JPS59155389A - ７−（イミダゾ−ル−２−イル）アミノ−３−（１ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸の製法 - Google Patents
７−（イミダゾ−ル−２−イル）アミノ−３−（１ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸の製法Info
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- JPS59155389A JPS59155389A JP59014576A JP1457684A JPS59155389A JP S59155389 A JPS59155389 A JP S59155389A JP 59014576 A JP59014576 A JP 59014576A JP 1457684 A JP1457684 A JP 1457684A JP S59155389 A JPS59155389 A JP S59155389A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はセファロスポリン誘導体の製法に関する。
ヨーロッパ特許第３１７０８号および第５５５６２号明
細書には、３位に種々の基を有する７−（イミ乙ゾール
ー２−イル）アミノセファロスポリン誘導体が記載され
ている。３位に複累環状チオメチル基を有するこれらの
化合物を製造するためのこれに記載されている方法の１
つは、英国特許第１５６５９４’１号明細書に記載の一
般的方法によシ、相当する３−アセトキシメチル誘導体
を溶剤中で三フッ化ホウ素エチテｌ／−トの存在で適尚
な複素環状チオールと反応させる方法である。しかし、
この方法は必要とされる３−置換基が（ＬＨ−１，２，
３−）リアゾール−４−イル）チオメチルである場合、
特に方法の目的物が化合物７−（イミダゾール−２−イ
ル）アミノ−３−（ＬＨ’−１，２、３−トリアゾール
−４−イル）チオメチルセフ−３−エムー牛−カルダン
識である場合には、生成物の低い収率を生じる事が判明
した（ヨーロッパ特、ｆＦ第３１７０８号明細書、例１
９）。しかしながら、上記化合物は制御された条件内で
一般的方法を実施する事により高い収率で製造しうる事
が見出された。
細書には、３位に種々の基を有する７−（イミ乙ゾール
ー２−イル）アミノセファロスポリン誘導体が記載され
ている。３位に複累環状チオメチル基を有するこれらの
化合物を製造するためのこれに記載されている方法の１
つは、英国特許第１５６５９４’１号明細書に記載の一
般的方法によシ、相当する３−アセトキシメチル誘導体
を溶剤中で三フッ化ホウ素エチテｌ／−トの存在で適尚
な複素環状チオールと反応させる方法である。しかし、
この方法は必要とされる３−置換基が（ＬＨ−１，２，
３−）リアゾール−４−イル）チオメチルである場合、
特に方法の目的物が化合物７−（イミダゾール−２−イ
ル）アミノ−３−（ＬＨ’−１，２、３−トリアゾール
−４−イル）チオメチルセフ−３−エムー牛−カルダン
識である場合には、生成物の低い収率を生じる事が判明
した（ヨーロッパ特、ｆＦ第３１７０８号明細書、例１
９）。しかしながら、上記化合物は制御された条件内で
一般的方法を実施する事により高い収率で製造しうる事
が見出された。
本発明によれば７−（イミダゾール−２−イル）アミノ
−３−（ＬＨ−１，２，３−）リア：／” −ルー ４
− イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルゼン酸
、およびその酸付加塩および塩基付加塩の製法が提供さ
れ、これは式■：〔式中Ｒ１は置換可能な基である〕で
示される化合物を、トリフルオロ酢酸、トリクロル酢酸
、アセトニトリルまたはスルポランから成るかまたはこ
れらのいずれか２種または３種の混合物から成る稀釈剤
または溶剤中で３７ツ化ホウ素またはその錯体の存在で
、牛−メルカプ） −ＩＨ−１、２、３−トリアゾール
またはその塩基付加塩と反応させ、その後生成物が遊離
塩基または塩として得られかつそれぞれ塩または有能塩
基が要求される場合妬け、塩と遊離塩基との間の相互転
換を常法で行なう事を特徴とする。
−３−（ＬＨ−１，２，３−）リア：／” −ルー ４
− イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルゼン酸
、およびその酸付加塩および塩基付加塩の製法が提供さ
れ、これは式■：〔式中Ｒ１は置換可能な基である〕で
示される化合物を、トリフルオロ酢酸、トリクロル酢酸
、アセトニトリルまたはスルポランから成るかまたはこ
れらのいずれか２種または３種の混合物から成る稀釈剤
または溶剤中で３７ツ化ホウ素またはその錯体の存在で
、牛−メルカプ） −ＩＨ−１、２、３−トリアゾール
またはその塩基付加塩と反応させ、その後生成物が遊離
塩基または塩として得られかつそれぞれ塩または有能塩
基が要求される場合妬け、塩と遊離塩基との間の相互転
換を常法で行なう事を特徴とする。
遊離塩基形では本方法の生成物は一般に双性イオンの形
で存在する。本方法によ、！７製造された生成物の化学
名中および式■中でイミダゾール環またはトリアゾール
域の二重結合は特定の位置に挿入されている事が認めら
れる。しかしながら、これら複素環式残基の他の互変異
性体形も可能であシ、これら他の形のものが本方法、の
範囲中に包含されることは明らかである、特にトリアゾ
ール環中で水素原子は１位、２位または３位の窒素原子
に結合していてもよい。
で存在する。本方法によ、！７製造された生成物の化学
名中および式■中でイミダゾール環またはトリアゾール
域の二重結合は特定の位置に挿入されている事が認めら
れる。しかしながら、これら複素環式残基の他の互変異
性体形も可能であシ、これら他の形のものが本方法、の
範囲中に包含されることは明らかである、特にトリアゾ
ール環中で水素原子は１位、２位または３位の窒素原子
に結合していてもよい。
Ｒ１の詳細な例は１〜６Ｃのアルカノイルオキシ（たと
えばアセトキシ）、塩素、臭素またはヨウ素である。Ｒ
の有利なものはアセトキシである。
えばアセトキシ）、塩素、臭素またはヨウ素である。Ｒ
の有利なものはアセトキシである。
本発明方法によシ製造されるセファロスポリン誘導体の
詳細な酸付加塩は、たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、
リン酸、硫酸、クエン酸またはマレイン酸で形成される
塩である。本発明により製造されるセファロスポリン誘
導体の詳細な塩基付加塩は、たとえばアルカリ金属塩（
たとえばナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土
類金属塩（たとえばカルシウム塩またはマグオンラム塩
）または第１、第２または第３有４ＪΩアミンを有する
塩（たとえばトリエチルアミン、プロヵイン、ジベンジ
ルアミンおよびＮ 、 Ｎ１−ジベンジルエチレンジア
ミンおよびセファロスポリンと塩をつくるのに使用され
た他のアミン）である。
詳細な酸付加塩は、たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、
リン酸、硫酸、クエン酸またはマレイン酸で形成される
塩である。本発明により製造されるセファロスポリン誘
導体の詳細な塩基付加塩は、たとえばアルカリ金属塩（
たとえばナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土
類金属塩（たとえばカルシウム塩またはマグオンラム塩
）または第１、第２または第３有４ＪΩアミンを有する
塩（たとえばトリエチルアミン、プロヵイン、ジベンジ
ルアミンおよびＮ 、 Ｎ１−ジベンジルエチレンジア
ミンおよびセファロスポリンと塩をつくるのに使用され
た他のアミン）である。
４−メルカプト−ＩＨ−１、、，２，３−１リアゾール
はそのままでも使用しうるが、この形では爆発性を有し
、有利に塩基付加塩１．たとえばナトリウム塩の形で使
用される。遊離チオールは、この塩からその場で遊離さ
せる墨が出来る。
はそのままでも使用しうるが、この形では爆発性を有し
、有利に塩基付加塩１．たとえばナトリウム塩の形で使
用される。遊離チオールは、この塩からその場で遊離さ
せる墨が出来る。
トリア／−ルおよび式■の化合物の等モル量を使用する
のが望まし諭。
のが望まし諭。
三フッ化ホウｚｈ、有利に錯体、たとえばジエチルエー
テル、シーｎ−７１’ロビルエーテルまたはジ−ｎ−ブ
チルエーテルのようなジアルキルエーテルとの錯体、エ
チルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソゾロビルアミン
、ｎ−ブチルアミンまたはトリエタノールアミンのよう
なアミンとの錯体、酢酸またはプロピオン酸のような脂
肪酸との錯体、アセトニトリルまたはプロピオニトリル
のようなニトリルとの錯体、ギ酸メチル、ギ酸エチルま
たは酢酸エチルのようなカルゼン酸エステルとの錯体、
フェノールのようなフェノールまたはスルホランとの錯
体の形で使用される。望まし込錯体はスルホランとのも
のである。三フッ化ホウ素は過剰に（たとえば２０倍過
剰まで）使用するのが望ましい、望ましい範囲は５〜１
２倍過剰である。
テル、シーｎ−７１’ロビルエーテルまたはジ−ｎ−ブ
チルエーテルのようなジアルキルエーテルとの錯体、エ
チルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソゾロビルアミン
、ｎ−ブチルアミンまたはトリエタノールアミンのよう
なアミンとの錯体、酢酸またはプロピオン酸のような脂
肪酸との錯体、アセトニトリルまたはプロピオニトリル
のようなニトリルとの錯体、ギ酸メチル、ギ酸エチルま
たは酢酸エチルのようなカルゼン酸エステルとの錯体、
フェノールのようなフェノールまたはスルホランとの錯
体の形で使用される。望まし込錯体はスルホランとのも
のである。三フッ化ホウ素は過剰に（たとえば２０倍過
剰まで）使用するのが望ましい、望ましい範囲は５〜１
２倍過剰である。
方法は一１０℃〜６０℃の温度範囲、特に−５℃〜４０
℃の範囲内、最も望ましくは一５℃〜１０℃の範囲内で
実施する事が出来る。
℃の範囲内、最も望ましくは一５℃〜１０℃の範囲内で
実施する事が出来る。
本発明方法は本質的には無水条件下に進行するが、反応
の速度は水の存在によシかなシ促進される。水の適量は
式１の化合物の０．３〜５モル当量であり、望ましい量
は１〜２．５モル当量である。
の速度は水の存在によシかなシ促進される。水の適量は
式１の化合物の０．３〜５モル当量であり、望ましい量
は１〜２．５モル当量である。
トリクロロ酢酸またはス・ルホランを只１つの溶剤とし
て使用する場合、これら溶剤の融点（それぞれ５７〜５
８℃および２７．５℃）のため、操作温度での反応温合
物の移動性および流動性を茗かつ維持するために付加的
な稀釈剤を使用するのが望せしい。適当な稀釈剤は塩化
メチレン、四塩化炭素、クロロホルムまたはりエチルエ
ーテルである。スルホランと使用するだめの望ましい溶
剤は塩化メチレンである。
て使用する場合、これら溶剤の融点（それぞれ５７〜５
８℃および２７．５℃）のため、操作温度での反応温合
物の移動性および流動性を茗かつ維持するために付加的
な稀釈剤を使用するのが望せしい。適当な稀釈剤は塩化
メチレン、四塩化炭素、クロロホルムまたはりエチルエ
ーテルである。スルホランと使用するだめの望ましい溶
剤は塩化メチレンである。
反応混合物は、常法でたとえば反応混合物を、生成物が
不溶のれ釈剤中へ浸漬し、得られた沈殿物を引続きクロ
マトグラフィーまたは・どれかの他の手段により精製す
る事によって後処理する事が出来る。才だ、反応混合物
を水中に浸漬し、水性混合物を場合によシ水と混合しな
い有機溶剤で抽比し、生成物をカヲムクロ々トゲラフイ
ーにより水溶液から単離する事も出来る。
不溶のれ釈剤中へ浸漬し、得られた沈殿物を引続きクロ
マトグラフィーまたは・どれかの他の手段により精製す
る事によって後処理する事が出来る。才だ、反応混合物
を水中に浸漬し、水性混合物を場合によシ水と混合しな
い有機溶剤で抽比し、生成物をカヲムクロ々トゲラフイ
ーにより水溶液から単離する事も出来る。
本発明を次の実施例によシ詳述するが、これに限定され
るものではない、。記載された収率は限定よシもむしろ
説明的なものと見なすべきである。温度は℃である。ｎ
、 ｍ、γスペクトルは内部標準としてのテトラメチル
シラン（δ−〇）に対しデルタδで記載される。（Ｂ−
１重線、ｄ＝２足線、ｔ＝３重線、ｍ−多重線）次の略
語が使用される： ＴＦＡ −三フッ化酢酸 エーテル − ジエチルエーテル Ｄ ！ｖｉ Ｆ −ジメチルホルムアミドＨＯＡ
ｃ −酢酸 ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド 例Ｉ ＴＦＡ（２０づ）中の無水牛−メルカプト−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール モノナトリウム塩（３１）溶液
に、三フッ化ホウ素ジエチルニーテレ−）（８，０ｒｎ
ｌ）を添加した。混合物を室温に冷却し、’ｒＦＡ （
１２，〇−）中の３−アセトキシメチル−７−（イミダ
ゾール−２−イル）アミノセフ−３−エムーカルゲン醒
（ヨーロッパ特許第３１７０８号明細書、例１９；２、
Ｏｎの溶液を一度に添加した、混合物を室温で２時間か
くはんし、次いでエーテル（８００ｒｎｌ）にかくはん
下に滴加した。遠心分離によシ沈殿物を集め、夜通しＫ
ＯＩ（上で真空中で乾燥して乾燥粉末（７，０６１）を
得る。水性酢酸ナトリウム（０，１モル；９０ｍ／りお
よびＤＭＦ （５０ｒｎ１．）の混合物中のこの粉末の
溶液を、ＡＧｌ−ｘ２イオン交換樹脂（Ｂｉｏｒａｄ
）でのクロマトグラフ〈−によりｆｌ製した。生成物を
稀ＨＯＡｃ水溶液（２ｖ／ｖ％までのＨＯＡ ｃ含有）
で溶離して、蒸発および乾燥後に、７−（イミダゾール
−２−イル）アミノ−δ−（’１）（−１，２，３−ト
リアゾール−キーイル）チオメチルセフ−３−エムー牛
−カルボン酸（１，５３ｒ）を得たが、これはＤＭＳＯ
中で次のｎ、ｍ、ｒ、 （ｄｄ）を有する。ニー３．５
（ｄ、ＩＨ）；δ、８（ｄ、ＬＨ）；４．０（ｍ、２Ｈ
） ｔ ５．１ （ｄ、ｌＨ）；５．５（ｄｄ、ＬＨ）
；７．０５（Ｓ、２Ｈ） ｐ ７．２ （ｍ、 ＬＨ）
；’ｙ、 ９（ｓ−１−Ｈ） ： ９．’３ （ｄ、
ＬＨ）。ＨＰＬＣによる濃度は９０チで、６１チの単離
収率が得られる（濃度１００チで）。
るものではない、。記載された収率は限定よシもむしろ
説明的なものと見なすべきである。温度は℃である。ｎ
、 ｍ、γスペクトルは内部標準としてのテトラメチル
シラン（δ−〇）に対しデルタδで記載される。（Ｂ−
１重線、ｄ＝２足線、ｔ＝３重線、ｍ−多重線）次の略
語が使用される： ＴＦＡ −三フッ化酢酸 エーテル − ジエチルエーテル Ｄ ！ｖｉ Ｆ −ジメチルホルムアミドＨＯＡ
ｃ −酢酸 ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド 例Ｉ ＴＦＡ（２０づ）中の無水牛−メルカプト−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール モノナトリウム塩（３１）溶液
に、三フッ化ホウ素ジエチルニーテレ−）（８，０ｒｎ
ｌ）を添加した。混合物を室温に冷却し、’ｒＦＡ （
１２，〇−）中の３−アセトキシメチル−７−（イミダ
ゾール−２−イル）アミノセフ−３−エムーカルゲン醒
（ヨーロッパ特許第３１７０８号明細書、例１９；２、
Ｏｎの溶液を一度に添加した、混合物を室温で２時間か
くはんし、次いでエーテル（８００ｒｎｌ）にかくはん
下に滴加した。遠心分離によシ沈殿物を集め、夜通しＫ
ＯＩ（上で真空中で乾燥して乾燥粉末（７，０６１）を
得る。水性酢酸ナトリウム（０，１モル；９０ｍ／りお
よびＤＭＦ （５０ｒｎ１．）の混合物中のこの粉末の
溶液を、ＡＧｌ−ｘ２イオン交換樹脂（Ｂｉｏｒａｄ
）でのクロマトグラフ〈−によりｆｌ製した。生成物を
稀ＨＯＡｃ水溶液（２ｖ／ｖ％までのＨＯＡ ｃ含有）
で溶離して、蒸発および乾燥後に、７−（イミダゾール
−２−イル）アミノ−δ−（’１）（−１，２，３−ト
リアゾール−キーイル）チオメチルセフ−３−エムー牛
−カルボン酸（１，５３ｒ）を得たが、これはＤＭＳＯ
中で次のｎ、ｍ、ｒ、 （ｄｄ）を有する。ニー３．５
（ｄ、ＩＨ）；δ、８（ｄ、ＬＨ）；４．０（ｍ、２Ｈ
） ｔ ５．１ （ｄ、ｌＨ）；５．５（ｄｄ、ＬＨ）
；７．０５（Ｓ、２Ｈ） ｐ ７．２ （ｍ、 ＬＨ）
；’ｙ、 ９（ｓ−１−Ｈ） ： ９．’３ （ｄ、
ＬＨ）。ＨＰＬＣによる濃度は９０チで、６１チの単離
収率が得られる（濃度１００チで）。
例２
３−アセトキシ−７−（イミダゾール−２−イル）アミ
ノセフ−３−エム−４−カルダン酸（０，６９ｆりをア
ルゴン雰囲気下に２９ ’Ｃの溶融スルホラン（コロｒ
ｎ！、）に添加し、次いで無水手＝メルカプト−ＩＨ−
１，２，３−）リアゾール−モノナトリウム塩（０，５
１’）を添加した。得られる懸濁液にＴＦＡ （１−、
Ｏｍｌ ）を添加し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルニ
ーテレ−）（４Ｍ）を添加した。生じる溶液を室温で３
時間かくはんし、次いでかくはんしながらエーテル（４
００ｍ／りに添加した。ガム状物質が形成し、それから
エーテルをデカントした。次いでガム状物質を酢酸ソー
ダ水溶液（０，１モル；６６−）およびＤＭＦ （３３
’ｍｌ ）の混合物に溶解し、それからクロマトグラフ
ィーによυＡＧＩ−Ｘ２（酢酸塩形）イオン交換樹脂（
Ｂｉｏｒａｄ）でのクロマトグラフィーにより精製し稀
酢酸水溶液（０，５ｖ／ｖ ％までのＨＯＡｃ含有）
で溶離して、遠心分離および凍結乾燥後に、７−（イミ
ダゾール−２−イル）アミノ−３−（ＬＨ−１，２，３
−トリアゾール−生−イル）チオメチルセフ−３−エム
ー仝−カルゼン酸（０，８５ｆ）が得られ、そのｎ、ｍ
、γは例１におけると同じであった。ｎｍ、γによる濃
度はδ４．６係で水６．６ｗ／ｗ ％であった（ Ｋａ
ｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ ）。これは７２チの単離収率を
表わす（濃度１００％で）。
ノセフ−３−エム−４−カルダン酸（０，６９ｆりをア
ルゴン雰囲気下に２９ ’Ｃの溶融スルホラン（コロｒ
ｎ！、）に添加し、次いで無水手＝メルカプト−ＩＨ−
１，２，３−）リアゾール−モノナトリウム塩（０，５
１’）を添加した。得られる懸濁液にＴＦＡ （１−、
Ｏｍｌ ）を添加し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルニ
ーテレ−）（４Ｍ）を添加した。生じる溶液を室温で３
時間かくはんし、次いでかくはんしながらエーテル（４
００ｍ／りに添加した。ガム状物質が形成し、それから
エーテルをデカントした。次いでガム状物質を酢酸ソー
ダ水溶液（０，１モル；６６−）およびＤＭＦ （３３
’ｍｌ ）の混合物に溶解し、それからクロマトグラフ
ィーによυＡＧＩ−Ｘ２（酢酸塩形）イオン交換樹脂（
Ｂｉｏｒａｄ）でのクロマトグラフィーにより精製し稀
酢酸水溶液（０，５ｖ／ｖ ％までのＨＯＡｃ含有）
で溶離して、遠心分離および凍結乾燥後に、７−（イミ
ダゾール−２−イル）アミノ−３−（ＬＨ−１，２，３
−トリアゾール−生−イル）チオメチルセフ−３−エム
ー仝−カルゼン酸（０，８５ｆ）が得られ、そのｎ、ｍ
、γは例１におけると同じであった。ｎｍ、γによる濃
度はδ４．６係で水６．６ｗ／ｗ ％であった（ Ｋａ
ｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ ）。これは７２チの単離収率を
表わす（濃度１００％で）。
例３
無水牛−メルカブト−ＩＨ−１，２，３−）リアゾール
−モノナトリウム塩（０，５４ｆ’）を１、 アルゴン
雰囲気下にアセトニ） ｌ）ルに添加した。
−モノナトリウム塩（０，５４ｆ’）を１、 アルゴン
雰囲気下にアセトニ） ｌ）ルに添加した。
生じる懸濁液に、ＴＦＡ （０，’５ ｙ！ ）を添加
して透明な溶液を形成させた。それから、アセトニトリ
ル（１０ｄ）中の３−アセトキシメチル−７−（イミダ
ノール−２−イル）アミノセフ−３−エム−４−カルダ
ン酸（０，９６Ｆ ）の懸濁液を添加し、次いで三フッ
化ホウ素ジエチルエチテレート（４ゴ）を研加して透明
な溶液を得た。これをアルゴン雰囲気下に２３℃で３．
５時間かくはんし、次いで生じる混合物をかくはんしな
がらエーテル（４００−）中へ注入した。
して透明な溶液を形成させた。それから、アセトニトリ
ル（１０ｄ）中の３−アセトキシメチル−７−（イミダ
ノール−２−イル）アミノセフ−３−エム−４−カルダ
ン酸（０，９６Ｆ ）の懸濁液を添加し、次いで三フッ
化ホウ素ジエチルエチテレート（４ゴ）を研加して透明
な溶液を得た。これをアルゴン雰囲気下に２３℃で３．
５時間かくはんし、次いで生じる混合物をかくはんしな
がらエーテル（４００−）中へ注入した。
形成した同形物を４Ｉｆ過によυ集め、エーテルで洗浄
し、ＫＯＨ上で真空乾燥して固形物（２，１４ｆ）を得
た。これを、前記例に記載されたように溶解および精製
して、７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−（
ＬＨ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チオメチ
ルセフ−３−エム−４−カルダン酸（０，５７１を得た
が、そのｎ 、ｍ、γは例１におけると同じであった。
し、ＫＯＨ上で真空乾燥して固形物（２，１４ｆ）を得
た。これを、前記例に記載されたように溶解および精製
して、７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−（
ＬＨ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チオメチ
ルセフ−３−エム−４−カルダン酸（０，５７１を得た
が、そのｎ 、ｍ、γは例１におけると同じであった。
ＨＰＬＣによる濃度は８３％で、水７．２ Ｗ／Ｗ％を
有していた（ Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ ）。これは
、４７．８％の単離収率を表わす（濃度１００％で）。
有していた（ Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ ）。これは
、４７．８％の単離収率を表わす（濃度１００％で）。
例４
スルホラン／三フッ化ホウ素Ｈ体（１１，２ｒｎｔ；５
７．０ミリモル）（スルホラン中の三フッ化ホウ素ガス
の２５ ｗ／ｗ％溶液）が２分間に、無水４−メルカプ
ト−ＩＨ−１，２，３−トリアゾールモノナトリウム塩
（６８７，５■；５．５ミ−リモル）にアルゴン下に滴
加し、混合物の温度を水冷により７℃〜１７℃に保った
。得られる懸濁液をかくはんし、５分間２℃に冷却し、
その後塩化メチレン（９，８ｍＡ）中の３−アセトキシ
メチル−７−（イミダゾール−２−イル）アミノセフ−
３−エム−４−カルボン酸のｔｉ 濁ｉ夜（１，８４５
Ｉ５．○ミリモル）（ＨＰＬＣによる濃度９１．９％；
水９．○ｗ／ｗ ％ ［Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈ −ｅｒ
による〕）を１０分間に少量ずつ岳加し、その間水冷に
より混合物の温度を１２℃より下に保った。生じた＠濁
液を塩化メチレン（２Ｘ２ゴ）で洗浄し、得られる混合
物を２ＣＫ冷却し、さらに１３０分間かくはんした。こ
の時間後、反応混合物を氷水（５０ｄ）中に注入した。
７．０ミリモル）（スルホラン中の三フッ化ホウ素ガス
の２５ ｗ／ｗ％溶液）が２分間に、無水４−メルカプ
ト−ＩＨ−１，２，３−トリアゾールモノナトリウム塩
（６８７，５■；５．５ミ−リモル）にアルゴン下に滴
加し、混合物の温度を水冷により７℃〜１７℃に保った
。得られる懸濁液をかくはんし、５分間２℃に冷却し、
その後塩化メチレン（９，８ｍＡ）中の３−アセトキシ
メチル−７−（イミダゾール−２−イル）アミノセフ−
３−エム−４−カルボン酸のｔｉ 濁ｉ夜（１，８４５
Ｉ５．○ミリモル）（ＨＰＬＣによる濃度９１．９％；
水９．○ｗ／ｗ ％ ［Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈ −ｅｒ
による〕）を１０分間に少量ずつ岳加し、その間水冷に
より混合物の温度を１２℃より下に保った。生じた＠濁
液を塩化メチレン（２Ｘ２ゴ）で洗浄し、得られる混合
物を２ＣＫ冷却し、さらに１３０分間かくはんした。こ
の時間後、反応混合物を氷水（５０ｄ）中に注入した。
フラスコからの残渣を水（２Ｘ、２５ｍＡ）で洗浄し、
得られる溶液を塩化メチレン（８５ｍｌりで洗浄した、
ＨＰＬＣによシ評価した７−（イミダゾール−２−イル
）アミノ−３−（ＩＨ−１゜２ 、３− ト’Ｊアゾー
ルー４−イル）チオメチルセフ−３−エム−キーカルボ
ン酸の収量は、１．７２２グ（９１％）であった。生成
物はアン・々−ライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ） ＸＡ
Ｄ −２樹脂（ＲＯ−ｈｍ ａｎｄ ＰＩａａｓ社）で
のクロマトグラフィーによシ単離し、含水アセトニトリ
ル（アセトニトリル８０ ｖ／ｖ ％含有）で溶離して
、遠心分離および冷凍乾保後に、７−（イミダゾール−
２−イル）−アミノ−３−（ＩＨ−１，２，３−）リア
ゾール−４−イル）チ゛オメチルセフー３−エムー牛−
カルボン酸（１，７１４２）を得たが、そのＨＰ Ｌ
Ｃによる良度は８４．１％で水４．９ ｗ／ｗ％（Ｋａ
ｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ ）を含有していた。これは７６
．１５の単離収率を表わす（濃度１００％で）。
得られる溶液を塩化メチレン（８５ｍｌりで洗浄した、
ＨＰＬＣによシ評価した７−（イミダゾール−２−イル
）アミノ−３−（ＩＨ−１゜２ 、３− ト’Ｊアゾー
ルー４−イル）チオメチルセフ−３−エム−キーカルボ
ン酸の収量は、１．７２２グ（９１％）であった。生成
物はアン・々−ライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ） ＸＡ
Ｄ −２樹脂（ＲＯ−ｈｍ ａｎｄ ＰＩａａｓ社）で
のクロマトグラフィーによシ単離し、含水アセトニトリ
ル（アセトニトリル８０ ｖ／ｖ ％含有）で溶離して
、遠心分離および冷凍乾保後に、７−（イミダゾール−
２−イル）−アミノ−３−（ＩＨ−１，２，３−）リア
ゾール−４−イル）チ゛オメチルセフー３−エムー牛−
カルボン酸（１，７１４２）を得たが、そのＨＰ Ｌ
Ｃによる良度は８４．１％で水４．９ ｗ／ｗ％（Ｋａ
ｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ ）を含有していた。これは７６
．１５の単離収率を表わす（濃度１００％で）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．７−（イミダゾール−２−イル〕アミノ−３−（Ｉ
Ｈ−１，２，３−Ｌトリアゾール−４−イル）チオメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸およびその酸付加塩
および塩基付加塩の製法において、式■： 〔式中Ｒ１は置換可能な基である〕で示される化合物を
、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトニトリル
またはスルホランから成るかまたはこれらのいずれか２
種または３種の混合物から成る稀釈剤または溶剤中で三
フッ化ホウ素またはその錯体の存在で、４−メルカプト
−ＩＨ−１，２，３−トリアゾールまたはその塩基付加
塩と反応させ；その後生成物が遊離塩基または塩として
得られかつそれぞれ塩または遊離塩基が必要とされる場
合には、塩と遊離塩基との間の相互転換を常法で行なう
事を特徴とする、７−（イミダゾール−２−イル）アミ
ノ−３−（Ｉｆ（−１，２、３−） ！Ｊアソーールー
４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
の製法、２、式中Ｒがアセトキシである、特許請求の範
囲第１項記載の方法。 ３．４−メルカプト−ＬＨ−１，２，３−）リアゾール
のナトリウム塩を用いて実施する、特許請求の範囲第１
項または第２項記載の方法。 ４、トリフルオロ酢酸中で室温で三フッ化ホウ素ジエチ
ルエチテレートを用いて実施する、特許請求の範囲第３
項記載の方法。 ５．スルホラン／トリフルオロ酢酸中で室温で三フッ化
ホウ素ジエチルエチテレートを用いて実施する、特許請
求の範囲第３項記載の方法。 ６、スルホラン／塩化メチレン中で一５℃〜１０℃の温
度範囲内で三フッ化ホウ素／スルホラン錯体を用いて実
施する、特許請求の範囲第３項記載の方法。 ７、三フッ化ホウ素／スルホラン錯体が式１で示される
化合物よシも５〜１０倍過剰に存在する、特許請求の範
囲第６項記載の方法。 ８、反応混合物が水１〜２．５モル等量を特徴する特許
請求の範囲第７項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU45491/85A AU580793B2 (en) | 1984-01-31 | 1985-07-11 | Tracking error detector for optical head |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83400208 | 1983-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59155389A true JPS59155389A (ja) | 1984-09-04 |
Family
ID=8191385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59014576A Pending JPS59155389A (ja) | 1983-01-31 | 1984-01-31 | ７−（イミダゾ−ル−２−イル）アミノ−３−（１ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸の製法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0117651A3 (ja) |
| JP (1) | JPS59155389A (ja) |
| AU (1) | AU2280483A (ja) |
| CA (1) | CA1204437A (ja) |
| DK (1) | DK2884A (ja) |
| ES (1) | ES529289A0 (ja) |
| FI (1) | FI840113L (ja) |
| GR (1) | GR78718B (ja) |
| HU (1) | HUT34504A (ja) |
| NO (1) | NO840345L (ja) |
| NZ (1) | NZ206984A (ja) |
| PT (1) | PT77944B (ja) |
| ZA (1) | ZA839513B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8611823D0 (en) * | 1986-05-15 | 1986-06-25 | Ici Plc | Process |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565941A (en) * | 1977-02-08 | 1980-04-23 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids |
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-
1983
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-
1984
- 1984-01-04 DK DK2884A patent/DK2884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-11 PT PT77944A patent/PT77944B/pt unknown
- 1984-01-12 FI FI840113A patent/FI840113L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-01-16 HU HU84143A patent/HUT34504A/hu unknown
- 1984-01-23 CA CA000445833A patent/CA1204437A/en not_active Expired
- 1984-01-30 NO NO840345A patent/NO840345L/no unknown
- 1984-01-30 ES ES529289A patent/ES529289A0/es active Granted
- 1984-01-30 EP EP84300583A patent/EP0117651A3/en not_active Withdrawn
- 1984-01-30 NZ NZ206984A patent/NZ206984A/en unknown
- 1984-01-31 JP JP59014576A patent/JPS59155389A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8504819A1 (es) | 1985-04-16 |
| PT77944A (en) | 1984-02-01 |
| HUT34504A (en) | 1985-03-28 |
| EP0117651A3 (en) | 1985-09-18 |
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| AU2280483A (en) | 1984-08-02 |
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| PT77944B (en) | 1986-04-16 |
| ZA839513B (en) | 1984-12-24 |
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| NO840345L (no) | 1984-08-01 |
| FI840113L (fi) | 1984-08-01 |
| EP0117651A2 (en) | 1984-09-05 |
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