてもよい。

本明細薔で使用する低級アルキルという用語は１〜４個
の炭素原子を有する単純な低級アルキル基例えばメチル
、エチル、プロピル、イソゾロビル、ブチル、イソブチ
ル、又はｔ−ブチル基である。フェニル低級アルキルと
いう懺現は１，４−オキサジン環窒素が低級アルキルで
置換されていて、これがフェニル基で終っているもの例
えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニ
ルブチル等である。

低級アルコキシ低級アルキルという用語は１．４−オキ
プシン環窒素が低級アルキル清で置換されていて、これ
が低級アルキルエーテルで終っているもの、例えば２−
メトキシエチル、３−エトキシプロピル、及び４−プロ
ポキシブチル基を衣ゎす。

用語は１．４−オキサジン環窒素に結合していて、第１
級、第２級又は第３級アミンのいずれがで終っている低
級アルキル基である。その様な基の例ハ、エタナミン、
２−プロパナミン、Ｎ−エチル−エタナミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチル−エタナミン、又Ｈ１’ｌ−メチルーＮ−ブロ
ール−３−プロノξナミン基である。

製薬上受は入れられる塩という用語は本発明の目的に対
し、上記アミンに等しい無毒性の有機又は無機の酸付加
塩をさす。適当な塩を形成する代懺的な無機酸は塩酸、
臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、運びに酸金属塩例えばオ
ルト燐酸１水素ナトリウム、及び硫酸水素カリウムであ
る。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、ジ、及
びトリカルボン酸、例えば酢酸、フマール酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒ
ドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、
フェニル酢酸、ケイヒ酸、サリチル酸、２−フェノキシ
安息香酸、スルホン酸例えばメタンスルホン酸及び２−
ヒドロキシェタンスルホン酸が含まれる。モノ又はジ酸
塩が形成出来るが、その様な塩は水利又は実質的に無水
の形のいずれ。

かで在任し得る。

本発明によって包含される例示化合物は以下のもののシ
ス又はトランス形である。

（４ａ、ｌｌｂ　）　−１０−ｘトキシー３．４．４ａ
　、５．６゜１１ｂ−ヘキサヒドロ−４−プロピル−２
Ｈ−［１］ベンズオキセピノＣ５，４，−ｂ　〕−〕１
．４−オキサジン：　４ａ、ｌｌｂ　）　−８−ブ）キ
シ−９−エトキシ−４−（３−エトキシプロ、ピル）　
−３，４，４＆　、５．６゜１１ｂ−へキサヒドロ−２
Ｈ−（１’：ｌベンズオキセピノ（５，４−ｂ）−１，
４−オキサジン；（４ａ　、ｌｌｂ　）　−３，４，４
ａ、５，６，１ｌｂ−ヘキサヒＰロー９−メトキシー４
−フェネチル−１０−フロホキシー２　Ｈ−［：１：］
ベンズオキセピノ（５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン
； （４ａ’、１１１））−４−（２−７２＝＃メチル）−
３，４，４ａ、５，６．１１１）−ヘキサヒトＣｌ−９
−ヒドロキシ−２Ｈ−（１〕ベンズオキセピノ［５，４
−１）　］　−１，４７オキサジン； （４ａ、ｌｌｂ　）　−４−ジメチルアミンエチル−３
゜４．４ａ、５，６．ｌｌｂ　−ヘキｆ　ヒトｌ：１−
９−ヒドロキシ−８−メトキシ−２Ｈ−［１’：ｌぺ゛
ンズオキセピノ〔５゜４−、ｔ）　）　−１，４−オキ
サジン；（４ａ、ｕｂ　）−４−シクロプロピルメチル
−９，１０−ジヒドロキＶ　　３＋Ｃ４ａ＋５＋６＋１
１’ｂ−ヘ＃”ｒｊヒ）’ａ−２Ｈ−〔１）ベンズオキ
セピノ［：５．４−ｂ］　−１，４−オキサジン； （４ａ　、１１１）　）　−３，４，４ａ、５，６，１
ｌｂ−ヘキサヒドロ−８，９−メチレンジオキシ−４−
（２−メチルプロピル＞　−２Ｈ−ｏ＋ベンズオキセピ
ノ〔５，４−ｂ）−１，４−オキサジン；しかしトラン
ス化合物が好ましい。

式（Ｉ）の新規な（４ａ　、１１１）　）　−３，４，
，４ａ、５．６．１１１）−へキサヒドロ−２Ｈ−〔１
〕−ベンズオキセピノ〔ｓ、、ｉ−ｂ　］　−］１．４
−オキサジンは次の反応式に説明されるように容易に製
造出来る。

反応式Ａ ｆｍｌ　　　　　　　側　　　　　　　　（■ｖ）（ｖ
ｆｌ）（ＶＩ）　　　　　　　（Ｖ）但しＲ２は水素で
あり得ない。

このように置換４−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンズオキセピン−５−オール（ＩＩ）ヲト
リエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下にク
ロロア゛セチルクロライドでアシル化して対応する置換
２′−クロロ−Ｎ　−（２，３，４，５−テトラヒドロ
−５−ヒドロキシ−１−ベンズオキセピン−４−イル）
アセトアミ′Ｆ（ｌＩＮ）を生成することが出来る。ア
シル化はクロロホルム又は塩化メチレンなどの不活性の
ハロゲン化溶媒中で約１０°〜約加。

の範囲の温度で夾施出来る。

クロロアセトアミドアルコール（［Ｉ［）は水性アルコ
ール溶液中の強アルカリで環化出来る。よシ詳しくは環
化は水素化ナトリウムのインプロ／セノール又は水性イ
ソプロ／セノール濃溶液（５０％　’）中で室温で８〜
２４時間で起こる。

その様にして得た置換（４ａ　、１１ｂ　）　−４ａ　
、５，６゜１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−（１）−ベン
ズオキセピノ［５，４−ｂ）−１，４−オキサジン−３
−（４Ｈ）オン（ＩＶ）は不活性有機溶媒中の水素化物
試薬又はシボレートを使用して還元される。よシ詳しく
は、水素化リチウムアルミニウムをテトラヒドロフラン
又はジエチルエーテルなどの還流溶媒中で約３〜１２時
間使用してうまく行うことが出来る。上の式（Ｉ＋で記
号Ｒ２が水素を表わすときには、置換（４ａ。

１１１）　）−３，４，４ａ　、　５．６．１１ｂ−ヘ
キサヒトｏ−２Ｈ−〔ｌ〕ベンズオキセピノＣ５，４−
ｂ　］　−１，４−オキサジン（Ｖｌが得られる。

別の方法としては、上の式（Ｉ）で記号Ｒ２が水素又は
メチルであるとき、生じる置換（４ａ　、−１１ｂ　）
−３，４，４＆、５．６，１ｌｂ−ヘキサヒト０−２　
Ｈ−［１〕ベンズオキセピノ−（５，４−１））　−１
，４−オキサジン（Ｖ）は酸塩化物又は酸無水物でトリ
アルキルアミンの存在下に都合よくアシル化される。ア
シル化は再びクロロホルム又は塩化メチレンなどの不活
性ハロゲン化溶媒の存在下に実施され、対応する置換−
入−アシル−（４ａ　、Ｉｌｂ　）−３，４，４ａ、５
，６．１１１）−へキサヒドロ−２Ｈ−（１）ベンズオ
キセピノ〔５゜４−１））−１，４−オキサジン（Ｖｌ
）を与える。

こ孔らのＮ−アシル−２Ｈ−［１］ベンズオキセピノ［
，５，４＝ｂ〕−１，４−オキサジン（Ｖｌ）の水素化
物又はシボレート試薬を使用する還元は所望の（４ａ　
、１１１）　）　−３，４，４ａ、５，６，１ｌｂ−へ
キサヒドロ−２Ｈ−（１）ベンズオキセピノ［５，４−
ｂ）　−１，４−一オキサジン（■）を与え、ここで記
号Ｒ２は水素以外のものである。より詳しくは水素化リ
チウムアルミニウムはテトラヒドロフラン又はジエチル
エーテルなどの不活性の還流溶媒中で約３〜１２時間使
用するのが都合よい。

別の方法としては、記号Ｒ２がメチル基を表すときは、
反応経路の最終段階でＮ−アシル誘導体のかわシにＮ−
カルボン酸エステルを還元するのが好ましいかもしれな
い。従って、置換（４ａ、１１１））−３，４，４＆＋
　５＋色、１１ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−［１〕ベンズ
オキセピノ−（５，４−１）］　−］１．４−オキサジ
ツＶ）はトリアルキルアミン及びクロロホルムや塩化メ
チレン等の溶媒の存在下でアルキルクロロホルメートと
反応され、対応する置換（４ａ、１１１））−３，４１
４＆　、５，６．１１１１１−ヘキサヒドロ−４−カル
ボアルコキシ−２Ｈ−［１）ベンズオキセピノ［５，４
−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体（■）一般式％式％
） ４−ｂｌ−１，４−オキサジン（Ｖｌ）の還元に対する
手順と本質的に同じ手順を使って、この４−カルボアル
コキシ誘導体を水素化物又はシボレート試薬で還元する
と所望の４−メチル誘導体を与える。

中間体の４−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンズオキセピン−５−オール化合物叫がそのシス又はト
ランス幾伺異性体形で存在出来、各々がジアステレオマ
ー塩形成によるなどして技術で知られた方法によって個
々のエナンチオマーに分離できるエナンチオマー混合物
であることに注目すべきである。別法として、各エナン
チオマーは元学的に純粋な出発物質から合成することが
出来る。

すべてのその様な異性体は本明細書で包含されるが、本
明細書を通じて、本発明の化合物＋Ｉ）の最終用途の点
からトランス異性体を使用するのが好ま。

しい。

出発物置として有用な置換４−アミノ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オール化
合物（ＩＩ）は既知の化合物であるか、又は次の反応式
に従って既知のフェノール又は置換フェノールから容易
に製造出来る化°合物である。

反応経路Ｂ （■）　　　　　　　　　（ｘ） （■）（Ｍ） ↓ 従ってフェノール又は置換フェノールＱｘ）ｌｄ対応す
るナトリウムフェノラートをやや過剰のプチロラクトン
と約１５０〜１５５”Ｃの温度で加熱することによって
対応するフェニルオキシ酪酸に変換される。これらのフ
ェニルオキシ酪酸は約５５〜１００°Ｃの温度でポリ燐
酸と加熱することによって環化し、対応する２、３，４
．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（ＸＩ）を生成することが出来る。その様にして得た２
、３，４．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−
５−オン（Ｘ［）はエタノール中のナトリウムエトキシ
ドの溶液に溶解され、水浴温度でインアミルニトリルで
処理されて２，３゜４．５−テトラヒビロー１−ベンズ
オキセピン−４，５−ジオン−４−オキシム（Ｘ［ｌ）
を生成する。

このや処方で得たオキシムケトン（■）は酢酸／無水酢
酸混合物中で約５０〜６５゛Ｃの温度で亜鉛末で還元出
来、対応する２、３，４．５−テトラヒドロ−４＝アセ
トアミド−４−ベンズオキセピン−５−オン（Ｘｌｌ［
）　　を生成する。これらの化合物をエタノール中の水
素化ホウ素ナトリウムによって更に約１０〜加°Ｃの範
囲の温度で還元すると対応するシス−及びトランス−２
，３，４，５−テトラヒドロ−４−アセトアミド−１−
ベンズオキセピン−５−オール（Ｘ［Ｖ）の混合物の生
成を生じる。この混合物を酢酸エチル又はアセトニトリ
ルなどの溶媒から再結晶すると所望の異性体、好ましく
はトランス異性体の単離を生じる。エタノール中の還流
している水酸化ナトリウム水溶液によってこれらの異性
体（ＸＩｖ）を加水分解すると本発明の化合物の調製の
出発物質として有用な所望のシス又はトランス置換４−
アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン−５−オール（ｎ）を与える。

本発明の化合物は有用な抗高血圧性を有する。

本発明のこの面を実施するにあたっては、本明細書に記
載の１又はそれ以上の２［Ｈ）−１−ベンズオキセピノ
（：５，４−１）：）　−１，４−オキサジン類の有効
量がこれを必要とする哨乳類に内部投与される。

抗高血圧症剤としての最終用途に於ては、最も好ましく
は化合物はトランス異性体形で使用されるが、好ましい
形態の投与がシス形のどんなものもないことが必須とい
うわけではない。

投与は静脈内、筋肉内又は腹腔内注射などによる非経口
経路によって実施出来る。別の方法としては、本明細書
に開示の化合物は経口投与によって腸管に導入出来、そ
こで血液の流れに吸収される。別の方法としては、これ
らの化合物は化合物を必要とする哨乳類にスプレーの形
態で薬物の溶液を吸引するなど気管内投与によって導入
される。

有効抗高抑圧量は必要とする患者の全ｕ的動脈圧を十分
に低くするか減少させる薬ｖＩ）−である。

使用される化合物の個々の魚は投与の方法や卵度、使用
される化合物又は個々の製薬上受は入れられる塩、並び
に処置さるべき高血圧のほか、処理てれるべき哨乳類の
寸法、種類、性、及び年令などの種々の袂因に依存して
広く笈化する。特定の場合には投与されるべき投与量は
慣用の範囲割出し技術例えば綽々の投与水準に於ける抑
圧減少の追跡によって決定出来る。

本明細書に記載した化合物は約３■ないし約３０００■
の範囲の２　Ｈ−［１：］ベンズオキセピノ〔５，４−
ｂ）−１，４−オキサジン誘導体の投与量で投与出来、
１日１〜４回投与出来る。より詳しくは、動物体１キロ
グラム当たシ約１ないし約加ミリグラムの経口投与葉を
使用することが出来る。動物体重キログラム当たり約ｏ
、ｉ　Ｔｑないし約１０ミリグラムのやや低い非経口投
与量を都合よく使用することが出来る。

単位投与形の本発明の化合物を投与するのが一般に望ま
しい。単位投与形は約１〜５００■の活性成分、好まし
くは５〜１５０７ｎｇの活性成分を含有出来、１日１又
はそれ以上の回数とることが出来る。

経口投与に適した投薬単位には錠剤、カプセル剤、ロセ
ンジ剤、エリキシル、シロップなどが含まれ。

る。

活性化合物は慣用の手順によって、又はタイミングをあ
わせた放出カプセルとして、又はこの技術に熟達した者
に良く知られた技術を使った錠剤処方として処方出来る
。迅速な作用が望まれるときは、活性成分は注射可能な
組成物、スプレー、又は吸引療法のためのエロゾルとし
て処方出来る。

本発明の実施に於て、活性成分は約５〜約（３）重量、
ｅ−セントの投与が求められている粒状の２Ｈ−〔１〕
−ベンズオキセピノ−［５，４−ｂ）　−１，４−オキ
サジン又は製薬上受は入れられるその塩を製薬担体と組
み合わせて含む組成物として処方されるのが好捷しい。

製薬担体という用語は無毒性で製薬組成物の処方中に有
用なこの技術で知られている製薬賦形剤である。その様
な組成物は錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、座
薬、エルキシル、シロップ、工又ルジョン、分散液、水
利及び泡立て粉末、滅菌注射組成物及びスプレー用溶液
の論製でこの技術分野で知られている仮相をつかって調
製出来、望まれる組成の個々の形式の調装で有用である
ことが知られている適当な賦形薬を含み得る。

適当な製薬担体及び処方技術はレミントンズファーマス
ーテイカルサイエンス１６　ｉ　（１９８０）メルク　
ノξブリッジングカン／々ニー、ペンシルバニア州イー
ストン、などの標準テキストに記載されている。

次の実施例は本発明を更に説明するが、いかようにも本
発明を限定するものとは解釈されるべきでない。

実施例１　トラフ、’、　−（４ａ　、ＩＴｏ　）　−
３，４，４＆、５゜６．１１１１−へキサヒドロ−１０
−メトキシ−２Ｈ−［１〕ベンズオキセピノ［５，４−
１］］−１，４−オキサジン塩酸塩 ６００−のエタノール中の５４２（０，２２ｍ　）の４
＝アセトアミド−７−メドキシー２，３−ジヒドロキシ
ベンズオキセピン−５（ＩＨ）−オンの攪拌した懸濁液
を水浴中で冷却し、１１グの水素化ホウ素ナト　“リウ
ムをアルゴン下で滴下して加え、反応混合物を更に３時
間攪拌する。溶媒を真空で蒸発し、残漬を１ｔの水中に
溶解する。水性混合物をｌ１ｉｔＯＡＣ（３ｘ、　２０
０ｍ　）で抽出し、−緒にした抽出物を水洗しく２ｘ１
ｓｏｙ）、乾燥しく　Ｍｇ８０４）、口過シて真空で慈
発乾固し、黄色の固体を生成し、これを更に加熱をして
１ｔのＥｔＯＡｃで消化した。残りの不溶材料をろ過で
除き、２１．２５１ｉ’のトランス−４−アミド−７−
メドキシー２．３，４．５−テトラヒドロベンズオキセ
ピン−５−オールを生成スル。

母液を一夜冷却し、生成した固体をろ過して除く。

生じる母液を蒸発乾固し、２０２のシス−４−アミノ−
７−メドキシー２，３，４．５−テトラヒドロベンズオ
キセピン−５−オールを得る。

別個に２Ｏｒのその様にして得たシス又はトランスアミ
ドアルコールのいずれかを６０２の５ｆ）％水酸化ナト
リウム水溶液及び１５０罰のエタノールとともにアルゴ
ン下で５時間還流する。冷却後、各々の混合物を真空で
濃縮し、残漬を冷、水（５００ゴ）中に江ぐ。−夜装置
するとトランス−４−アミノ−７−メドキシー２，３．
４．５−テトラヒドロベンズオキセピン−５−オールが
沈殿する。シス化合物の場合には冷水溶液は酢酸エチル
（ｓｘ５ｏｏｙ）で抽出され、次に塩水洗浄され、乾燥
（Ｍｇ、５ｏ４）ろ過され、−緒にした抽出物を蒸発し
てシス−４−アミノ−７−メドキシー２．３．４．５−
テトラヒドロベンズオキセピン−５−オールを生成スル
。

７００ｄの炭化水素安定化クロロホルム中の１７２のト
ランス−４−アミノ−７−メドキシー２，３，４．５−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オールの溶
液を１６−のトリエチルアミンで室温に於て処理し、８
０−のクロロホルム中に溶解され六１０？のクロロアセ
チルクロライドをゆっくりとこれに加える。反応混合物
を室温で８時間放置し、固体をろ過して除きクロロホル
ムで洗浄する。ろ液を希塩酸溶液で２度洗い、その後水
洗して無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。ろ液を蒸発
乾固し、Ｘ−チルでスジ砕いて１８．８ｆのトランス−
２−クロロ−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−５
−ヒドロキシ−７−メドキシー１−ベンズオキセピン−
４−イル）アセトアミドを生成する。

７５０−のインプロノ々ノール中に溶解したこのアセト
アミド１ｓ　ｔの溶液を９．５−の水酸化す）　ＩＪウ
ム５０％水溶液で処理する。反応混合物を室温で一夜攪
拌し、真空乾燥し、およそ１ｔの水で希釈する。可溶な
トランス−（４ａ、１１１））−テトラヒドロ−１０−
メトキシ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピノ［５，４−１
）］　−］１．４−オキナジンー３４Ｈ）オン１３７を
ろ治して除き乾燥する。５００−のテトラヒドロフラン
中の３７の水素化リチウムアルミニウムの混合物に１２
２の上の１，４−オキサジン−３（４Ｈ）オンをゆつく
シ加える。反応混合物を５時間還流し、水浴中で冷却し
、１３　ｒｒｔｉの水性１０％水酸化ナトリウム溶液で
処理し、存在するすべての過剰の水素化物を分解する。

混合物を一夜攪拌し、ろ過してろ液を真空で濃縮する。

残留物をエーテル中に溶かし、エーテル性塩化水素で処
理する。沈殿した塩をろ過しメタノール／アセトニトリ
ルから再結晶すると１０．８ｒの表題化合物を生成する
。

これは融点２６０〜２°Ｃを有する。

本質的に同じ手順に従うが、上のトランス−４−アミノ
−１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンズオキセピン−５−オールのかわシにトランス−
４−アミノ−９−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンズオキセピン−５−オールとトランス−
４−アミノ−８−メトキシ−２゜３．４．５−テトラヒ
ドロ−１−ベンズオキセピン−５−オールに置き換えて
トランス−（４ａ、１１１））−３，４，４ａ　、　５
，６．１１　ｂ　−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２Ｈ
−［１）ベンズオキセピノ（５，４−ｂ　］−］１．４
−オキサジン塩酸塩融点２５４〜６°Ｃ１及びトランス
−（４ａ＋　１１ｂ）　　３＋４ｔ４　ａ　、　５＋６
．１１ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−（１〕
ベンズオキセピノ［５，４−’ｂｌ　−１，４−オキサ
ジン塩酸塩、融点２０５〜７°Ｃを生成する。

実施例２　トラ７スー　（４ａ　、１１１）　）　−３
，４，４ａ　、５゜６．１ｌｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−
［１〕ベンズオキセピノ［５，４−ｂ　）　−１，４−
オキサジン塩酸塩 ８．０２１ｉ’のトランス−４？−アミノ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オー
ルと９１のトリエチルアミンの４００　ｄのクロロホル
ム中の溶液にＳｏｄのクロロホルム中のクロロアセチル
クロライド５．５８９の溶液をゆっくり加える。

混合物を室温で一夜放良し、希塩酸溶液で洗い、・硫酸
マグネシウムの床を通してろ過する。ろ液の蒸発とトル
エンから残漬を再結晶することによってトランス−２７
−クロロ−Ｎ　−（２，３，４，５−テトラヒドロ−５
−ヒドロキシ−１−ベンズオキセピン−４−イル）アセ
トアミドを生成する。

これは融点１４１〜４°Ｃを有する。

４６０ｍ１のイソプロノｅノール中に溶解した上のアミ
ド８，３１の溶液を７．２ｆの５０受水酸化す）　ＩＪ
ウム水溶液で処理し、混合物を室温で一夜攪拌する。

溶媒を濃縮して水で希釈する。生成する不溶物質をろ過
して除き、アセトニトリルから再結晶して、４．３１１
のトラ７スー　（４ａ　、１１ｂ　）−４ａ、５．６，
１ｌｂ＝テトラヒドロ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピノ
〔５゜４−ｂ：］−］１．４−オキサジンー３４Ｈ）オ
ンを生成する。

これは融点２４６〜８’Ｃを有する。

１００−のテトラヒドロフラン中の１．５７の水素化リ
チウムアルミニウムの懸濁液に、滴下により４．１８ｆ
のトラ７スー　（４ａ　、１１ｂ　）　−４ａ、５．６
．１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−〔Ｄベンズオキセピノ
〔５゜４−’ｂ〕−１，４−オキサ：）／−３（４Ｈ）
オンを加える。混合物を５時間還流し、水中で冷却し、
過剰の水系化物を６ｍｌの１０　％水酸化ナトリウム溶
液の添加で分解する。生じる混合物を一夜攪拌し、固体
をろ過して除き、溶媒を蒸発により除く。残留物をエー
テル中に溶解し、エーテル性の塩化水素で処理する。沈
殿する表題化合物はメタノール／アセトニ）　ＩＪル沼
液から再結晶して２．６９９の物質を生成する。

これは融点２５９〜６０°Ｃを有する。

実施例３　トランス−（４ａ　、ｌｌｂ　）　−３，４
，４ａ、５゜６．１ｌｂ−へキサヒドロ−９−エトキシ
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２Ｉ（−［１］ベンズオキセピノ
［５，４−ｂｌ　−１，４−オキサジン−４−エタンア
ミンマレエート Ｎｉｊの笑２ｉｉ！ｉ例と類似の手ｔａゲ経てつくられ
た１、２１７のトランス−（４ａ　、１１Ｅ　）　−３
，４，４ａ、５，６．１１１）−へキサヒドロ−９−エ
トキシ−２Ｈ−（１）　ベンズオキセピノ−（５，１−
１）：）−１，４−オキサジン塩酸塩及び１．６５ｍの
トリエチルアミンの′２５罰の塩化メチレン中の溶液を
１０１の塩化メチレン中に溶解した０、７０＋Ｊの・ク
ロロアセチルクロライドの溶液で滴下処理する。反応尻
合物を一夜室温で攪拌し、塩酸の希溶液で洗い、次に水
洗し、水酸化ナトリウム希溶液で洗い、最後に塩化すト
リウムの飽和溶液で洗う。反応混合物を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発乾固して１．４４ＳＦのトラン
ス−Ｎ−クロロアセチ／ｌ／　−（４ａ　、１１１）　
）　−３，４，４ａ、５，６゜１１ｂ−ヘキサヒドロ−
９−エトキシ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピノ［５，４
−ｂ〕−１，４−オキサジンを得る。

上のＮ−クロロアセチル銹導体を１．５２のジエチルア
ミンを官有する５０ｄのエタノール中に溶解し、溶液を
およそ４時間還流する。反応混合物を蒸発乾固し残留物
をエーテルで取シ上げる。エーテル溶液を水洗した後、
飽和塩水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。エーテル性塩化水素で乾燥溶液を処理すると塩酸塩
としてＮ−ジメチルアミノアセチル誘導体の製造を生じ
る。

５０−のテトラヒドロフラン中の１．０２の水素化リチ
ウムアルミニウムの攪拌した懸濁液に少量づつＮ−ジメ
チルアミノアセチル誘導体の上記塩酸塩を加える。混合
物をアルゴンの不活性雰囲気下で２時間還流し、水浴中
で冷却し、１．５−の水の添加によって注意深く分誓す
る。混合物は一夜攪拌し、ろ過してろ液を蒸発乾固する
。残溜物をエーテル中に溶解し、エーテル中のマレイン
酸の溶液で処理し、マレエート塩として表題化合物を沈
殿させる。

本質的に同じ手順に従うが、上のトランス−（４ａ。

ＩＬ’ｋ））　　３，４．４ａ、５，６，１ｌｂ−ヘキ
サヒドロ−９−エトキシ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピ
ノ−［５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン塩酸塩のかわ
りにトランス−（４ａ　、１１ｂ　）　−３，４，４ａ
、５，６．１１ｂ−へキサヒドロ−９，１０−メチレン
ジオキシ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピノ−Ｃ５，４，
−ｂ）　−１，４−オキサジン塩酸塩に替えてトランｙ
、　−（４ａ　、１１ｂ　’）　−３，４，４ａ　、５
，６゜１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−メチレンジオ
キシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２Ｈ−〔１）ベンズオキセピ
ノ〔５，４−ｂ）−１，４−オキサジン−４−エタナミ
ンマレエートを生成する。

実施例４　トランス−４−エチル−（４ａ　、、１１ｂ
　）−３，４，４ｆＬ、５，６．１１ｂ−ヘキサヒドロ
−１０−ヒドロキシ−２Ｋ　−（１〕−ベンズオキセピ
ノ［５，４−ｂ：］　−］１．４−オキサ：／塩酸塩 ３．４７ｆのトランス−１０−フェニルメトキシ＝（４
ａ　、１１ｂ　）−３，４，４ａ、５．６．１１ｂ−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピノ［５，４−
ｂ］　−１，４−オキサジン塩酸塩、５０祷のトリエチ
ルアミン、及び２５Ｎの塩化メチレンを水中で冷やし、
２５ｍ１の塩化メチレン中に溶解した１、０ｄの塩化ア
セチルをこれに滴下する。溶液を室温で一夜攪拌し、希
塩酸溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。

乾燥罰金ろ過して除き、ろ液を蒸発してトランス−４−
アセチル−１０−フェニルメトキシ−（４ａ　、１１ｂ
　）　−３，４，４ａ、５，６．１ｌ−ｂ−へキサヒド
ロ−２Ｈ−［１］べ／ズオキセピノ［５，４−ｂ　］　
−］１．４−オキサジを油として生成する。

上の４−アセチル誘導体を２５祷のテトラヒドロフラン
中に溶解し、５０ｄのテトラヒドロフラン中の１，０１
の水素化リチウムアルミニウムの氷冷慾濁液に滴下する
。混合物をおよそ４時間還流し、水中で冷却し、３．５
　ｍＡの１０％水酸化ナトリウムによって注意深〈分解
する。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ろ過して、ろ液
を真空で蒸発乾固する。

残留物をエーテルに溶解し、エーテル性塩化水素溶液で
処理し、トランス−４−エチル−１０−フェニルメトキ
シ−（４ａ　、１１ｂ　）　−３，４，４ａ、５，６，
１ｌｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ＣＩ）ベンズオキセピノ
［５，４−ｂ’：ｌ　−１，４−オキサジン塩酸塩を沈
殿させる。

４−エチル塩酸塩を５０ｍ１のエタノール中に溶解し、
パール振とり話中で水素ガス６０　ｐ８１で、水素消費
が終るまで０．２　ｆの１０チノ々ラジウム／木炭の存
在下で振とりする。触媒をろ過し、ろ液を蒸発乾固する
。残留物を酢酸エチルとすり砕き、塩酸塩として所望の
トランス−４−エチル（４ａ、１ｌｂ）−３，４，４ａ
、５，６，１１１）　−へキサヒトｏ　−１ｏ−ヒドロ
キシ−２Ｈ−［１：］ベンズオキセピノ（５，４−ｂ）
−１，４−オキサジンを生成する。

実施例５　トラ：／ス−（４ａ、ｌｌｂ　）　−３，４
，４ａ、５゜６．１１ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メトキ
シ−４−メチル−２Ｈ−［１〕ベンズオキセピノＣ５，
４−ｂ　］　−］１．４−オキサ：／マレエート トランス−（４ａ、ｎｂ　）　−３，４，４ａ、５，６
．ｌｌｂ　−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−２Ｈ−［
１］ベンズオキセピノ［５，４−ｂ）−１，４−オキサ
ジン、３．０１のトリエチルアミン、及び２５ｍ１の塩
化メチレンの混合物を攪拌し、２５ｍ１の塩化メチレン
中に溶解された１、０彪のエチルクロロホルメートの溶
液をこれに滴下する。混合物を一夜攪拌し、希塩酸溶液
で洗い、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物を２５１の
テトラヒドロフラン中に溶解する。

この溶液を５０−のテトラヒドロフラン中の１．ＯＶの
水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下する。生じ
る混合物を６時間還流し、水浴中で冷却し、過剰の水素
化物を４．０ｄの１０係水酸化ナトリウム水溶液を注意
深く加えることによって分解する。混合物を一夜攪拌し
、ろ過し、ろ液を蒸発乾固する。残留物をエーテル中に
溶解し、マレイン酸のエーテル溶液で処理してマレエー
ト塩を生成する。この塩をメタノール／酢酸エチル混合
物から再結晶すると１．９７Ｆの所望の表題化合物を４
本質的に同じ手Ｉｌｌに従うが上記出発物に替えトラン
ス−（４ａ　、１１Ｔ）　）　−３，４，４ａ、５，６
．１１ｂ−ヘキサヒドロ−８−と１ドロキシ−２Ｈ−［
１］ベンズオキセピノ（５，４−１１）　−１，４−オ
キサジンとトランス−（４ａ　、ｌｌｂ　）　−３，４
，４ａ、５，６．ｌｌｂ　−ヘキサヒドロ−８，９−メ
チレンジオキシ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピノ〔５，
４−ｂ〕−１，４−オキサジンを使用するとそれぞれト
ランス−（４ａ　、１１１）　）　−３，４゜４ａ、５
，６．１１１）−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２Ｈ
−［１〕ベンズオキセピノ［５，４−１）〕−１，４−
オキサジンマレエート及びトランス−（４ａ、ｎｂ）−
３，４，４ａ、５．６，１１１）−ヘキサヒト０−８．
９−メチレンジオキシ−２Ｈ−（１）ベンズオキセピノ
［５゜４−ｂｌ−１，４−オキサジンマレエートを生成
する。

全く明らかなように、前の実施例の化合物のシス異性体
から出発して、そしてこれらの実施例の同一の手順に従
うことによって、前の最終化合物の対応するシス−異性
体を生成する。

実施例６　錠剤処方の調製 経口使用のための各々１２５ｍｇのトランス−（４ａ１
１１ｂ）−３，４，４’ａ、５，６．ｌｌｂ　　＜キｆ
ヒトｏ−ＩＱ−、＋＋トキシー２　Ｈ−［１〕ベンズオ
キセピノ［５，４−ｂｌ−１・４−オキサジン塩酸塩を
含有する１０００錠は次の処方に従って製造される。

成　　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　Ｇｒｒ
Ｊ（ｂ）：）カルシウムホスフェート　　　　　　　　
　１５０（σｊ　滑　　　石　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２゜（ｅ）ステアリン眩カルシウム　　　
　　　　　　　　２，５トラ７スー　（４ａ　、１１ｂ
　）　−３，４，４ａ、５．６．１１ｂ　−ヘキサヒド
ロ−１０−メトキシ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピノ［
５，４−ｂ：］　−］１．４−オキサジン塩酸塩びシカ
ルシウムホスフェートを十分に混合し、メチルセルロー
スの７．５％水溶液で顆粒化し、８番篩に通して注意深
く乾燥する。乾燥した顆粒を１２番篩に通し、滑石及び
ステアリン酸カルシウムと混合し一錠剤に圧縮した。

実施例７　カプセル処方の調製 各々が２００７７１＠のトランス−（４ａ　、ｌｌｂ　
）　−３，４゜４＆、５，６，１ｌｂ−ヘキサヒドロ−
８−メトキシ−２Ｈ−〔ｌ〕ベンズオキセピノ［５，４
−１］　）　−１，４−オキサリン塩酸塩を含有する経
口使用のだめの１０００個の２片硬負七うチンカプセル
を次の成分から調製する。

成　　　　　分　　　　　　　　　　　　　Ｇｍ（ｂ）
　乳ａｔ　ＴＪ、Ｓ、Ｐ、　　　　　　４００（Ｃ）殿
　粉り、Ｓ、Ｐ、１０ （ＣＬ）滑　石Ｕ、Ｓ、Ｐ、５ （ｅ）ステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　
　１倣粉末化した材料を均一に分散するまで混合し適尚
寸法の硬質殻のゼラチンカプセル中に充たす。

上の処方が顆粒化、スラグ化、又はカプセルが形成され
る回転グイ又はプレート型中に直接圧縮される則しよう
なやり方で一片の軟質ゼラチンカプセルを製造出来る。

別の方法としては、上の賦形薬を省略し、活性成分をカ
プセル中に直接粉末として分散出来る。

実施例８ 次の実施例は本発明の化合物で得られる抗高血圧効果を
説明する。

もともと自分から高血圧であるラット（＊　２５０〜３
００　ｔ　）であって、チャールス　リバーブリーディ
ングラボラトリーズ　より得たものを各１２匹の異なる
処理群に分割する。別の日に１２匹の一群に３．６又は
１０■／鴎の試験化合物、即ちトランス−（４ａ　、Ｉ
ｌｂ　）　−３，４，４ａ、５，６．ｌｌｂ　−ヘキサ
ヒドロ−１０−メトキシ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピ
ノ［５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン塩酸塩を１摂食
によシ与え、別の群１２匹に水を与える（賦形薬、５罰
／ｋｆｉ’）。

収縮期動脈血圧を咬合カフ及びトランスジューサーを使
用して各ラットの尾から記録をとった。

収縮期動脈血圧を処理後１．２．３．４、及びＵ時間に
薬物又は賦形薬の投与前及び投与後に記録する。結果を
次の通シ示す。

表　　　Ｉ 黄　仇討的に有意義である（ｐ＜０．０５）これかられ
かるように、統計的に有意義な収縮期動脈血圧に於ける
投与量と関連する減少を試験化合物は生じている。抗高
血圧効果の持続は６■／ゆ処置群については４時間とＵ
時間の間であり、３及・び１０■／ゆ群ではＵ時間以上
である。

上に記した様に抗高血圧剤としてのこれらの最終用途に
於ては、本発明の化合物（Ｉ＋のトランス形を利用する
のが常に好ましいが、その様な好ましいということはト
ランス化合物にシス異性体が絶対に無いことが必須では
ない。

出願人　　メレル　ダウ　ファーマスーテイヵルズイン
コーボレーテソド 代理人　弁理士佐々井午１太部 （ほか１名）−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 シス及びトランス異性体、エナンチオマー形を含めた式 ％式％） 一１．４−オキサジン、及び製薬学的に受は入れられる
   その塩。（式中Ｒ及びＲユは各々水素、ヒドロキシ、低
   級アルコキンであり、又は−緒にメチレンジオキンであ
   るが但しＲとＲユは両方とも水素ではあり得ないもので
   あシ、 Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、低
   級アルコキシ低級アルキル、シクロプロピルメチル、２
   −フラニルメチル、及びＲ３とＲ４が各からなる群から
   選ばれる。） ２、Ｒ２が水素である特許請求の範囲第１項の化金物。 ３、Ｒが低級アルコキシでＲ１が水素である特許請求の
   範囲第１項の化合物。 ４、トラ７ス（４ａ、ｌｌｂ　）　−３，４，４ａ、５
   ，６．１１ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−２Ｈ−
   （’ｌ）ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ）−１，４−オ
   キサジンである特許請求の範囲第１項の化合物。 ５、トランス（４ａ　、１１ｂ　）−３，４，４ａ　、
   ５，６．１１ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−
   ［１）　ベンズオキセピノ［５，４−ｂ〕−１，４−オ
   キサジンであ／ る第１項の化合物。 ６、　ト′う７ス（４ａ　１ｌｌｂ　）　−３，４，４
   ａ　、５，６，１１１）−へキサヒドロ−８−メトキシ
   −２Ｈ−［１，）ｌベンズオキセピノ（５，４−１））
   　−１，４−オキサジンである第１項の化合物。 ７、式 の（４ａ　、ｌｌｂ　）　−３，４，４ａ、５．６．１
   １ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピノ［
   ５，４−１）　３−１．４−オキサジン（式中ＲとＲ１
   は各々水系、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は−緒にメ
   チレンジオキシであるが但しＲとＲ１は両方とも水素で
   あることはないものであシ、Ｒ２は水素、低級アルキル
   、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低４２アルキ
   ル、シクロプロピルメチル、２−フラニルメチル及びＲ
   ３とＲ４が各々水系又は低級アルキルである低級ア於て
   、 （１）式 （式中Ｒ及びＲ１は上に定義の通り）を有する４−アミ
   ノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセ
   ピン−５−オールをクロロアセチルクロライドと反応さ
   せて２′−クロロ−Ｎ　−（２，３，４，５−テトラヒ
   ドロ−５−ヒドロキシ−１−ペンゾキセビンー４−イル
   ）アセトアミドを製造し、（２）上記アセトアミドを水
   酸化ナトリウムで環化して式 を有する（　４ａ、１１ｂ　）　−１Ｌ、５．６．１１
   １）−テトラヒドロ−２Ｈ−［１］ベンズオキセピノ［
   ５，４−ｂ〕−１，４−オキサリン−３（４Ｈ）オンを
   製造し、（３）上記１，４−オキサジン−３（４Ｈ）オ
   ンを還元して式 ％式％ ）］ −１，４−オキサジンを製造し、 （４）上記ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−
   オキサジンを酸塩化物又は酸無水物でアシル化して式 を有するＮ−アシル−（４ａ　、ｌｌｂ　）　−３，４
   ，４ａ、５゜６　、１．１　ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−
   （１）ベンズオキセピノ［ｓ、４−ｂ］−１，４−オキ
   サジンを製造し、（５）上記Ｎ−アシル−ベンズオキセ
   ピノ〔５゜４−１）’］−１，４−オキサジンを還元し
   てＩ９ｒ望の（４ａ。 １１ｂ）−３，４−，４ａ　、５．６，１ｌｂ−ヘ＃−
   ！；ｌ−ヒトＣ１−２Ｈ−〔１〕−ベンズオキセピノ［
   ５，４−ｔ））　−１，４−オキサジンをそこから回収
   することからなる方法。