JPS59161380A - ±２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フエネチル〕−５−〔（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン類 - Google Patents
±２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フエネチル〕−５−〔（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン類Info
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- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
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- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は心臓血管系に影響を及はし且つ抗高血圧剤とし
て殊に有効な±２−４（ｓ、４−メチジ／ジオキシ）フ
ェネチル３−５− ［’ （３−７！フルボキシアミド
−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル］ピロリ
ジン類に関する４本発明は主に高血圧症の経口的に活性
な長期間持続する心臓血管系節剤に関する。しかしなが
ら、また本発明の化合物は効力のある気管支拡張剤であ
る〜また本発明は高血圧症の処置に有用な製薬学的組成
物及び踊乳動物における心臓血管系を調整するための用
途に関する。
て殊に有効な±２−４（ｓ、４−メチジ／ジオキシ）フ
ェネチル３−５− ［’ （３−７！フルボキシアミド
−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル］ピロリ
ジン類に関する４本発明は主に高血圧症の経口的に活性
な長期間持続する心臓血管系節剤に関する。しかしなが
ら、また本発明の化合物は効力のある気管支拡張剤であ
る〜また本発明は高血圧症の処置に有用な製薬学的組成
物及び踊乳動物における心臓血管系を調整するための用
途に関する。
種々な生理学的応答は心臓血管系調節受容器に影響を及
はす薬剤を投与することによって生じる。
はす薬剤を投与することによって生じる。
この応答は血管拡張〜血管収縮、頻博、徐博）正または
負の変力性効果によって変シ得る。また第二の効果〜例
えば気管支拡張または気管収縮も現れ得るへ 生理学的応答は薬剤の的確な性質に依存する。
負の変力性効果によって変シ得る。また第二の効果〜例
えば気管支拡張または気管収縮も現れ得るへ 生理学的応答は薬剤の的確な性質に依存する。
従って同様な一般的種グーの種々な化合物を心臓障害、
例えば高血圧症、心不整脈及び脈管充血の処置に用いる
ことができる。
例えば高血圧症、心不整脈及び脈管充血の処置に用いる
ことができる。
米国特許第４．５４２． ｂ ９２号及びその対応ＥＰ
Ｏ出願明細書には本発明の化合物に類似していると解釈
し得る化合物の族が開示されている、本発明は経口的に
活性な長期間持続する心臓血管調整剤に関する。
Ｏ出願明細書には本発明の化合物に類似していると解釈
し得る化合物の族が開示されている、本発明は経口的に
活性な長期間持続する心臓血管調整剤に関する。
本発明の化合物は強い抗高血圧活性を有する。
本発明の化合物の抗高血圧活性は収縮血圧におけるその
効果によって最もよく示される１本発明の化合物は、収
縮血圧を顕著に減少させ、同時に心搏数を増加させない
、更に、収縮血圧を減少させるだめに必要な投薬量は極
めて少なく、かくして第二の時には望ましくない副作用
が避けられる。
効果によって最もよく示される１本発明の化合物は、収
縮血圧を顕著に減少させ、同時に心搏数を増加させない
、更に、収縮血圧を減少させるだめに必要な投薬量は極
めて少なく、かくして第二の時には望ましくない副作用
が避けられる。
かくして本発明は、多量の投薬量を必要とする場合には
赴けられない望ましくない副作用を処置した思看に生じ
芒セーることなく、高血圧症を効果的に処置する方法を
提供する。
赴けられない望ましくない副作用を処置した思看に生じ
芒セーることなく、高血圧症を効果的に処置する方法を
提供する。
本発明の一観点は式（Ｉ）
の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩に関し
、これらには該化合物の混合物並びに個々の立体異性体
例えばシスエリスロ、シススレ第１トランスエリスロ及
びトランススレオ異性体が含まれる。これらの化合物は
強力な抗高血圧剤であり１従って心臓血管系調節剤とし
て有用である。
、これらには該化合物の混合物並びに個々の立体異性体
例えばシスエリスロ、シススレ第１トランスエリスロ及
びトランススレオ異性体が含まれる。これらの化合物は
強力な抗高血圧剤であり１従って心臓血管系調節剤とし
て有用である。
本発明のこれらの化合物は多くの８個の可能な立体異性
体として製造することができ；そしてこれらの立体化学
的に純粋々形態で；１個のエナンチオマ一対からかかる
対の合計４個を含むラセミ混合物として；或いはジアス
テレオマー型の一部または全ての混合物として存在し得
る。本発明はこれらの存在確実なもの全てを包含するも
のとする。
体として製造することができ；そしてこれらの立体化学
的に純粋々形態で；１個のエナンチオマ一対からかかる
対の合計４個を含むラセミ混合物として；或いはジアス
テレオマー型の一部または全ての混合物として存在し得
る。本発明はこれらの存在確実なもの全てを包含するも
のとする。
勿論、ソアステレオマーの分離は全ての標準分離法によ
って、例えば薄層クロマトグラフィーもしくは高速液体
クロマトグラフィー、捷たは分別結晶によっても行うこ
とができるう 各ラセミジアステレオマー０才たはエナンチオマ一対）
は）必要に応じて普通の分割法により）例えばこれら化
合物と光学的活性酸との反応によって生じたジアステレ
オマー塩の分離（例えば分別結晶）によって、その光学
的対掌体に分割することができる。かかる光学的活性酸
の例はカンフオル−１０−スルホン酸、２−プロモーカ
ンフオル−ルースルホン酸、樟脳酸）メトキシ酢酸１酒
石酸＼リンゴ酸、ジアセチル酒和ムビロリジンー５−カ
ルボン酸等の光学的活性型である。次に分離した純粋な
ジアステレオマー塩を標準方法によって開裂させ１式■
の化合物のそれぞれの光学的異性体を得ることができる
。
って、例えば薄層クロマトグラフィーもしくは高速液体
クロマトグラフィー、捷たは分別結晶によっても行うこ
とができるう 各ラセミジアステレオマー０才たはエナンチオマ一対）
は）必要に応じて普通の分割法により）例えばこれら化
合物と光学的活性酸との反応によって生じたジアステレ
オマー塩の分離（例えば分別結晶）によって、その光学
的対掌体に分割することができる。かかる光学的活性酸
の例はカンフオル−１０−スルホン酸、２−プロモーカ
ンフオル−ルースルホン酸、樟脳酸）メトキシ酢酸１酒
石酸＼リンゴ酸、ジアセチル酒和ムビロリジンー５−カ
ルボン酸等の光学的活性型である。次に分離した純粋な
ジアステレオマー塩を標準方法によって開裂させ１式■
の化合物のそれぞれの光学的異性体を得ることができる
。
他の観点から本発明は心臓血管製節剤として本発明の化
合物の使用方法及び心）虚血管障害を調節する際に、殊
に高血圧症を処置する際に有用な製薬学的組成物に関す
る。
合物の使用方法及び心）虚血管障害を調節する際に、殊
に高血圧症を処置する際に有用な製薬学的組成物に関す
る。
定 義二
本明細書において用いる用語は次の如く定義される：
「貴金属触媒」は炭素に担持さ一＋！：た白金へ酸化白
金）炭素に担持させたパラジウムまたは炭素に担持させ
たロジウムの如き触媒であるが）しかしまた触媒的還元
を行うために適する他の貴金属触媒も含まれるっ 「保護」または「保腹基」はフェノール性ヒドロキシル
基の保画を示す、フェノール性ヒドロキシル基が本発明
の方法によって製造した化合物に存在する。接触還元中
にフェノール性ヒドロキシル基を保護するために、フェ
ノール類に対してＯ−保睦が度々必要であり、このフェ
ノールは容易に酸化剤１親電子剤（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈ
ｉｌ：ａｓ）、または混和なアルキル化剤及びアシル化
剤でさえも反応する。フェノール性ヒドロキシル基の保
護基適当な保護基、例えばアルキルエーテル例えばメチ
ルエーテル、インプロピルエーテル、ｔ−ブチルエーテ
ル；アルコキシメチルエーテルｆｉｔ 、ｔ ハメトキ
シメチルエーテル；アルコキシェトキシメチルエτチル
例えばメトキシエトキシメチルエーテル；シクロアルキ
ルメチルエーテル例えばシクロゾロビルメチルエーテル
；アルキルジメチルシリルエーテル例えばｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル１９−アンスリルメチルエーテル
、好ましくは１ｄ換されたまたは未置換ベンジルエーテ
ルによＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ。
金）炭素に担持させたパラジウムまたは炭素に担持させ
たロジウムの如き触媒であるが）しかしまた触媒的還元
を行うために適する他の貴金属触媒も含まれるっ 「保護」または「保腹基」はフェノール性ヒドロキシル
基の保画を示す、フェノール性ヒドロキシル基が本発明
の方法によって製造した化合物に存在する。接触還元中
にフェノール性ヒドロキシル基を保護するために、フェ
ノール類に対してＯ−保睦が度々必要であり、このフェ
ノールは容易に酸化剤１親電子剤（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈ
ｉｌ：ａｓ）、または混和なアルキル化剤及びアシル化
剤でさえも反応する。フェノール性ヒドロキシル基の保
護基適当な保護基、例えばアルキルエーテル例えばメチ
ルエーテル、インプロピルエーテル、ｔ−ブチルエーテ
ル；アルコキシメチルエーテルｆｉｔ 、ｔ ハメトキ
シメチルエーテル；アルコキシェトキシメチルエτチル
例えばメトキシエトキシメチルエーテル；シクロアルキ
ルメチルエーテル例えばシクロゾロビルメチルエーテル
；アルキルジメチルシリルエーテル例えばｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル１９−アンスリルメチルエーテル
、好ましくは１ｄ換されたまたは未置換ベンジルエーテ
ルによＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ。
８７−１００頁（１９８０）； ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、
（■）：９８７ （Ｔ９８２）］。
（■）：９８７ （Ｔ９８２）］。
「Ｎ−保圓」または「Ｎ−保護基」は還元に対してビロ
ールの芳香族性を減じ、そしてより敏感にする電子吸引
基（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｗｉｔｈａｒａｗｉｎｇｇｒｏ
ｕｐ） を示す、ビロールの窒素原子のＮ−保護の利
用によって達成される電子吸引はアシルＮ−保護基、即
ちＲ−０−の結合によって最もよく１ Ｈ兄明することができ、ここにＲはアリール、フェニル
Ｓ置換されたフェニル、炭素原子１〜４個のアルキル、
分枝鎖状アルキルが好ましい、炭素原子１〜４個のアル
コキシ、分枝鎖状アルコキシが好ましい、であることか
できる。ビロール窒素原子に対するＮ−保護基の例はア
ルコキシカルボニル、ｆＬｔｉｄメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ゾロボキシカルがニル、ｔ−ブト
キシカルボニル等、またはアルキルカルボニル、例えば
メチルカルガ？ニル１エチルカルボニル、プロビルカル
ホニル等、またはアルカノイル、例えばエタノイル、ゾ
ロパノイル、ブタノイル等、或いはアロイルである。
ールの芳香族性を減じ、そしてより敏感にする電子吸引
基（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｗｉｔｈａｒａｗｉｎｇｇｒｏ
ｕｐ） を示す、ビロールの窒素原子のＮ−保護の利
用によって達成される電子吸引はアシルＮ−保護基、即
ちＲ−０−の結合によって最もよく１ Ｈ兄明することができ、ここにＲはアリール、フェニル
Ｓ置換されたフェニル、炭素原子１〜４個のアルキル、
分枝鎖状アルキルが好ましい、炭素原子１〜４個のアル
コキシ、分枝鎖状アルコキシが好ましい、であることか
できる。ビロール窒素原子に対するＮ−保護基の例はア
ルコキシカルボニル、ｆＬｔｉｄメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ゾロボキシカルがニル、ｔ−ブト
キシカルボニル等、またはアルキルカルボニル、例えば
メチルカルガ？ニル１エチルカルボニル、プロビルカル
ホニル等、またはアルカノイル、例えばエタノイル、ゾ
ロパノイル、ブタノイル等、或いはアロイルである。
「アロイル」は基 ＺＣＯ−を意味し、ここに２は芳香
族基、例えばベンゾイルまたはナフトイルである。
族基、例えばベンゾイルまたはナフトイルである。
固体に対して用いた「重量係」はすべての反応成分の全
重量に関する一つの固体の重量を意味する７例えば触媒
１０重量％を加える場合、他の反応成分９０２に対して
ｈ５媒１０１を加える。
重量に関する一つの固体の重量を意味する７例えば触媒
１０重量％を加える場合、他の反応成分９０２に対して
ｈ５媒１０１を加える。
「温和な反応糸件」は適当な有機溶媒の存在下において
、１０〜３５℃間の低湿、好ましくは周囲温度並びに１
〜５気圧の圧力、好ましくは大気圧下で反応を行うこと
を意味する。
、１０〜３５℃間の低湿、好ましくは周囲温度並びに１
〜５気圧の圧力、好ましくは大気圧下で反応を行うこと
を意味する。
「有機溶媒」は混和な反応条件下で固体または液体を溶
解する力をもつ液体有機化合物を慈味する、この用語に
は環式及び非環式化合物、例えば炭素原子１〜４個のア
ルコール、アルカン酸の低級アルキルエステル、エーテ
ル環式エーテル等が含まれることを意味する。溶媒の例
はメタノール１エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロ
フランへベンゼンまたはその混合物である。
解する力をもつ液体有機化合物を慈味する、この用語に
は環式及び非環式化合物、例えば炭素原子１〜４個のア
ルコール、アルカン酸の低級アルキルエステル、エーテ
ル環式エーテル等が含まれることを意味する。溶媒の例
はメタノール１エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロ
フランへベンゼンまたはその混合物である。
「低級アルキル」は炭素原子１〜４個を含“む分枝鎖状
または直鎖状の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、インゾロビル、ｎ−プチル）インブチ
ル等を意味する。
または直鎖状の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、インゾロビル、ｎ−プチル）インブチ
ル等を意味する。
「シクロアルキル」は側鎖をもたぬ炭素原子６〜７個の
飽和の単環式炭化水素、例えばシクロアロパン１シクロ
ブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘ
ゲタンを意味する。
飽和の単環式炭化水素、例えばシクロアロパン１シクロ
ブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘ
ゲタンを意味する。
「アルコキシ」は −ＯＲを意味し、ここにＲは上に定
義した如き低級アルキルである。
義した如き低級アルキルである。
［アルコキシカルボニルＪバー Ｃ（９）−０Ｆｊ ｅ
ｉ味し、ここにＲは上に定義した如き低級アルキルであ
る。
ｉ味し、ここにＲは上に定義した如き低級アルキルであ
る。
「アルキルカルボニル」は −〇（０）−Ｒを意味し、
ここにＲは上に定義した如き低級アルキルである。
ここにＲは上に定義した如き低級アルキルである。
以下の「α−ヒドロキシベンジル」または［フェニルヒ
ドロキシメチル］ハ式 の化合物を意味する。
ドロキシメチル］ハ式 の化合物を意味する。
「強飯」は有機捷たは無機性の水溶性の容易に口酢酸、
塩化水累酸、硫酸、リン酸等を意味する。
塩化水累酸、硫酸、リン酸等を意味する。
「強塩基」は無機性の水溶性塩基へ例えば水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を意味する、 「Ｎ−アシル化」はピロル環のＮ−原子にアシル基
Ｏの生成−１，たは尋人を意味する。
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を意味する、 「Ｎ−アシル化」はピロル環のＮ−原子にアシル基
Ｏの生成−１，たは尋人を意味する。
１
−４− ０．−
反応式に示した「ＰｈＪはフェノールを意味する。
上２−〔（５，４−）ｌチレンジオキシ）フェネチル３
−５−〔（５−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−
α−ヒドロキシベンツル〕ピロリジンは３つのキラール
（ｃｈｉｒａｌ）中心を有している。２つのキラール中
心は側鎖が置換されているピロリジン環の２−及び５−
位置にある。第三のキラール中心は、５−位置に結合し
た側鎖がα−ヒドロキシベンジルで場合に、ピロリジン
に導入される。
−５−〔（５−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−
α−ヒドロキシベンツル〕ピロリジンは３つのキラール
（ｃｈｉｒａｌ）中心を有している。２つのキラール中
心は側鎖が置換されているピロリジン環の２−及び５−
位置にある。第三のキラール中心は、５−位置に結合し
た側鎖がα−ヒドロキシベンジルで場合に、ピロリジン
に導入される。
６つのキラール中心をもつ化合物は４つのジアステレオ
異性ラセミ体とじて、或いは合計８つの光学的異性体と
し１得ることができる。命名法（至）シスエリスロ）（
ト）シススレオ、■トランスエリスロ及び（ト）トラン
ススレオは個々のジアステレオ異性体を述べるため（（
用いる。
異性ラセミ体とじて、或いは合計８つの光学的異性体と
し１得ることができる。命名法（至）シスエリスロ）（
ト）シススレオ、■トランスエリスロ及び（ト）トラン
ススレオは個々のジアステレオ異性体を述べるため（（
用いる。
２−及び５−位置での水素がピロリジン環の面 ゛の同
一側にある場合の具体的表現は「シス」と称する。、２
−及び５−位置での水素が反対側にある場合の具体的表
現は「トランス」である７異性体 「エリメロ／スレオ」なる用語は、ヒドロキシル置換基
をもつ炭素原子に結合した基及びヒドロキシルが結合し
ているピロリジン環の第５の炭素の立体配置間の関係を
示すために用１／′するー「エリスロ」は環の第５の炭
素原子の水素及びヒドロキシル化された炭素の水素が分
子の同一側を占有していることを示すっ 「スレオ」は環の第５の炭素原子の水素及びヒドロキシ
ル化された炭素の水素が分子の反対側にあることを示す
、番号付けに対しては下記参照へ異性体
異性体異性体 異性
体Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒ
ｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎａｓ、 ＭｃＧｒａｗ、Ｈｉｌｌ
、 １６〜８６頁（１９６２）； ＲＥＣＵＥ工り、
８３：５３５．（１９６４）；並びにＭｏｒｉｓｏｎ
及び Ｂｏｙｄ、ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓ、ｔｒｙ
、第５版、１４８〜１５３頁（Ｔ ９７４ ）参照。
一側にある場合の具体的表現は「シス」と称する。、２
−及び５−位置での水素が反対側にある場合の具体的表
現は「トランス」である７異性体 「エリメロ／スレオ」なる用語は、ヒドロキシル置換基
をもつ炭素原子に結合した基及びヒドロキシルが結合し
ているピロリジン環の第５の炭素の立体配置間の関係を
示すために用１／′するー「エリスロ」は環の第５の炭
素原子の水素及びヒドロキシル化された炭素の水素が分
子の同一側を占有していることを示すっ 「スレオ」は環の第５の炭素原子の水素及びヒドロキシ
ル化された炭素の水素が分子の反対側にあることを示す
、番号付けに対しては下記参照へ異性体
異性体異性体 異性
体Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒ
ｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎａｓ、 ＭｃＧｒａｗ、Ｈｉｌｌ
、 １６〜８６頁（１９６２）； ＲＥＣＵＥ工り、
８３：５３５．（１９６４）；並びにＭｏｒｉｓｏｎ
及び Ｂｏｙｄ、ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓ、ｔｒｙ
、第５版、１４８〜１５３頁（Ｔ ９７４ ）参照。
ビロールまたはピロリジン分子のフェニル埋における番
号付けを次に示す。
号付けを次に示す。
本発明はラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及
びエナンチオマーの各々ヲ囲示し且つ包含するものと理
解されたい。
びエナンチオマーの各々ヲ囲示し且つ包含するものと理
解されたい。
本発明の好ましい具体化例は式
％式％
の化合物、即ち士トランススレ第２−［（５，４−メチ
レンジオキシ）フェネチル）−５−［（３−カルボキシ
アミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシペンツル」
ピロリジンである。
レンジオキシ）フェネチル）−５−［（３−カルボキシ
アミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシペンツル」
ピロリジンである。
更に打首しい具体化例は式
％式％
の化合物、即ち士トランスエリスロ２−（（３，４−メ
チレンジオキシ）フェネチル］ −５−［（３−カルボ
キシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ピロリジンである。
チレンジオキシ）フェネチル］ −５−［（３−カルボ
キシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ピロリジンである。
更に他の好ましい具体化例は式
の化合物、即ち士シススレ第２− 〔（３ｔ ４− メ
チレンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキ
シアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル
〕ピロリジンでアル。
チレンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキ
シアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル
〕ピロリジンでアル。
最も好ましい具体化例は式
％式％
の化合物、即ち士シスエリスロ２−［Ｃ５，４−メチレ
ンジオキシ）フェネチル］−５−［（５−カルボキシア
ミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピ
ロリジンである、 本発明の化合物は反応式１〜４に示した反応順序で製造
される１反応式１は士シスエリスロ２−（（３，４−メ
チレンジオキシ）フェネチル〕−５−ｒ（３−カルボキ
シアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル
〕ピロリジンの製造を説明する。、Ｉ反応式２？′ｉ±
シススレ第２−４’（５，４−メチレンジオキシ）フェ
ネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロ
キシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンの製造全
説明する。
ンジオキシ）フェネチル］−５−［（５−カルボキシア
ミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピ
ロリジンである、 本発明の化合物は反応式１〜４に示した反応順序で製造
される１反応式１は士シスエリスロ２−（（３，４−メ
チレンジオキシ）フェネチル〕−５−ｒ（３−カルボキ
シアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル
〕ピロリジンの製造を説明する。、Ｉ反応式２？′ｉ±
シススレ第２−４’（５，４−メチレンジオキシ）フェ
ネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロ
キシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンの製造全
説明する。
反応式３ ｈ±トランスエリスロ２−１：（３，４−メ
チレンジオキシ）フェネチル、］−５−ｒ（３−カルボ
キシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ピロリジンの製造を説明し、そして反応式４？′ｉ
±トランススレ第２−〔（３，４−）チレンジオキシ）
フェネチル〕−５−ｒ（ｓ−カルボキシアミド−４−ヒ
ドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンの製
造を説明する。
チレンジオキシ）フェネチル、］−５−ｒ（３−カルボ
キシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ピロリジンの製造を説明し、そして反応式４？′ｉ
±トランススレ第２−〔（３，４−）チレンジオキシ）
フェネチル〕−５−ｒ（ｓ−カルボキシアミド−４−ヒ
ドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンの製
造を説明する。
工程１． 工程７はビロール（［１））及び［（３，４
−メチレンジオキシ）フェニルアセチル３七ルホリドＩ
’１ｌｌａ）から２−［（５，４−メチレンジオキシ）
フェニルアセチル〕ピロール（■（）の製造を述べる。
−メチレンジオキシ）フェニルアセチル３七ルホリドＩ
’１ｌｌａ）から２−［（５，４−メチレンジオキシ）
フェニルアセチル〕ピロール（■（）の製造を述べる。
ビロール（■ｂ）はアルドリッチ社（Ａｌｄｒｌｃｈ）
から市販されている。
から市販されている。
［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル３七
ルホリド（Ｉｒａ）はフェニル酢酸に１ａ〜６０℃、好
寸しくに室温で１０〜６０分ｍ」チオニルクロライド及
び少量のヅメチルホルムアルデヒドと反応させることに
よって製造されるゎ生じた混合物を有機溶媒、好ましく
は乾燥ソクロロメタンに溶解し、モルホリンと反応させ
％ ［（ｓ、４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル
コモルホリン（Ｈ＆）を生成させる。
ルホリド（Ｉｒａ）はフェニル酢酸に１ａ〜６０℃、好
寸しくに室温で１０〜６０分ｍ」チオニルクロライド及
び少量のヅメチルホルムアルデヒドと反応させることに
よって製造されるゎ生じた混合物を有機溶媒、好ましく
は乾燥ソクロロメタンに溶解し、モルホリンと反応させ
％ ［（ｓ、４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル
コモルホリン（Ｈ＆）を生成させる。
アシル化剤、例えば酸ハライド、好筐しくはオキシ塩化
リンの存在下において、［’（３，４−ジメチレンジオ
キシ）フェニルアセチル３七ルホリド（Ｉ［ａ）を６〜
７０時間、好ましくは６時間一定に撹拌しながら反応さ
せる。塩素化された炭化水素電媒、好ましくは無水１，
２−ソクロロエタンに溶１５イしたビロール（Ｉｌｂ）
を加える。この反応混合物を１２〜２０時間倹押し、ア
ルカリ性にし、当該分野において公知の方法によって精
製し）２−［’（３，４−メチレンジ万キシ）フェニル
アセチル」ビロール（ＩＩＩ）が得られる。
リンの存在下において、［’（３，４−ジメチレンジオ
キシ）フェニルアセチル３七ルホリド（Ｉ［ａ）を６〜
７０時間、好ましくは６時間一定に撹拌しながら反応さ
せる。塩素化された炭化水素電媒、好ましくは無水１，
２−ソクロロエタンに溶１５イしたビロール（Ｉｌｂ）
を加える。この反応混合物を１２〜２０時間倹押し、ア
ルカリ性にし、当該分野において公知の方法によって精
製し）２−［’（３，４−メチレンジ万キシ）フェニル
アセチル」ビロール（ＩＩＩ）が得られる。
工程２．工程２は２−Ｃ（５，４−メチレンジオキシ）
フェニルアセチル〕ビロール（ＩＩＩ ）ノ２−ｒ（３
，４−メチレンジオキシ）フェネチル〕ビロール（ＩＶ
）への転化を述べるっ 化合物（ｍ）をエーテル性溶媒、好ましくは乾燥テトラ
ヒドロフランに溶解し１複合金属水素化物、好ましくは
水素化リチウムアルミニウムを加える。この混合物を還
流温度で６５〜５５時間、好才しくは４８時間尺応させ
る。過剰量の水素化物を有機溶媒で分用し、反応混合物
を尚該分野において公知の方法によって精製し、２−［
（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル〕ビロール（
■）がイ（去られる。
フェニルアセチル〕ビロール（ＩＩＩ ）ノ２−ｒ（３
，４−メチレンジオキシ）フェネチル〕ビロール（ＩＶ
）への転化を述べるっ 化合物（ｍ）をエーテル性溶媒、好ましくは乾燥テトラ
ヒドロフランに溶解し１複合金属水素化物、好ましくは
水素化リチウムアルミニウムを加える。この混合物を還
流温度で６５〜５５時間、好才しくは４８時間尺応させ
る。過剰量の水素化物を有機溶媒で分用し、反応混合物
を尚該分野において公知の方法によって精製し、２−［
（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル〕ビロール（
■）がイ（去られる。
工程五 工程６は２−Ｃ（６，４−メチレンジオキシ）
ノエネチル）−５−［１−カルボキシアミド−４−ベン
ジルオキシ）ベンゾイル〕ビロール（至）の製造を述べ
る。
ノエネチル）−５−［１−カルボキシアミド−４−ベン
ジルオキシ）ベンゾイル〕ビロール（至）の製造を述べ
る。
工程１と同様の方法によって（６−カルポキシアミドー
４−ベンジルオキシ）安息香６ρがらｒ （’ ３−カ
ルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル０壬
ルホリド（Ｉ）を製造する。〔また（６−カルポキシア
ミドー４−ベンジルオキシ）安息香酸は、１９５８年１
０月１５日発行の英国４９ｉｎ第８０２，８４１号１．
Ｔ＠Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、。
４−ベンジルオキシ）安息香６ρがらｒ （’ ３−カ
ルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル０壬
ルホリド（Ｉ）を製造する。〔また（６−カルポキシア
ミドー４−ベンジルオキシ）安息香酸は、１９５８年１
０月１５日発行の英国４９ｉｎ第８０２，８４１号１．
Ｔ＠Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、。
４６７Ｂ＠（７９５６）、並びに Ｏｈｅｍ、ｉｎ工ｎ
ｄｕｓｔｒｙ、 ４１７頁（Ｔ ９５５ ）にその製
造方法が記載されている公知の化合物である（６−カル
ポキシアミドー４−ヒドロキシ）安息香酸がら製造され
る〕。
ｄｕｓｔｒｙ、 ４１７頁（Ｔ ９５５ ）にその製
造方法が記載されている公知の化合物である（６−カル
ポキシアミドー４−ヒドロキシ）安息香酸がら製造され
る〕。
±シンエリメロ２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
エネチ′ル］−５−［（１−カルボキシアミド−４−ヒ
ドロキシ）ベンゾイル〕ビロール（３）を製造する７λ
めに、反応工程３〜７．９〜ｉｎ。
エネチ′ル］−５−［（１−カルボキシアミド−４−ヒ
ドロキシ）ベンゾイル〕ビロール（３）を製造する７λ
めに、反応工程３〜７．９〜ｉｎ。
１２〜１４及び１６〜１７を受ける化合物の４−ヒドロ
キシフェノール性基は保、シされてぃ々ければなら々い
ことを注意すべきである９通常、かかる保護はフェノー
ル性ヒドロキシ基のベンジル化によって達成される。従
ってベンジルオキシ保護基をもつ化合物■を製造しなけ
ればならない。
キシフェノール性基は保、シされてぃ々ければなら々い
ことを注意すべきである９通常、かかる保護はフェノー
ル性ヒドロキシ基のベンジル化によって達成される。従
ってベンジルオキシ保護基をもつ化合物■を製造しなけ
ればならない。
フェノール性ヒドロキシ基のベンジル化は、（６−カル
ポキシアミドー４−ヒドロキシ）安息香酸のメチルエス
テルを有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドに溶
解し、このものを１０〜５０℃の温度・好ましくは室温
にて金属水素化物、好ましくは、１当量の水素化ナトリ
ウムで処理することによって開始する。この混合物を化
合物が溶カイするまで、例えば約５〜６分間攪拌し１そ
しテヘンジルハライド、好ましくはベンジルブロマイド
またはクロライドを加えるゎ再び混合物を１５〜５０℃
の温度で、反応が完了するまで、通常１〜３時間攪拌す
るつこの混合物を当該分野において公知の方法で精製し
、（６−カルポキシアミドー４−ペンツルオキシ）安息
香酸のメチルエステルを低級アルコール、例えばメタノ
ールまブ辷はエタノール中の水性重炭酸塩または炭酸塩
で加水分解して（３−カルボキシアミド−４−ペンツル
オキシ）安息香酸を生成させ、次にこのものを工程１に
述べた如き同一方法に伺し、〔（６−カルポキシアミド
ー４−ペンツルオキシ）ベンゾイル３七ルホリド（Ｉ）
Ｅ生成させる。
ポキシアミドー４−ヒドロキシ）安息香酸のメチルエス
テルを有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドに溶
解し、このものを１０〜５０℃の温度・好ましくは室温
にて金属水素化物、好ましくは、１当量の水素化ナトリ
ウムで処理することによって開始する。この混合物を化
合物が溶カイするまで、例えば約５〜６分間攪拌し１そ
しテヘンジルハライド、好ましくはベンジルブロマイド
またはクロライドを加えるゎ再び混合物を１５〜５０℃
の温度で、反応が完了するまで、通常１〜３時間攪拌す
るつこの混合物を当該分野において公知の方法で精製し
、（６−カルポキシアミドー４−ペンツルオキシ）安息
香酸のメチルエステルを低級アルコール、例えばメタノ
ールまブ辷はエタノール中の水性重炭酸塩または炭酸塩
で加水分解して（３−カルボキシアミド−４−ペンツル
オキシ）安息香酸を生成させ、次にこのものを工程１に
述べた如き同一方法に伺し、〔（６−カルポキシアミド
ー４−ペンツルオキシ）ベンゾイル３七ルホリド（Ｉ）
Ｅ生成させる。
また）化合物（３）はＣ５−二トリル−４−ヒドロキシ
）安息香酸から製造することができる。この化合物は公
知のものであり、１９７０年１０月１０日発行のドイツ
国特許第２，２２４．６８＋号及び１９７１年５月２１
日発行の対応する英国特許第１６ ＋ ９７、−７号に
記載されている、（３−二トリル−４−ヒドロキシ）安
息香酸を（６−カルポキシアミドー４−ヒドロキシ）安
息香酸に対して上に述べた方法を用いてその一！まベン
ジル化する、即ち（６−ニトリル−４−ベンジルオキシ
） 安息香ｆＨｚ Ｃ３−ニトロ−４−ベンジルオキシ
）ぺ／ジイル及び（３−ニトリル−４−ベンジルオキシ
）−α−ヒドロキシベンジルを工程３〜７．９〜１０．
１２〜１４及び１６〜１７を通して行う、脱ベンジル化
工程８．１１．１５及び１８を行う前に、ニトリル化合
物を有極性溶媒例えばメタノール中の１０〜２０％力く
性基化水素酸によって約α５〜５時間加水分解してカル
ボキシアミドにする。またとのニトリル化合物を有極性
溶媒中の水性水酸化ナトリウム１描量によって対応する
カルボキシアミド化合物に加水分解することＬできる。
）安息香酸から製造することができる。この化合物は公
知のものであり、１９７０年１０月１０日発行のドイツ
国特許第２，２２４．６８＋号及び１９７１年５月２１
日発行の対応する英国特許第１６ ＋ ９７、−７号に
記載されている、（３−二トリル−４−ヒドロキシ）安
息香酸を（６−カルポキシアミドー４−ヒドロキシ）安
息香酸に対して上に述べた方法を用いてその一！まベン
ジル化する、即ち（６−ニトリル−４−ベンジルオキシ
） 安息香ｆＨｚ Ｃ３−ニトロ−４−ベンジルオキシ
）ぺ／ジイル及び（３−ニトリル−４−ベンジルオキシ
）−α−ヒドロキシベンジルを工程３〜７．９〜１０．
１２〜１４及び１６〜１７を通して行う、脱ベンジル化
工程８．１１．１５及び１８を行う前に、ニトリル化合
物を有極性溶媒例えばメタノール中の１０〜２０％力く
性基化水素酸によって約α５〜５時間加水分解してカル
ボキシアミドにする。またとのニトリル化合物を有極性
溶媒中の水性水酸化ナトリウム１描量によって対応する
カルボキシアミド化合物に加水分解することＬできる。
［（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ベン
ゾイル３七ルホリドを室温で２〜４時間、アシル化剤、
好ましくはオキシ塩化リンと反応させる１次に有機溶媒
、好ましくは１，２−ジクロロエタンに溶解した化合物
（財）を加え、この混合物を１５〜２１時間、好ましく
は１８時間１Ｔ件するうこの混合物を当該分野において
公知の方法によって精製し、±２−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシア
ミド−４−ベンジルオキシ）ヘンソイル〕ヒロール（Ｖ
）ｅ生成させる。
ゾイル３七ルホリドを室温で２〜４時間、アシル化剤、
好ましくはオキシ塩化リンと反応させる１次に有機溶媒
、好ましくは１，２−ジクロロエタンに溶解した化合物
（財）を加え、この混合物を１５〜２１時間、好ましく
は１８時間１Ｔ件するうこの混合物を当該分野において
公知の方法によって精製し、±２−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシア
ミド−４−ベンジルオキシ）ヘンソイル〕ヒロール（Ｖ
）ｅ生成させる。
工程４．王冠４は保藤基Ｒ２のビロール化合物ν）のＮ
ｆｔ、子への結合を述べるっ化合物（ｖ）をエーテル
性または双極性溶媒・好ましくは転線ジメチルホルムア
ミドの懸濁液に浴解し１水素化ナトリウムと混合する。
ｆｔ、子への結合を述べるっ化合物（ｖ）をエーテル
性または双極性溶媒・好ましくは転線ジメチルホルムア
ミドの懸濁液に浴解し１水素化ナトリウムと混合する。
この混合物を４５〜６０℃に１〜６時間）好ましくは２
時間加熱する。適当なＮ−保護剤Ｒ２、例えばアロイル
クロライド、アルカノイルクロライド、アルキル７／
ｏ ｏホルメート、好ましくはジ−ｔ−ブチルカルボネ
ートを加え、混合物を６０〜７０℃で１〜３時間捏件す
る。当該分野において公知の方法で精製し、そして結晶
化後、十Ｎ−保藤された２−〔（３，４−メチレンジオ
キシ〕フェネチル〕−５４（３−カルボキシアミド−４
−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ビロール、好ましくは
±１−ｔ−ブトキシカルボニルー２＝〔（３，４−メチ
レンジオキシ）フェネチル］−５−（’（３−カルボキ
シアミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ビロール
（Ｖｌ）が得られる。
時間加熱する。適当なＮ−保護剤Ｒ２、例えばアロイル
クロライド、アルカノイルクロライド、アルキル７／
ｏ ｏホルメート、好ましくはジ−ｔ−ブチルカルボネ
ートを加え、混合物を６０〜７０℃で１〜３時間捏件す
る。当該分野において公知の方法で精製し、そして結晶
化後、十Ｎ−保藤された２−〔（３，４−メチレンジオ
キシ〕フェネチル〕−５４（３−カルボキシアミド−４
−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ビロール、好ましくは
±１−ｔ−ブトキシカルボニルー２＝〔（３，４−メチ
レンジオキシ）フェネチル］−５−（’（３−カルボキ
シアミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ビロール
（Ｖｌ）が得られる。
工程５． 工程５は±１−ｔ−プトキシカルボニ／ｌ、
−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチル〕−
５−［（５−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）
ベンゾイル〕ピロリジン（■Ｉ ）の触媒的還元を述べ
る。
−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチル〕−
５−［（５−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）
ベンゾイル〕ピロリジン（■Ｉ ）の触媒的還元を述べ
る。
ビロールＣＭ）を貴金属触媒Ｓ例えば炭素に担持させた
ロジウム、アルミニウムに担持させたロジウム、酸化白
金、好ましくは炭素に担持させた白金の存在下において
溶媒または低級アルコールを含む溶媒、低級アルキルエ
ステルまたはエーテル性溶媒中で還元する。好址しい溶
媒は酢酸エチルである。この還元は温和な反応条件下に
て、室温及び１〜６気圧の圧力下で、好ましくは大気圧
下で１５〜２８時間、好寸しくは２２時間で行われる。
ロジウム、アルミニウムに担持させたロジウム、酸化白
金、好ましくは炭素に担持させた白金の存在下において
溶媒または低級アルコールを含む溶媒、低級アルキルエ
ステルまたはエーテル性溶媒中で還元する。好址しい溶
媒は酢酸エチルである。この還元は温和な反応条件下に
て、室温及び１〜６気圧の圧力下で、好ましくは大気圧
下で１５〜２８時間、好寸しくは２２時間で行われる。
還元した化合物を当該分野において公知の方法によって
精製し、そして結晶させ、士シス１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−（（３，４−メチレンジオキシ）フェネチ
ル〕−５−４（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオ
キシ）ベンゾイル〕ピロリジン（■）を生成させる。
精製し、そして結晶させ、士シス１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−（（３，４−メチレンジオキシ）フェネチ
ル〕−５−４（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオ
キシ）ベンゾイル〕ピロリジン（■）を生成させる。
工程６．工程６は化合物（■）からＮ−程良Ｒ２基の除
去を述べる− 塩素化された炭化水素、好ましくは乾燥ジクロロメタン
中の士シス１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−４（３ｖ
４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カ
ルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピ
ロリジン（■）の溶液を強プロトン性酸、好ましくはト
リフルオロ酢酸に加える。この反応を室温で１〜６時間
行う。
去を述べる− 塩素化された炭化水素、好ましくは乾燥ジクロロメタン
中の士シス１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−４（３ｖ
４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カ
ルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピ
ロリジン（■）の溶液を強プロトン性酸、好ましくはト
リフルオロ酢酸に加える。この反応を室温で１〜６時間
行う。
当該分野において公知の方法によって精製し且つ結晶化
した後）士シス２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェネチル〕−５−Ｃ（３−１ｙルポキシアミドー４−ベ
ンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジントリフルオロア
セテートｃ■ｒ）が得うレる。
した後）士シス２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェネチル〕−５−Ｃ（３−１ｙルポキシアミドー４−ベ
ンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジントリフルオロア
セテートｃ■ｒ）が得うレる。
工程Ｚ 工程７は士シス２−［（３＋ ４−メチレンジ
オキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド
−４−ペンツルオキシ）ベンゾイルｊピロリジントリフ
ルオロアセテート（Ｍａｌ ）の士シスエリスロ２−［
（ｓ、４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−（（
３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒ
ドロキシベンジル〕どロリジン（］ＩＸへの還元を述べ
る。
オキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド
−４−ペンツルオキシ）ベンゾイルｊピロリジントリフ
ルオロアセテート（Ｍａｌ ）の士シスエリスロ２−［
（ｓ、４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−（（
３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒ
ドロキシベンジル〕どロリジン（］ＩＸへの還元を述べ
る。
化合物（■（）を低級アルコール、好寸しくはエタノー
ルに溶解した金属ホウ累水素化物、好ましくは水素化ホ
ウ素ナトリウムによって０℃の湿度で化合物（ＩＸ）に
還元する。この混合物を０５〜６時間反応させ、溶媒を
除去する。水性残渣を炭敵ナトリウムの如き塩基で希釈
し、生成物を有機し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、当該
分野において公知の方法によって８′ｕ ’ｈし且つ結
晶させ、士シスエリスロ２−［（３，４−メチレンジオ
キシ）フェネチル）−５−［（３−カルボキシイミド−
４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロ
リジン（ＩＸ）が得られる。
ルに溶解した金属ホウ累水素化物、好ましくは水素化ホ
ウ素ナトリウムによって０℃の湿度で化合物（ＩＸ）に
還元する。この混合物を０５〜６時間反応させ、溶媒を
除去する。水性残渣を炭敵ナトリウムの如き塩基で希釈
し、生成物を有機し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、当該
分野において公知の方法によって８′ｕ ’ｈし且つ結
晶させ、士シスエリスロ２−［（３，４−メチレンジオ
キシ）フェネチル）−５−［（３−カルボキシイミド−
４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロ
リジン（ＩＸ）が得られる。
工程＆ 工程８はヒドロキシ基がフェノール性ヒドロキ
シル、例えｎニベンジル万キシに保護されている化合物
（Ｍｌｉ、 ）の未保護ヒドロキシルをもつ化合物（３
）への転化を述べる、 この還元（／ｉアルコール、好ましくはメタノール中で
翫貴金属触媒５〜５０箪量襲、好１しくは炭素に担持さ
せた・ぐラジウム５〜２０重量％の存在下において行わ
れる。この還元は１０〜６６℃、打首しくは室温で且つ
大気圧下で１〜ＴＯＯ時間で進行する。当該分野におい
て公知の方法によって精製し一、適尚な溶媒、好ましく
はアセトニトリルから再結晶させ、未保趙ヒドロキシル
基をもつ化合上〇 （Ｘ） ％即ち士シスエリスロ２−
［（３，４’−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−
［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒ
ドロキシベンジル〕ビロリヅンを生成させる、反応式２
はシススレオ±２＋Ｃ（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェネチル）−５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒド
ロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンの製造
を説明する。
シル、例えｎニベンジル万キシに保護されている化合物
（Ｍｌｉ、 ）の未保護ヒドロキシルをもつ化合物（３
）への転化を述べる、 この還元（／ｉアルコール、好ましくはメタノール中で
翫貴金属触媒５〜５０箪量襲、好１しくは炭素に担持さ
せた・ぐラジウム５〜２０重量％の存在下において行わ
れる。この還元は１０〜６６℃、打首しくは室温で且つ
大気圧下で１〜ＴＯＯ時間で進行する。当該分野におい
て公知の方法によって精製し一、適尚な溶媒、好ましく
はアセトニトリルから再結晶させ、未保趙ヒドロキシル
基をもつ化合上〇 （Ｘ） ％即ち士シスエリスロ２−
［（３，４’−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−
［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒ
ドロキシベンジル〕ビロリヅンを生成させる、反応式２
はシススレオ±２＋Ｃ（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェネチル）−５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒド
ロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンの製造
を説明する。
反応式 ２
％式％
）
工程９ 工程９はケト化合物（Ｍｌ）のα−ヒドロキシ
ベンジル化合物（Ｘ′）及び（［）の混合物への還元並
びに続いて得られた混合物のＮ−保眩すｒｔ−ｈ２−
［（３、４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−［
（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−
ヒドロキシベンジル」ピロリジンの士シスエリスロ異性
体（Ｘ’）及び士シススレオ異性体（Ｘｌ）への分離を
述べる。
ベンジル化合物（Ｘ′）及び（［）の混合物への還元並
びに続いて得られた混合物のＮ−保眩すｒｔ−ｈ２−
［（３、４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−［
（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−
ヒドロキシベンジル」ピロリジンの士シスエリスロ異性
体（Ｘ’）及び士シススレオ異性体（Ｘｌ）への分離を
述べる。
工程９Ａ、 ±Ｎ−保しされたシス２− ［［３，４
−メチレンツオキシ）フェネチル］−５−［（３−カル
ボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ペンンイル」ピロ
リジン（Ｍｉ ） ’（反応式Ｉ参照）を億近ろ）アル
コール、好址しくはエタノールまたはメタノール中にて
一１０〜＋２０℃で［ＩＬ５〜５０時Ｉ￥ｉ」、金属ホ
ウ素水素化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還
元する。当該分野において公知の方法によって精製した
後に得られた生成物は士シスｘ ！Ｊ ス０ （ＸＩ’
） 及ヒ士シススレ第２−Ｃ（ｓ、４−メチレンジオ
キシ）フェネチルＪ−５−（（３−カルボキシアミド−
４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロ
リジン（ＸＩ）の双方の混合物であった、 工程９Ｂ” ？”ｉられたシスエリスロ及びシススレ
オ異性体（Ｘ′）及び（ＸＩ）の混合物を薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＯ）、カラムクロマトグラフィー、結
晶化、または他の普通の分離ぬ−好ましくはＴＬＯによ
って分離し、士シスエリスロ２−（’ （３、４−メチ
レンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルボキシ
アミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンツ
ル〕ピロリジン（Ｘ′）及び士シススレ第２−［（ｓ、
４−メチレンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カ
ルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキ
シベンジル〕ピロリジン（）Ｇ）を生成させる。
−メチレンツオキシ）フェネチル］−５−［（３−カル
ボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ペンンイル」ピロ
リジン（Ｍｉ ） ’（反応式Ｉ参照）を億近ろ）アル
コール、好址しくはエタノールまたはメタノール中にて
一１０〜＋２０℃で［ＩＬ５〜５０時Ｉ￥ｉ」、金属ホ
ウ素水素化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還
元する。当該分野において公知の方法によって精製した
後に得られた生成物は士シスｘ ！Ｊ ス０ （ＸＩ’
） 及ヒ士シススレ第２−Ｃ（ｓ、４−メチレンジオ
キシ）フェネチルＪ−５−（（３−カルボキシアミド−
４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロ
リジン（ＸＩ）の双方の混合物であった、 工程９Ｂ” ？”ｉられたシスエリスロ及びシススレ
オ異性体（Ｘ′）及び（ＸＩ）の混合物を薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＯ）、カラムクロマトグラフィー、結
晶化、または他の普通の分離ぬ−好ましくはＴＬＯによ
って分離し、士シスエリスロ２−（’ （３、４−メチ
レンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルボキシ
アミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンツ
ル〕ピロリジン（Ｘ′）及び士シススレ第２−［（ｓ、
４−メチレンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カ
ルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキ
シベンジル〕ピロリジン（）Ｇ）を生成させる。
次にシススレオ化合物（Ｘ′）を工８６（反応式１）に
付し、Ｎ−保護基丘２を除去するり工程１０ 工程１０
は士シススレ第２− ［’（３，４−メチレンジオキシ
）フェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−
ペンツルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ヒロリシ
ンからＮ−保護基の除去を述べるっ 塩素化された炭化水素、好ましくはジクロロメタン中の
シススレオ化合物（Ｘｉ）の溶液ヲ強ゾロトン酸、例え
ば塩化水素酸または臭化水素酸、好ましくはトリフルオ
ロ酢酸に加える。この混合物を一１０〜＋２０℃の温度
で１〜５０時間反応させる。溶媒を蒸発させ、残置を精
製し、士シススレＡ２−ＥＣ５，４−メチレンツオキシ
）フェネチル］−５−［’ （３−カルヴキシアミドー
４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロ
リジントリフルオロアセテ−） （Ｘ［ｌ）が得られる
。
付し、Ｎ−保護基丘２を除去するり工程１０ 工程１０
は士シススレ第２− ［’（３，４−メチレンジオキシ
）フェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−
ペンツルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ヒロリシ
ンからＮ−保護基の除去を述べるっ 塩素化された炭化水素、好ましくはジクロロメタン中の
シススレオ化合物（Ｘｉ）の溶液ヲ強ゾロトン酸、例え
ば塩化水素酸または臭化水素酸、好ましくはトリフルオ
ロ酢酸に加える。この混合物を一１０〜＋２０℃の温度
で１〜５０時間反応させる。溶媒を蒸発させ、残置を精
製し、士シススレＡ２−ＥＣ５，４−メチレンツオキシ
）フェネチル］−５−［’ （３−カルヴキシアミドー
４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロ
リジントリフルオロアセテ−） （Ｘ［ｌ）が得られる
。
工程１１． 工程１１はヒドロキシ基が保護されたフ
ェノール性ヒドロキシ、例えばベンジルオキシでろる化
合物（苅）の化合物（Ｘｌｌりへの脱ベンジル化を述べ
る。
ェノール性ヒドロキシ、例えばベンジルオキシでろる化
合物（苅）の化合物（Ｘｌｌりへの脱ベンジル化を述べ
る。
この還元をアルコール、好ましくはメタノール中にて、
貴金穂触媒５〜５０重量％１好ましくは炭素に担体させ
た）ぐラジウム５〜２０重量％の存在下において行う。
貴金穂触媒５〜５０重量％１好ましくは炭素に担体させ
た）ぐラジウム５〜２０重量％の存在下において行う。
還元は１０〜３６℃の温度で１好ましくは室温で且つ大
気圧で１〜１００時間で進行する。渦該分野において公
知の方法によって精製し、そして適当な溶媒、打首しく
はアセトニトリルから再結晶し、未保護ヒドロキシル基
をもつ化合物（Ｘ Ｉｌｌ ）を生成させる、反応式
６ ％式％ 反応式６−（続） トランス エリスロ （Ｘ■） 反応式３は士トシンスエリスロ２−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェネチル、］−５−［（３−カルボキシ
アミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕
ピロリジン（Ｘ■）の製造全説明する。
気圧で１〜１００時間で進行する。渦該分野において公
知の方法によって精製し、そして適当な溶媒、打首しく
はアセトニトリルから再結晶し、未保護ヒドロキシル基
をもつ化合物（Ｘ Ｉｌｌ ）を生成させる、反応式
６ ％式％ 反応式６−（続） トランス エリスロ （Ｘ■） 反応式３は士トシンスエリスロ２−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェネチル、］−５−［（３−カルボキシ
アミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕
ピロリジン（Ｘ■）の製造全説明する。
■程１２． 工程１２は士シス２−［（１，４−メチ
レンジオキシ）フェネチル］ −５−（’ （３−カル
ボキシアミド−４−ヒドロキシ）ベンゾイル〕ピロリジ
ン化合物（Ｍｆ）のトランス２−［（３，４−メチレン
ジオキシ）フェネチル）−５Ｌ［ｌ−カルボキシアミド
−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ビロリソン化合物
（ＸＩＶ）への転化を説明する、 ±シスー２− Ｃ（３、４−メチレンジオキシ）フェネ
チル〕−５＜（５−カルボキシアミド−４−ベンゾイル
オキシ）ベンゾイル〕ピロリジンを高級アルコール、例
えばプロパノール１ブタノール、ヘフ′タノール、ペン
タノール、好ｔＬ＜ｉ、ｉ：ｔ −７−タノールに溶フ
督し、そして高級アルコール、好ましく ＋ｒＪ： １
−ゲタノール中のカリウムを加える。
レンジオキシ）フェネチル］ −５−（’ （３−カル
ボキシアミド−４−ヒドロキシ）ベンゾイル〕ピロリジ
ン化合物（Ｍｆ）のトランス２−［（３，４−メチレン
ジオキシ）フェネチル）−５Ｌ［ｌ−カルボキシアミド
−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ビロリソン化合物
（ＸＩＶ）への転化を説明する、 ±シスー２− Ｃ（３、４−メチレンジオキシ）フェネ
チル〕−５＜（５−カルボキシアミド−４−ベンゾイル
オキシ）ベンゾイル〕ピロリジンを高級アルコール、例
えばプロパノール１ブタノール、ヘフ′タノール、ペン
タノール、好ｔＬ＜ｉ、ｉ：ｔ −７−タノールに溶フ
督し、そして高級アルコール、好ましく ＋ｒＪ： １
−ゲタノール中のカリウムを加える。
この混合物を１０〜６０℃、好ましくは室白で１〜６時
間、好ましくは２時間反応させる９アンモニウム塩、好
ましくは飽和塩化アンモニウムで混合物の反応を止め、
水に注ぎ、壱＠浴媒、好まし。
間、好ましくは２時間反応させる９アンモニウム塩、好
ましくは飽和塩化アンモニウムで混合物の反応を止め、
水に注ぎ、壱＠浴媒、好まし。
くは酊・酸エチルで抽出する。尚該分野において公′
知の方法によって精製及び結晶化し、トランス
異性体２−［’（３，４−メチレンジオキシ）フェネチ
ル］−５−４（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオ
キシ）ベンゾイル〕ピロリジン（ＸＩＶ）に富んだ混合
物が得られる、 工程１６． 工程１５妊１ニ士トランス２−［（３，
４−メチレンツオキシ）フェネチル］ −５−［’ （
３ＩＪルボキシアミドー４−ベンジルオキシ）ベンゾイ
ル〕ピロリジンからＮ−保説基の除去を述べる。
知の方法によって精製及び結晶化し、トランス
異性体２−［’（３，４−メチレンジオキシ）フェネチ
ル］−５−４（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオ
キシ）ベンゾイル〕ピロリジン（ＸＩＶ）に富んだ混合
物が得られる、 工程１６． 工程１５妊１ニ士トランス２−［（３，
４−メチレンツオキシ）フェネチル］ −５−［’ （
３ＩＪルボキシアミドー４−ベンジルオキシ）ベンゾイ
ル〕ピロリジンからＮ−保説基の除去を述べる。
トランス化合物（ＸＩ￥）の溶液を励プロトン醒）例え
ば塩化水素酸または臭化水素酸、打首しくは氷で冷却し
たトリフルオロ酢酸１彪に加える。この混合物を一１０
〜＋２０℃の湯度で１分〜５時…」反応させる。溶媒を
蒸発させ、残渣を精製し、±トランス２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フェネチル、１−５−［３−カルボ
キシアミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリ
ジントリフルオロアセテート（ＸＶ）が得られる一工程
１４． 工程＋４ｉｄ士トランス２−４（３，４−メ
チレンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキ
シアミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジ
ン化合物（ＸＶ）の士トランセエリスｅ２−〔（３，４
−メチレンジオキシ）フェネチル〕−５−〔（５−カル
ボキ、ジアミドー４−ヘ／シルオキシ）−α−ヒドロキ
シルベンジル〕ピロリジン（ＸＶＩ）への還元を述べる
。
ば塩化水素酸または臭化水素酸、打首しくは氷で冷却し
たトリフルオロ酢酸１彪に加える。この混合物を一１０
〜＋２０℃の湯度で１分〜５時…」反応させる。溶媒を
蒸発させ、残渣を精製し、±トランス２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フェネチル、１−５−［３−カルボ
キシアミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリ
ジントリフルオロアセテート（ＸＶ）が得られる一工程
１４． 工程＋４ｉｄ士トランス２−４（３，４−メ
チレンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキ
シアミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジ
ン化合物（ＸＶ）の士トランセエリスｅ２−〔（３，４
−メチレンジオキシ）フェネチル〕−５−〔（５−カル
ボキ、ジアミドー４−ヘ／シルオキシ）−α−ヒドロキ
シルベンジル〕ピロリジン（ＸＶＩ）への還元を述べる
。
±トランス２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネ
チル］−５−ｃ（３−カルボキシアミド−４−ベンジル
オキシ）ベンゾイル〕ピロリジントリフルオロアセテ−
） （ＸＶ）を低級アルコール、好ましくはエタノール
またはメタノール中にて＝３５〜＋１０℃で金属ホウ素
水累化物１好甘しくは水素化ホウ累ナトリウムによって
還元する。
チル］−５−ｃ（３−カルボキシアミド−４−ベンジル
オキシ）ベンゾイル〕ピロリジントリフルオロアセテ−
） （ＸＶ）を低級アルコール、好ましくはエタノール
またはメタノール中にて＝３５〜＋１０℃で金属ホウ素
水累化物１好甘しくは水素化ホウ累ナトリウムによって
還元する。
訂媒を蒸発させ、残冶を冶畿浴媒、好甘しくは酢酸エチ
ル及び水の溶液と共に＃Ｍ ’Ｔ’Ｆする。有（・六層
を蒸発させ、残置を低級アルコール例えばメタノール、
エタノール、プロｉｊノール、メタノール、好ましくは
メタノールに溶解し、上記同様の（イ）媒・即ち好まし
くはメタノール中の塩化水素の溶液で酸性にし１士トラ
ンスエリスロ２−〔（，５，４−メチレンジオキシ）フ
ェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ベン
ジルオキシ）−α−ヒドロキシベンソル〕ピロリジン化
合物（ＸＶＩ）’ｅ生成させる、 工程１５ 工程１５は保護されたフェノール性ヒドロキ
シル、例えばベンジルオキシをもつ化合物（ＸＶＩ）の
ヒドロキシルが未保護である化合物（Ｘ■）への脱ベン
ジル化を述べる。
ル及び水の溶液と共に＃Ｍ ’Ｔ’Ｆする。有（・六層
を蒸発させ、残置を低級アルコール例えばメタノール、
エタノール、プロｉｊノール、メタノール、好ましくは
メタノールに溶解し、上記同様の（イ）媒・即ち好まし
くはメタノール中の塩化水素の溶液で酸性にし１士トラ
ンスエリスロ２−〔（，５，４−メチレンジオキシ）フ
ェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ベン
ジルオキシ）−α−ヒドロキシベンソル〕ピロリジン化
合物（ＸＶＩ）’ｅ生成させる、 工程１５ 工程１５は保護されたフェノール性ヒドロキ
シル、例えばベンジルオキシをもつ化合物（ＸＶＩ）の
ヒドロキシルが未保護である化合物（Ｘ■）への脱ベン
ジル化を述べる。
この還元はアルコール、好ましくはメタノール中で賃金
属几虫媒５〜５０重量矛、好ましくは炭素に担持させた
パラジウム５〜２０重量係の存在下において水素雰囲気
下で行われる。この還元は１０〜６６℃、好ましくは室
温で且つ大気圧下にて１〜１００時間で進行する。当該
分野において公知の方法によって精製し、適当な溶媒、
好ましくはアセトニトリルから再結晶させ、未保睦フェ
ノール性ヒドロキシル基をもつ化合物（Ｘ■）、即ち士
トランスエリスロ２−［（３，４−メチレンジオキシ）
フェネチル３−５−Ｃ（３−カルボキシアミド−４−ヒ
ドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン化合
物（ＸＶＩ）を生成させる。
属几虫媒５〜５０重量矛、好ましくは炭素に担持させた
パラジウム５〜２０重量係の存在下において水素雰囲気
下で行われる。この還元は１０〜６６℃、好ましくは室
温で且つ大気圧下にて１〜１００時間で進行する。当該
分野において公知の方法によって精製し、適当な溶媒、
好ましくはアセトニトリルから再結晶させ、未保睦フェ
ノール性ヒドロキシル基をもつ化合物（Ｘ■）、即ち士
トランスエリスロ２−［（３，４−メチレンジオキシ）
フェネチル３−５−Ｃ（３−カルボキシアミド−４−ヒ
ドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン化合
物（ＸＶＩ）を生成させる。
反応式 ４
反応式４−（続）
０ ０）Ｉ Ｈ
トランススレオ （ＸＸＩ）
工程１６．工程１６はＮ−保赴さｎた士トランス２−［
（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルＪ−５−４（
１−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ぺ／ゾイ
ル〕ピロリジン化合物（ＸＪＶ″）（７’） Ｎ −保
９された士トランスエリスロ２−（−（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェネチル）−５−［（３−カルボキシア
ミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル
〕ビロリソン（Ｘ〜髄）及び±トランススレ第２−［（
３，４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５ｘ［（３
−カルボキシアミド−４−ヘンシルオキシ）−α−ヒド
ロキシベンジル〕ピロリジン（ＸＩＸ）への還元を述べ
る。
（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルＪ−５−４（
１−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ぺ／ゾイ
ル〕ピロリジン化合物（ＸＪＶ″）（７’） Ｎ −保
９された士トランスエリスロ２−（−（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェネチル）−５−［（３−カルボキシア
ミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル
〕ビロリソン（Ｘ〜髄）及び±トランススレ第２−［（
３，４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５ｘ［（３
−カルボキシアミド−４−ヘンシルオキシ）−α−ヒド
ロキシベンジル〕ピロリジン（ＸＩＸ）への還元を述べ
る。
工程１６Ａ１反応は化合物（ＨＶ）を低級アルコール１
好捷しくはエタノール、捷たはメタノール中にて一１０
〜＋２０℃でα５〜５０時間、金属ホウ素水累化物、好
ましくは水素化ホウ素ナトリ、 ラムによる還
元によって開始する。当該分野において公知の方法によ
って精製した後に得られた混１２ＩＵ士トランスエリス
ロ及び士トランススレ第２−［（３，４−メチレンジオ
ヤシ）フェネチルＪ−５−［（３−カルボキシアミド−
４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル」ピロ
リジン化合物（ＸＭｉｉ）及び（ＸＩＸ）の双方からな
る。
好捷しくはエタノール、捷たはメタノール中にて一１０
〜＋２０℃でα５〜５０時間、金属ホウ素水累化物、好
ましくは水素化ホウ素ナトリ、 ラムによる還
元によって開始する。当該分野において公知の方法によ
って精製した後に得られた混１２ＩＵ士トランスエリス
ロ及び士トランススレ第２−［（３，４−メチレンジオ
ヤシ）フェネチルＪ−５−［（３−カルボキシアミド−
４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル」ピロ
リジン化合物（ＸＭｉｉ）及び（ＸＩＸ）の双方からな
る。
工程１６Ｂ。工程＋６Ａで得られた混合物をＴＬＣ！、
カラムクロマトグラフィー、結晶化またシ；Ｊ、他の普
通の分離法のいずれかによって１好ましくはＴＬＣによ
って分陥し、士トランスエリスロ２−４（３，４−メチ
レンジオキシ）フェネチル〕−５−４（３−−）ｙルボ
キシアミドー４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベ
ンジル〕ピロリジン（Ｘ〜刊）及び士トランススレ第２
−Ｅ（ｓ、４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−
ｒ（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α
−ヒドロキシペンツル〕ピロリジン（ＸＩＫ）が得られ
る。
カラムクロマトグラフィー、結晶化またシ；Ｊ、他の普
通の分離法のいずれかによって１好ましくはＴＬＣによ
って分陥し、士トランスエリスロ２−４（３，４−メチ
レンジオキシ）フェネチル〕−５−４（３−−）ｙルボ
キシアミドー４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベ
ンジル〕ピロリジン（Ｘ〜刊）及び士トランススレ第２
−Ｅ（ｓ、４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−
ｒ（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α
−ヒドロキシペンツル〕ピロリジン（ＸＩＫ）が得られ
る。
Ｎ−保履さｉ＊士ト２ンスエリスロ２−［（３，４−メ
チレンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキ
シアミド−４−ペンツルオキシ）−α−ヒ・ドロキシベ
ンジル〕ピロリジンＣＸＶＩｉ、） ｋ 工ａ１３の方
法（反応式６）に付す。
チレンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキ
シアミド−４−ペンツルオキシ）−α−ヒ・ドロキシベ
ンジル〕ピロリジンＣＸＶＩｉ、） ｋ 工ａ１３の方
法（反応式６）に付す。
工程ＩＺ 工程１７は士トランススレ第２−［（３，４
−メチレンツオキシ）フェネチル」−５−［（３−カル
ボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシ
ベンジル〕ビロリソン化合物（ＸＸ）から八−保護基の
除去を述べる。
−メチレンツオキシ）フェネチル」−５−［（３−カル
ボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシ
ベンジル〕ビロリソン化合物（ＸＸ）から八−保護基の
除去を述べる。
塩素化された戻化水累、打首しくにジクロロメタン中の
十Ｎ−保護されたトランス２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド
−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンヅル〕ピロリ
ジン化合物（ＸＸ）の溶液を強プロトン酸、例えば塩化
水素酸または臭化水素酸）好ましくはトリフルオロ酢酸
に加える。
十Ｎ−保護されたトランス２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド
−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンヅル〕ピロリ
ジン化合物（ＸＸ）の溶液を強プロトン酸、例えば塩化
水素酸または臭化水素酸）好ましくはトリフルオロ酢酸
に加える。
この混合物を一１０〜＋２０℃の温度で１〜５０時間反
応させる。溶媒を蒸発させ、残渣を鞘製し・士トランス
スレ第２−ＣＣ５，４−メチレンツオキシ）フェネチル
］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキ
シ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン（ＸＸ）の
トリフルオロ酢酸塩が得られる。
応させる。溶媒を蒸発させ、残渣を鞘製し・士トランス
スレ第２−ＣＣ５，４−メチレンツオキシ）フェネチル
］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキ
シ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン（ＸＸ）の
トリフルオロ酢酸塩が得られる。
工程１ａ 工程１８は保眩さｔｔだフェノール性ヒドロ
キシル、例えばヘンシルオキシをもつ化合物（ＸＸ）の
化合物（ＸＸ［）への脱ベンジル化を述べる。
キシル、例えばヘンシルオキシをもつ化合物（ＸＸ）の
化合物（ＸＸ［）への脱ベンジル化を述べる。
還元をアルコール、好ましくはメタノール中で、貴金属
触媒５〜５０重り１楚、好ましくは炭素に損性させたパ
ラジウム５〜２ｏ重量％の存在下において行う、との還
元は１０〜６６℃の温度、好ましくは室温で且つ大気圧
下で１〜ＴＯＯ時間で進行する。当該分野において公知
の方法によって精製し、そして適渦な溶媒、打首しくは
アセトニトリルから再結晶させ、未保ぷフェノール性ヒ
ドロキシル基をもつ化合′ｌｌ！／／Ｊ（ＸＸ）、即ち
士トランススレ第２−ＬＣｓ、ｔ＋−メチレンジオキシ
）フェネチルＪ−５−［（３−カルボキシアミド−４−
ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンが
得られる。
触媒５〜５０重り１楚、好ましくは炭素に損性させたパ
ラジウム５〜２ｏ重量％の存在下において行う、との還
元は１０〜６６℃の温度、好ましくは室温で且つ大気圧
下で１〜ＴＯＯ時間で進行する。当該分野において公知
の方法によって精製し、そして適渦な溶媒、打首しくは
アセトニトリルから再結晶させ、未保ぷフェノール性ヒ
ドロキシル基をもつ化合′ｌｌ！／／Ｊ（ＸＸ）、即ち
士トランススレ第２−ＬＣｓ、ｔ＋−メチレンジオキシ
）フェネチルＪ−５−［（３−カルボキシアミド−４−
ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンが
得られる。
反応混合物から所呆の最終化合物及びその中１￥１ｊ体
の単離１分節及び精製は適当な分離寸たは精製、例えば
抽出ｓ ＩＪ通、蒸発、蒸留、結晶化、薄ノｖ・クロマ
トグラフィー、カラムクロマトグラフィー１、Ｖ−、口
達液体クロマトグラフィー等のいずれかによって、或い
はこれらの方法の絹合せによって行うことができる。上
に特記していない賜金でも、適当な単１々！へ分離及び
精製法は本明組書の後記実施例に示した如くして行うこ
とができる。しかしながら１−！、た勿論、他の単離、
分離及び精製法を用いることができる。
の単離１分節及び精製は適当な分離寸たは精製、例えば
抽出ｓ ＩＪ通、蒸発、蒸留、結晶化、薄ノｖ・クロマ
トグラフィー、カラムクロマトグラフィー１、Ｖ−、口
達液体クロマトグラフィー等のいずれかによって、或い
はこれらの方法の絹合せによって行うことができる。上
に特記していない賜金でも、適当な単１々！へ分離及び
精製法は本明組書の後記実施例に示した如くして行うこ
とができる。しかしながら１−！、た勿論、他の単離、
分離及び精製法を用いることができる。
要約すればＮ本発明の化合物は次の工程に従って製造さ
れる： ０±２−［（３＋４−メチレンジオキシ）フェネチル］
−５−（（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ
）ベンジル〕ビロールｋ Ｎ−’＆Ｄし； ０±Ｎ２保護さｎた２ −］ （３、４−メチレンジオ
キシ）フェネチル］−５−ｒ（３−カルボキシアミド−
４−ベンジルオキシ）ベンゾイル］ビロールを瀞和な反
応条Ｖト下で責金属触媒によって±”−保護す才Ｌｆｒ
−シス２−［（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル
〕−５−ｒ（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキ
シ）ベンゾイル〕ビロリソンに還元し； ０士シス２−４（３，４−メチレンツオキシ）フェネチ
ル、］−５−４（ろ−カルボキシアミドー４−ベンツル
オキシ）ベンゾイル〕ピロリジンからＮ−保護基を除去
し； ０士シス２− 〔（３Ｔ ４−メチレンジオキシ）フェ
ネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ベンジ
ルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジンを±シスエリメロ２
−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−
［（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α
−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンに還元し； ｏｐ、：ｊ時シスＮ−保訟された２−〔（３，４−メチ
レンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシ
アミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリソ／
をＮ−保廐された士シススレ第２− ［（３，４−メチ
レンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルボキシ
アミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ピロリジンに転化し、次いでＮ−保趨基を除去し；
０随時Ｎ−保禮されたシス２−（（３，４−メチレンジ
オキシ）フェネチル］ −５−［’ （３−カルボキシ
アミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジン
をＮ−保護されたトランス２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルボキシアミド
−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジンに異性
化し；次にＮ−保彩基を除去し、そして士トランスエリ
スロ２−［３，４−メチレンジオキシ）フェネチル〕−
５−〔（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）
−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンに還元し； ０随時トランスＮ−保護された２−［（３ｔ４−メテレ
ンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシア
ミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジンｉ
Ｎ−保護さｎた士トランススレ第２−〔（５，４−メｆ
レンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルボ′キ
シアミドー４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベン
ジル〕ピロリジンに転化し、そして次いでＮ−保＆基を
除去し； ａ ｏ±２−［（１，４−メチレンヅオキシ
）フェネチル、］−５−［（５−カルボキシアミド−４
−ペンツルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリ
ジン（全異性体）からフェノール性保護基を脱ベンジル
化シ、上２−（（３，４−７＋チレンジオキシ）フェネ
チル、］−５−４（３−カルボキシアミド−４−ヒドロ
キシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンを生成さ
せ； ０随時塩基を塩に転化し；そして ０随時塩を塩基に転化するっ かくて、他の観点においては、本発明は式（Ａ）式中、
Ｑは保＠基である、 の化合物を脱保肢するか；式（Ｉ）の遊離塩基を塩に転
化するか；式（１）の一つの塩を式（Ｉ）の他の塩に転
化するか；或いは式（Ｉ）の塩を式（１）の遊離塩基に
転化することからなる式（１） の化合物またはその製剤上許容し得る塩の製造方法を提
供する。
れる： ０±２−［（３＋４−メチレンジオキシ）フェネチル］
−５−（（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ
）ベンジル〕ビロールｋ Ｎ−’＆Ｄし； ０±Ｎ２保護さｎた２ −］ （３、４−メチレンジオ
キシ）フェネチル］−５−ｒ（３−カルボキシアミド−
４−ベンジルオキシ）ベンゾイル］ビロールを瀞和な反
応条Ｖト下で責金属触媒によって±”−保護す才Ｌｆｒ
−シス２−［（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル
〕−５−ｒ（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキ
シ）ベンゾイル〕ビロリソンに還元し； ０士シス２−４（３，４−メチレンツオキシ）フェネチ
ル、］−５−４（ろ−カルボキシアミドー４−ベンツル
オキシ）ベンゾイル〕ピロリジンからＮ−保護基を除去
し； ０士シス２− 〔（３Ｔ ４−メチレンジオキシ）フェ
ネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ベンジ
ルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジンを±シスエリメロ２
−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−
［（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α
−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンに還元し； ｏｐ、：ｊ時シスＮ−保訟された２−〔（３，４−メチ
レンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシ
アミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリソ／
をＮ−保廐された士シススレ第２− ［（３，４−メチ
レンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルボキシ
アミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ピロリジンに転化し、次いでＮ−保趨基を除去し；
０随時Ｎ−保禮されたシス２−（（３，４−メチレンジ
オキシ）フェネチル］ −５−［’ （３−カルボキシ
アミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジン
をＮ−保護されたトランス２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルボキシアミド
−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジンに異性
化し；次にＮ−保彩基を除去し、そして士トランスエリ
スロ２−［３，４−メチレンジオキシ）フェネチル〕−
５−〔（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）
−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンに還元し； ０随時トランスＮ−保護された２−［（３ｔ４−メテレ
ンジオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシア
ミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジンｉ
Ｎ−保護さｎた士トランススレ第２−〔（５，４−メｆ
レンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルボ′キ
シアミドー４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベン
ジル〕ピロリジンに転化し、そして次いでＮ−保＆基を
除去し； ａ ｏ±２−［（１，４−メチレンヅオキシ
）フェネチル、］−５−［（５−カルボキシアミド−４
−ペンツルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリ
ジン（全異性体）からフェノール性保護基を脱ベンジル
化シ、上２−（（３，４−７＋チレンジオキシ）フェネ
チル、］−５−４（３−カルボキシアミド−４−ヒドロ
キシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンを生成さ
せ； ０随時塩基を塩に転化し；そして ０随時塩を塩基に転化するっ かくて、他の観点においては、本発明は式（Ａ）式中、
Ｑは保＠基である、 の化合物を脱保肢するか；式（Ｉ）の遊離塩基を塩に転
化するか；式（１）の一つの塩を式（Ｉ）の他の塩に転
化するか；或いは式（Ｉ）の塩を式（１）の遊離塩基に
転化することからなる式（１） の化合物またはその製剤上許容し得る塩の製造方法を提
供する。
適当な保欣基Ｑは前記の如きものであろうこれらの保説
基は普通の方法１例えば還元、加水分解等のいずれかに
よって、好ましくは温和な条件下で、例えば１０〜３５
℃間の温度、好まし７くは周＋ｍ温度で且つ１〜５気圧
の圧力、打首しくけ大気圧下で除去することができる。
基は普通の方法１例えば還元、加水分解等のいずれかに
よって、好ましくは温和な条件下で、例えば１０〜３５
℃間の温度、好まし７くは周＋ｍ温度で且つ１〜５気圧
の圧力、打首しくけ大気圧下で除去することができる。
Ｑがベンジルである場合、好ましい方法は前記の反応式
に述べた如き方法である。
に述べた如き方法である。
本発明の方法に用いる多くの化合物、例えば式（Ａ）の
化合物は新規の且つ有用な中間体であシ、その−１８ま
で本発明の重要な一部を構成するものである。
化合物は新規の且つ有用な中間体であシ、その−１８ま
で本発明の重要な一部を構成するものである。
式（Ａ）の化合物は打首しくは反応式の方法に従って製
造される。しかしながら１″！ｉだ該化合物は１後記の
実施例に示した如く、ヨーロッパ特許出側梁８２３０５
８３５．１号（公告第００７１３９９号）の２つの反応
式に記載された如くして製造することができる。
造される。しかしながら１″！ｉだ該化合物は１後記の
実施例に示した如く、ヨーロッパ特許出側梁８２３０５
８３５．１号（公告第００７１３９９号）の２つの反応
式に記載された如くして製造することができる。
有用性
本発明の化合物は活性外抗高血圧剤である。経口的また
は皮下的に投与した際）本化合物は自発性高血圧症ラッ
ト（ＳＨＲ）における高血圧症を軽減するが、但し同時
に本化合物は心搏の速度及び力に影響を及ぼさない。従
って本化合物は高血圧症の処置に対する薬剤として効力
的に有用である。また本化合物は気管支拡張剤として活
性である。
は皮下的に投与した際）本化合物は自発性高血圧症ラッ
ト（ＳＨＲ）における高血圧症を軽減するが、但し同時
に本化合物は心搏の速度及び力に影響を及ぼさない。従
って本化合物は高血圧症の処置に対する薬剤として効力
的に有用である。また本化合物は気管支拡張剤として活
性である。
投与
本明細書に述べる活性化合物及び塩の投与は心臓血管系
訓節剤に対する一般に認められた投与方法のいずれかを
介して行うことができる。これらの方法には経口丑たは
非経口的径路が含まれる。
訓節剤に対する一般に認められた投与方法のいずれかを
介して行うことができる。これらの方法には経口丑たは
非経口的径路が含まれる。
非経口的径路には静脈内、皮下、皮内′−１：たは筋肉
内投与が含まれる。
内投与が含まれる。
高血圧症の処置に必要な毎日の投与に対しては１経口投
与法が好ましい。
与法が好ましい。
投すの非経口往路は皮ふまたは粘膜の１独またはそれ以
上のＪｕの下または層を通して注射によって患者にｄｌ
（剤を投与することである。患者が飲み込み不能である
か・または薬剤を患者自身が投与できぬ揚台の発作症状
に対して、非経口投与を用意しておくことが好ましいで
あろう。
上のＪｕの下または層を通して注射によって患者にｄｌ
（剤を投与することである。患者が飲み込み不能である
か・または薬剤を患者自身が投与できぬ揚台の発作症状
に対して、非経口投与を用意しておくことが好ましいで
あろう。
勿論）投与する活性成分の量は処置を受ける患者１苦痛
のはげしさ、投与方法及び指示する医師の判断に依存す
るであろう、しかしな−１ｒｓら、効果的な投薬量はα
ＯＯＴ〜５０り／に４／日、好ましくはα０１〜１７ｙ
／ Ｋ、 ７日の範囲である。平均７０Ｋｑの人間に
対しては、この投薬量はα０７〜３５００７＋＋ｙ／日
、好ましくは０．７〜７ｏｍｙ／日である。
のはげしさ、投与方法及び指示する医師の判断に依存す
るであろう、しかしな−１ｒｓら、効果的な投薬量はα
ＯＯＴ〜５０り／に４／日、好ましくはα０１〜１７ｙ
／ Ｋ、 ７日の範囲である。平均７０Ｋｑの人間に
対しては、この投薬量はα０７〜３５００７＋＋ｙ／日
、好ましくは０．７〜７ｏｍｙ／日である。
経口投与に対して、製薬学的に許容し得る無毒性の組成
物は通常用いられる賦形剤〜例えば薬剤縁のマンニトー
ル１ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、ナ
トリウムサッカリン、メルク、セルロース、グルコース
、スゲロースル炭酸マグネシウム等を配合することによ
って調製される。かかる組成物は溶液Ｓ懸濁液１鈑剤１
丸剤）カプセル剤、粉剤、徐放性調製物等の形態である
ことができる。かかる組成物は活性成分１１．１ヂ〜９
５多、好ましくは１チ〜７０％を含むことができる。
物は通常用いられる賦形剤〜例えば薬剤縁のマンニトー
ル１ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、ナ
トリウムサッカリン、メルク、セルロース、グルコース
、スゲロースル炭酸マグネシウム等を配合することによ
って調製される。かかる組成物は溶液Ｓ懸濁液１鈑剤１
丸剤）カプセル剤、粉剤、徐放性調製物等の形態である
ことができる。かかる組成物は活性成分１１．１ヂ〜９
５多、好ましくは１チ〜７０％を含むことができる。
非経口投与、例えば静脈内注射に対しては１本化合物を
賦形剤に溶解する。賦形剤は例えば水性賦形剤）例えば
塩化ナトリウム注射、リンゲル注射）デキストロース注
射等、水和性賦形剤例えばエチルアルコール、一連の液
体ポリエチレングリコール、またはプロピレングリコー
ル１或いは非水性賦形剤、例えばトウモロコシ油、落花
生油またはゴマ油であることができる。賦形剤はイピ学
的減成に対して溶液を安定にするために適当なｐＨイば
に緩衝しへそして注射液の等強性を調節するであろう、
また他の物質を殺菌剤捷たは酸化防止剤として加えるこ
ともできる。
賦形剤に溶解する。賦形剤は例えば水性賦形剤）例えば
塩化ナトリウム注射、リンゲル注射）デキストロース注
射等、水和性賦形剤例えばエチルアルコール、一連の液
体ポリエチレングリコール、またはプロピレングリコー
ル１或いは非水性賦形剤、例えばトウモロコシ油、落花
生油またはゴマ油であることができる。賦形剤はイピ学
的減成に対して溶液を安定にするために適当なｐＨイば
に緩衝しへそして注射液の等強性を調節するであろう、
また他の物質を殺菌剤捷たは酸化防止剤として加えるこ
ともできる。
気管支拡張剤としての用途に対してへ本明細書に述べた
活性化合物及び塩の投与は気管支拡張に対して一般に認
められた方法を介して行うことができる、即ち上記の方
法を用いることができ、そして捷た化合物をエアロゾル
の形態で投与することもできる。
活性化合物及び塩の投与は気管支拡張に対して一般に認
められた方法を介して行うことができる、即ち上記の方
法を用いることができ、そして捷た化合物をエアロゾル
の形態で投与することもできる。
製薬学的組成物
意図する投与方法に応じて、製薬学的組成物は固体１半
固体址たは液体の投与形態）例えば錠剤・丸剤、カプセ
ル剤、粉剤、液剤、懸濁液等、打首しくは正確な投薬量
の１回の投与に適ず′る単位投与形態であることができ
る。製薬学的組成物には普通の製薬学的担体または賦形
剤並びに活性成分として本発明の化合物寸たはその製薬
学的に許容し得る塩が含壕れるであろう。加えて、製薬
学的組成物には他の医薬的または製薬学的試薬１担体翫
補助剤等を含ませることができる。
固体址たは液体の投与形態）例えば錠剤・丸剤、カプセ
ル剤、粉剤、液剤、懸濁液等、打首しくは正確な投薬量
の１回の投与に適ず′る単位投与形態であることができ
る。製薬学的組成物には普通の製薬学的担体または賦形
剤並びに活性成分として本発明の化合物寸たはその製薬
学的に許容し得る塩が含壕れるであろう。加えて、製薬
学的組成物には他の医薬的または製薬学的試薬１担体翫
補助剤等を含ませることができる。
投与する組成物または調製物（ｒ、いずれにしても処置
を受ける患者の症状を＠減するために有効な量において
活性成分（複数）の量を含有する。
を受ける患者の症状を＠減するために有効な量において
活性成分（複数）の量を含有する。
固体の製薬学的組成物に対して、普通の無毒性の固体の
担体には例えば薬剤縁のマンニトール、ラクトース、殿
粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン
、タルク、セルロース、グルコース、スクロース１炭酸
マグネシウム等カ含まれる。また上記の如く活性成分を
、担体として例え８′ｉプロピレングリコールの如きポ
リアルキレングリコールを用いて、生薬として組成物化
することもできる。
担体には例えば薬剤縁のマンニトール、ラクトース、殿
粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン
、タルク、セルロース、グルコース、スクロース１炭酸
マグネシウム等カ含まれる。また上記の如く活性成分を
、担体として例え８′ｉプロピレングリコールの如きポ
リアルキレングリコールを用いて、生薬として組成物化
することもできる。
′−二 Ｍ ′パ
液体の薬剤的に投与し得る組成物は活性成分（上に定義
した如き）を溶解または分散させるか、或いはさもなけ
れば調製し、このものを随時担体例えば水、塩水、水性
デキストロース、グリセリン、エタノール等中の製薬学
的補助剤と混合し、これによって溶液まだは懸濁液を生
成させることによって製造することができる。
した如き）を溶解または分散させるか、或いはさもなけ
れば調製し、このものを随時担体例えば水、塩水、水性
デキストロース、グリセリン、エタノール等中の製薬学
的補助剤と混合し、これによって溶液まだは懸濁液を生
成させることによって製造することができる。
必要に応じて、寸だ投与する製薬学的組成物には少量の
無毒性の補助物質、例えば湿潤剤も（〜〈は乳化剤、ｐ
Ｈ値緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ソ
ルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエ
ート等を含ませることもできる。
無毒性の補助物質、例えば湿潤剤も（〜〈は乳化剤、ｐ
Ｈ値緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ソ
ルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエ
ート等を含ませることもできる。
活性成分の成る。量を含む種々な製薬学的組成物の製造
方法は公知であるか、或いは当業者にとっては明らかで
あろう。例えばＲｅｍｉｎｇ ｔ ｏｎ ’ ｓＰｈ、
ｃｔｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ 、５ｃｉｅｎｃｅｓ、
Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ−ｉｎｇ Ｃｏｍ４
）ａｎｙ、 Ｅａｓｔｏｎ、、 Ｐｅｎｎ５７１
１ｖａｎｉａ。
方法は公知であるか、或いは当業者にとっては明らかで
あろう。例えばＲｅｍｉｎｇ ｔ ｏｎ ’ ｓＰｈ、
ｃｔｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ 、５ｃｉｅｎｃｅｓ、
Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ−ｉｎｇ Ｃｏｍ４
）ａｎｙ、 Ｅａｓｔｏｎ、、 Ｐｅｎｎ５７１
１ｖａｎｉａ。
第１５版（１９７５）参照。
実施例１
しく３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ペン
ゾイルコモルホリド（１）の製造 本実施例は〔（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオ
キシ）ベンゾイル０壬ルホリドの製造を説明する。この
化合物はフェノール性ヒドロキシ基を保護することによ
り、対応する（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ
・安息香酸かｌ造することができる− Ａ、 （３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ２
安息香酸メチルエステルをＪ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、
。
ゾイルコモルホリド（１）の製造 本実施例は〔（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオ
キシ）ベンゾイル０壬ルホリドの製造を説明する。この
化合物はフェノール性ヒドロキシ基を保護することによ
り、対応する（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ
・安息香酸かｌ造することができる− Ａ、 （３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ２
安息香酸メチルエステルをＪ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、
。
４６７８頁（１９５６）に記載の方法に従って製造した
。１だこの方法は英国特許第８０２．８４’ １号に記
載されている。
。１だこの方法は英国特許第８０２．８４’ １号に記
載されている。
Ｂ、 （３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）安
息香酸メチルエステルをジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｅ／ ミ’）モル）に溶解し、一定に使拌し２ながら室
温で約５分間、１当量の水素化ナトリウムテ処理した。
息香酸メチルエステルをジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｅ／ ミ’）モル）に溶解し、一定に使拌し２ながら室
温で約５分間、１当量の水素化ナトリウムテ処理した。
次に１当量のベンソルプ０マイトを加え、この混合物を
反応が終了する−まで、通常１時ｒｉ−ｉＪ室温で攪拌
した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水で洗浄（−てソノチルホルムアミドを除去し、真
空下で蒸発させ、（３−カルボキンアミド−４−ベンジ
ルオキシ）安息香酸メチルエステルを得た。（３−カル
ボキンアミド−４−べ−・ツルオキシ）安息香峨メチル
エステルヲメタノール中の重炭酸塩によって杓１２時曲
安息香酸に加水分解し、（３−カルボキシアミド−４−
ベンジルオキシ）安息香酸ヲ得た。
反応が終了する−まで、通常１時ｒｉ−ｉＪ室温で攪拌
した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水で洗浄（−てソノチルホルムアミドを除去し、真
空下で蒸発させ、（３−カルボキンアミド−４−ベンジ
ルオキシ）安息香酸メチルエステルを得た。（３−カル
ボキンアミド−４−べ−・ツルオキシ）安息香峨メチル
エステルヲメタノール中の重炭酸塩によって杓１２時曲
安息香酸に加水分解し、（３−カルボキシアミド−４−
ベンジルオキシ）安息香酸ヲ得た。
Ｃ３ソクロロメタニ／ ２５ Ｏｎ・ｅ中の（３−カル
ボキシケミドー４−ペンツルオキシ）安息香酸１１．１
５ｇの懸濁液をチオニルクロライド２８７ｔｒｅｅ及び
ツメチルホルムアミド１ｆｆｌ＋乙に加えた。この混合
物を室温で約１５分間または浴液を生じるまで指押ｊ７
た。溶媒を真空下で除去した。残った酸塩化物をエーテ
ルに溶解し、拐、拌しながらモルホリン５．８ ｔｎｅ
を徐々に加えたつ沈殿物を濾過によって除去した。エー
テルを真空下で蒸発させて油１１４ｇが得られ、このも
のをシリカケ゛ル」−で、溶ぬ′ト溶媒として酢酸エチ
ル−へそサン（２：３Ｊによってカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、〔（３−カルボキシアミド−４−ペンツ
ルオキシ）ベンゾイル０壬ルホリド（１）を得た。（工
程３）実施例２ 〔ｔ３，４−メチレンツオキシ）フェニルアセチル９壬
ルホリド１ｎａ）の製造 チオニルクロライド４ｍｌ及び乾保ヅメチルホルムアミ
ド０５ｍ１を乾燥ソクロロメタン２ｏｏｆｎＬ＋、中の
（３，４−メチレンジオキシ）フェニル６丁酸１、ｌ″
ｒ ａ、ｎ 、ｓφ’ｏｒｌｄ Ｃｈ、ｅｒｎｉｃａｌ
） １２．５ 、！９の溶液に加えた。この溶液を１
５分間攪拌し１、真空下で蒸発乾固させた。残った酸塩
化物を乾燥ヅクロロメクン１００ｍζ′に浴解し、た。
ボキシケミドー４−ペンツルオキシ）安息香酸１１．１
５ｇの懸濁液をチオニルクロライド２８７ｔｒｅｅ及び
ツメチルホルムアミド１ｆｆｌ＋乙に加えた。この混合
物を室温で約１５分間または浴液を生じるまで指押ｊ７
た。溶媒を真空下で除去した。残った酸塩化物をエーテ
ルに溶解し、拐、拌しながらモルホリン５．８ ｔｎｅ
を徐々に加えたつ沈殿物を濾過によって除去した。エー
テルを真空下で蒸発させて油１１４ｇが得られ、このも
のをシリカケ゛ル」−で、溶ぬ′ト溶媒として酢酸エチ
ル−へそサン（２：３Ｊによってカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、〔（３−カルボキシアミド−４−ペンツ
ルオキシ）ベンゾイル０壬ルホリド（１）を得た。（工
程３）実施例２ 〔ｔ３，４−メチレンツオキシ）フェニルアセチル９壬
ルホリド１ｎａ）の製造 チオニルクロライド４ｍｌ及び乾保ヅメチルホルムアミ
ド０５ｍ１を乾燥ソクロロメタン２ｏｏｆｎＬ＋、中の
（３，４−メチレンジオキシ）フェニル６丁酸１、ｌ″
ｒ ａ、ｎ 、ｓφ’ｏｒｌｄ Ｃｈ、ｅｒｎｉｃａｌ
） １２．５ 、！９の溶液に加えた。この溶液を１
５分間攪拌し１、真空下で蒸発乾固させた。残った酸塩
化物を乾燥ヅクロロメクン１００ｍζ′に浴解し、た。
ジクロロメタン１００ｍｅ中のモルホリン５３５ｍ１の
溶液を攪拌しながら滴下した。添加終了後、混合物を真
空下で蒸発乾固させ、残渣を短いシリカケ゛ルヵラムを
通し７て、浸透溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（３ニ
ア）を用いて浸透させた。（＋３．４−メチレンジオキ
シ）フェニルアセチル０壬ルホリド（ＩＩａ）１３７ｇ
が得られた。（工程１） 実施例３ ２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアビルス
マイアーハック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−１１ａａｃ／ｃ
）反応をホワイ） （Ｊ 、 ｕ′ｈｉｆ、ｅ ）及
びマクギリプレイ（Ｇ、 ＭｃＧｉｌｌｉｖｒａｙ ）
、 Ｊ、 （Ｊ）ｒｇ、Ｃｈｅｍ、 。
溶液を攪拌しながら滴下した。添加終了後、混合物を真
空下で蒸発乾固させ、残渣を短いシリカケ゛ルヵラムを
通し７て、浸透溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（３ニ
ア）を用いて浸透させた。（＋３．４−メチレンジオキ
シ）フェニルアセチル０壬ルホリド（ＩＩａ）１３７ｇ
が得られた。（工程１） 実施例３ ２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアビルス
マイアーハック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−１１ａａｃ／ｃ
）反応をホワイ） （Ｊ 、 ｕ′ｈｉｆ、ｅ ）及
びマクギリプレイ（Ｇ、 ＭｃＧｉｌｌｉｖｒａｙ ）
、 Ｊ、 （Ｊ）ｒｇ、Ｃｈｅｍ、 。
４２：４２４８ （１９７９）の方法に従って行った。
Ｃ（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］モ
ルホリドａｏｇ＜ｏ、１４６モル）及びオキシ塩化１．
ｌン２７ｍ／：ｊＯ，２９５モル）の混合物を窒素雰囲
気下にて室温で６時間砿気的に攪拌した。
ルホリドａｏｇ＜ｏ、１４６モル）及びオキシ塩化１．
ｌン２７ｍ／：ｊＯ，２９５モル）の混合物を窒素雰囲
気下にて室温で６時間砿気的に攪拌した。
無水１．２−ソクロロエタンＴＯＯｍｅ中のビロール１
０ ｒｎｌ、 （０，１４９モル）の溶液を温度が３０
°Ｃを超えないような速度で加えた。反応混合物を注意
して水中の１０％炭酸ナト１，１ウム浴液７００ ｄと
混合し、この混合物を攪拌しながら１．５時間還流部度
に加熱した。冷却した混合物をセライトを通して濾過し
だ。有機相を分割し、水相のジクロロメタン抽出液（３
Ｘ５００ｍｅ）と合液し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空下で蒸発させた、残渣をシリカケ゛ル（１
ｋｇ）上でカラムクロマトグラフィーにかけた。２−［
：（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル〕ヒ
ロール（Ｉｎ）’ｔソクロロメタンでＭ 離し、アセト
ン−ヘキサンから結晶させた。（工程１） 実施例４ ２−〔（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル〕ビロ
ール（Ｉｔ／）の製造 無水テトラヒドロフラン２００ｍ乙中の２−１（３゜４
−メチレンツオキシ）フェニルアセチル〕ピロール（Ｉ
ｆｆ） ６００ ｆ （０，０２モル）の浴液を乾燥テ
トラヒドロフラン甲の水素化リチウムアルミニウム６０
０７の懸濁液に加えた。この混合物を還流温良で４８時
間攪拌した。混合物を０℃に冷却し７、注意して酢酸エ
チルを加えて過剰責の水素化物を分Ｗｆシ〜だ。次に飽
和硫酸ナトリウム水浴液を加え、有機相をデカンテーシ
ョンし、硫酸ナトリウム上で乾燥シ２、真空下で蒸発さ
せた。残渣を中性アルミナ（Ｐ’１ｕｋａ、Δｃｔ ｕ
）上でカラムクロマトグラフィーにかけた。２−（（
３，４−メチレンツオキシ）フェネチル〕ビロール（〜
）をヘキサン−酢酸エチルで溶離し、（ヘキサン）から
結晶させた。
０ ｒｎｌ、 （０，１４９モル）の溶液を温度が３０
°Ｃを超えないような速度で加えた。反応混合物を注意
して水中の１０％炭酸ナト１，１ウム浴液７００ ｄと
混合し、この混合物を攪拌しながら１．５時間還流部度
に加熱した。冷却した混合物をセライトを通して濾過し
だ。有機相を分割し、水相のジクロロメタン抽出液（３
Ｘ５００ｍｅ）と合液し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空下で蒸発させた、残渣をシリカケ゛ル（１
ｋｇ）上でカラムクロマトグラフィーにかけた。２−［
：（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル〕ヒ
ロール（Ｉｎ）’ｔソクロロメタンでＭ 離し、アセト
ン−ヘキサンから結晶させた。（工程１） 実施例４ ２−〔（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル〕ビロ
ール（Ｉｔ／）の製造 無水テトラヒドロフラン２００ｍ乙中の２−１（３゜４
−メチレンツオキシ）フェニルアセチル〕ピロール（Ｉ
ｆｆ） ６００ ｆ （０，０２モル）の浴液を乾燥テ
トラヒドロフラン甲の水素化リチウムアルミニウム６０
０７の懸濁液に加えた。この混合物を還流温良で４８時
間攪拌した。混合物を０℃に冷却し７、注意して酢酸エ
チルを加えて過剰責の水素化物を分Ｗｆシ〜だ。次に飽
和硫酸ナトリウム水浴液を加え、有機相をデカンテーシ
ョンし、硫酸ナトリウム上で乾燥シ２、真空下で蒸発さ
せた。残渣を中性アルミナ（Ｐ’１ｕｋａ、Δｃｔ ｕ
）上でカラムクロマトグラフィーにかけた。２−（（
３，４−メチレンツオキシ）フェネチル〕ビロール（〜
）をヘキサン−酢酸エチルで溶離し、（ヘキサン）から
結晶させた。
（工程２）
実施例５
±２−Ｃ（３，４−メチレンジオキシフフェネチル）−
５−［３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキシ）ベ
ンゾイル〕キロール（ν）の製造〔（３−カルボキシア
ミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル０七ルホリド（
１）（実ｍ例１ ） １２３グ（００４６モル）及びオ
キシ塩化リン１２ ｍＡ゛（０１３モル）の混合物を窒
素雰囲気下にて室温で３時間攪拌し７た。乾燥１，２−
ジクロロエタン２００ゴ中の２−Ｃ（３，４−メチレン
ジオキシ）フェネチル〕ビロールＱｖ） １０．０ ？
（ｏ、 ｏ ｓ ｓモル）の溶液を加え、この混合物を
室温で１８時間攪拌した。混合物を注意して水中の１０
％炭酸ナトリウム溶液７００ｍ１と混合し、この混合物
を攪拌し外から還流温度に１．５時間加熱した。冷却し
た混合物をセライトを通して濾過しだ。崩様相を分ス１
し、水相のジクロロメタン抽出液（３Ｘ５０ ｏ蔵）と
合液し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で
蒸発させた。残渣を中性アルミナ（Ｆｌｕｋａ。
５−［３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキシ）ベ
ンゾイル〕キロール（ν）の製造〔（３−カルボキシア
ミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル０七ルホリド（
１）（実ｍ例１ ） １２３グ（００４６モル）及びオ
キシ塩化リン１２ ｍＡ゛（０１３モル）の混合物を窒
素雰囲気下にて室温で３時間攪拌し７た。乾燥１，２−
ジクロロエタン２００ゴ中の２−Ｃ（３，４−メチレン
ジオキシ）フェネチル〕ビロールＱｖ） １０．０ ？
（ｏ、 ｏ ｓ ｓモル）の溶液を加え、この混合物を
室温で１８時間攪拌した。混合物を注意して水中の１０
％炭酸ナトリウム溶液７００ｍ１と混合し、この混合物
を攪拌し外から還流温度に１．５時間加熱した。冷却し
た混合物をセライトを通して濾過しだ。崩様相を分ス１
し、水相のジクロロメタン抽出液（３Ｘ５０ ｏ蔵）と
合液し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で
蒸発させた。残渣を中性アルミナ（Ｆｌｕｋａ。
Δｃｔ■）上でカラムクロマトグラフィーにかけた。
粗製の生成物をシリカケ゛ル（１ｋｇ）上でカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。所望の物質をジクロ
ロメタンで溶Ｆｉ’、 Ｌ、上２−（（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルボキシア
ミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ビロール（Ｖ
）が得られ、このものをジクロロメタン−アセトンから
結晶させた。（工程３）実施例６ ｌ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（３，４−メチレ
ンツオキシ）フェネチル）−ｓ−〔（３−カルボキシア
ミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ピロール（Ｎ
り）の製造 上２−〔（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル’：
１−５−〔（３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキ
シ）ベンゾイル〕ヒロール（Ｖ） ４１０ ｒ（０，０
１２モル）をｔＪＡツメチルホルムアミド１００ｎノ中
の水素化ナトリウムの懸濁液ｊ″０．０５モル、鉱油中
の６０％分散体）１．４０ｆに加えた。
マトグラフィーによって精製した。所望の物質をジクロ
ロメタンで溶Ｆｉ’、 Ｌ、上２−（（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルボキシア
ミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ビロール（Ｖ
）が得られ、このものをジクロロメタン−アセトンから
結晶させた。（工程３）実施例６ ｌ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（３，４−メチレ
ンツオキシ）フェネチル）−ｓ−〔（３−カルボキシア
ミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ピロール（Ｎ
り）の製造 上２−〔（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル’：
１−５−〔（３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキ
シ）ベンゾイル〕ヒロール（Ｖ） ４１０ ｒ（０，０
１２モル）をｔＪＡツメチルホルムアミド１００ｎノ中
の水素化ナトリウムの懸濁液ｊ″０．０５モル、鉱油中
の６０％分散体）１．４０ｆに加えた。
この混合物を４５〜６０℃に２時曲加熱した。ジーｔ−
プチルソカルボネート４．５１ｆ（０，０２モル）を速
かに加え１．この溶液を６０〜７０℃で２時間攪拌した
。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸す） ＩＪウ
ム上で乾燥シ２、真空下で蒸発させた。次にこのものを
アルミナ（３ｏｏｒ、Ｆｌｕｋａ、 Ｎｅｕｔｒａｌ
Ａｃｔ、 Ｉｔ’） でカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。粗製の生成物をアセトン−ヘキサンか
ら結靜させ、±−６−ブトキシカルボニルー２−（（ａ
、、ｉ−メチレンジオキシ）フェネチル）−５−Ｃ（３
−アル扉キシアミドー４−ペンツルオキシ）ベンゾイル
〕ヒロール（＼７１）を得た。（工程４） 実施例７ ±シス１−ｔ−ブトキシカルボニル２−Ｃ（３゜４−メ
チレンツオキシ）フェニルエチル］−５−〔（３−カル
ボキシアミド−４−ベンジルオキシ）炭素上に懸濁させ
た白金１．８りを含有する酢酸エチル（２：１）３００
７中の１−６−ブトキシカルボニル− フェネチル−□−５−〔（３−カルボキシアミド−４−
ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ヒロール（〜う）４、５
０ｒ（０．０１モル）の溶液を室渦及び大気圧下で２２
時間水素添加した。反応混合物を沖過し、Ｆ液を真空下
で蒸発させ、残渣を中性アルミナ（Ｆｌｕｋａ，Ａｃｔ
ｆｌ）上でカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物
をヘキサン−酢酸エチル（９５：５）で溶離した。粗製
の士シス１−ｔ−ブトキシカルボニル２−Ｃ（３．４−
メチレンツオキシ）フェネチル）−５−〔（３−カルボ
キシアミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ピロリ
ソン（ＶＩＯが油とじて定量的収量で得られた。（工程
５） しかしながら、上記の水素添加法はフェノール性ヒドロ
キシルの一部まだは完全な脱ヘンツル化をもたらすこと
ができる。かかる場合には、フェノール性ヒドロキシル
を再びペンツル化によって保護しなければならない。こ
のペンツル化法は実施例１に述べた。
プチルソカルボネート４．５１ｆ（０，０２モル）を速
かに加え１．この溶液を６０〜７０℃で２時間攪拌した
。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸す） ＩＪウ
ム上で乾燥シ２、真空下で蒸発させた。次にこのものを
アルミナ（３ｏｏｒ、Ｆｌｕｋａ、 Ｎｅｕｔｒａｌ
Ａｃｔ、 Ｉｔ’） でカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。粗製の生成物をアセトン−ヘキサンか
ら結靜させ、±−６−ブトキシカルボニルー２−（（ａ
、、ｉ−メチレンジオキシ）フェネチル）−５−Ｃ（３
−アル扉キシアミドー４−ペンツルオキシ）ベンゾイル
〕ヒロール（＼７１）を得た。（工程４） 実施例７ ±シス１−ｔ−ブトキシカルボニル２−Ｃ（３゜４−メ
チレンツオキシ）フェニルエチル］−５−〔（３−カル
ボキシアミド−４−ベンジルオキシ）炭素上に懸濁させ
た白金１．８りを含有する酢酸エチル（２：１）３００
７中の１−６−ブトキシカルボニル− フェネチル−□−５−〔（３−カルボキシアミド−４−
ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ヒロール（〜う）４、５
０ｒ（０．０１モル）の溶液を室渦及び大気圧下で２２
時間水素添加した。反応混合物を沖過し、Ｆ液を真空下
で蒸発させ、残渣を中性アルミナ（Ｆｌｕｋａ，Ａｃｔ
ｆｌ）上でカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物
をヘキサン−酢酸エチル（９５：５）で溶離した。粗製
の士シス１−ｔ−ブトキシカルボニル２−Ｃ（３．４−
メチレンツオキシ）フェネチル）−５−〔（３−カルボ
キシアミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ピロリ
ソン（ＶＩＯが油とじて定量的収量で得られた。（工程
５） しかしながら、上記の水素添加法はフェノール性ヒドロ
キシルの一部まだは完全な脱ヘンツル化をもたらすこと
ができる。かかる場合には、フェノール性ヒドロキシル
を再びペンツル化によって保護しなければならない。こ
のペンツル化法は実施例１に述べた。
実施例８
±シス２−〔（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル
〕−５−しく３−カルボキンアミド−４−ペンツルオキ
シ）ベンゾイル〕ピロリソントリフルオロアセテー）
（Ｖ、［）の製造 トリフルオロ酢酸５Ｃ１ｍＡを乾燥ヅクロロメタン２０
０７ｈ１．中（７）士シス、１−４−ブトキシカルボニ
ル−２−ｊ（３，４−メチレンジオキン）フェネチル〕
−５＜（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）
ベンゾイル〕ビロリソン（＼’、１）３．６０Ｆ（０，
００８５モル）の浴液に加えた。この反応溶液を室温で
０５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し５、残渣をソ
クロロメタンーエーテルから納経させ、士シス２−〔（
３，４−メチレンツオキシ）フェネチル］−５−Ｌ（３
−カルホキジアミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル
〕ヒロリソントリフルオロアセテート（νＱを得た。（
工程６）実施例９ ±シスエリメロ２−Ｃ（３，４−メチレンジオキン）フ
ェネチル］−５−Ｌ ＜３−カルボキシアミド−４−ペ
ンツルオキシ）−α−ヒドロキシベン水素化ホウ素すｌ
・リウム１．３５＆（０，０３５モル）を０°Ｃの温度
でエタノール２７０ｍ１中の士シス２−Ｃ（３，４−メ
チレンソオキシフフエネチノＶ、１−５− ＣＬ ３−
カルボそジアミド−４−ペンツルオキシ）−α−ヒドロ
ギ／ベンヅル〕ピロリジン２７ Ｏｆ （０，００５７
モル）の攪拌された溶液に加えた。０°′Ｃで１時間後
、混合物をｌＯ％塩化アンモニウム溶液１００艷に注い
だ。この混合物全真空下で蒸発させてエタノールを除去
１−１残済を０°Ｃに冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液
５０ｍＣを加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で
蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶させ
、所望の士シスエリスロ２−Ｃ（３゜４−メチレンツオ
キシ）フェネチル」−５−４＜３−カルボキンアミド−
４−ペンノルオキシｊ−α−ヒドロキ７ベンソル〕ビロ
リソン（ＩＡ） ］、、 ７２ Ｙ（９３％）を得た４
、（工程７） 実施例１Ｏ ±シスエリメロ２−［（３，４−メチレンツオキシ）フ
ェネチル）−５−Ｃ（３−カルボキンアミド−４−ペン
ツルオキシ）−α−ヒドロキシベンツル□ビロリソンの
脱ベンツル化 炭素上に懸濁させた１０％パラヅウム触媒（０，３０ｙ
）を注む無水メタノール（２０７：μ・）中の士シス
エリスロ２−Ｃ（３，４−メチレンジオキン）フェネチ
ルＪ−５−〔（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオ
キシ）−α−ヒドロキシベ／ソルニ：ピロリソノ（０，
６００？、０．００１２モル）の溶液を室温及び大気圧
下で１時間水素添加した。混合物をセライトを通して瀘
過し、涙液を真空下で蒸発させ、残液をアセトンと共に
砕解し、メタノール−アセトンから結晶させ、士シスエ
リスロ２−Ｃ（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル
」−５−［Ｉ（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ
）−α−ヒドロキシペンツル〕−ロリソンを得だ、融点
１８９〜１９１°ＧＱ 他の化合物を同様にして脱ベンツル化した：±トランス
エリスロ２−Ｃ（３，４−メチレンジオキン）フェネチ
ル〕−５−［（３−カルボキノ ジアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンツル
ｊピロリソン、融点１８９〜１９１’Ｃ６±シススレ第
２−［（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル−５−
１（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒ
ドロキシペンツル］ピロリノン、融点１９３〜１９３５
℃。
〕−５−しく３−カルボキンアミド−４−ペンツルオキ
シ）ベンゾイル〕ピロリソントリフルオロアセテー）
（Ｖ、［）の製造 トリフルオロ酢酸５Ｃ１ｍＡを乾燥ヅクロロメタン２０
０７ｈ１．中（７）士シス、１−４−ブトキシカルボニ
ル−２−ｊ（３，４−メチレンジオキン）フェネチル〕
−５＜（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）
ベンゾイル〕ビロリソン（＼’、１）３．６０Ｆ（０，
００８５モル）の浴液に加えた。この反応溶液を室温で
０５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し５、残渣をソ
クロロメタンーエーテルから納経させ、士シス２−〔（
３，４−メチレンツオキシ）フェネチル］−５−Ｌ（３
−カルホキジアミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイル
〕ヒロリソントリフルオロアセテート（νＱを得た。（
工程６）実施例９ ±シスエリメロ２−Ｃ（３，４−メチレンジオキン）フ
ェネチル］−５−Ｌ ＜３−カルボキシアミド−４−ペ
ンツルオキシ）−α−ヒドロキシベン水素化ホウ素すｌ
・リウム１．３５＆（０，０３５モル）を０°Ｃの温度
でエタノール２７０ｍ１中の士シス２−Ｃ（３，４−メ
チレンソオキシフフエネチノＶ、１−５− ＣＬ ３−
カルボそジアミド−４−ペンツルオキシ）−α−ヒドロ
ギ／ベンヅル〕ピロリジン２７ Ｏｆ （０，００５７
モル）の攪拌された溶液に加えた。０°′Ｃで１時間後
、混合物をｌＯ％塩化アンモニウム溶液１００艷に注い
だ。この混合物全真空下で蒸発させてエタノールを除去
１−１残済を０°Ｃに冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液
５０ｍＣを加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で
蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶させ
、所望の士シスエリスロ２−Ｃ（３゜４−メチレンツオ
キシ）フェネチル」−５−４＜３−カルボキンアミド−
４−ペンノルオキシｊ−α−ヒドロキ７ベンソル〕ビロ
リソン（ＩＡ） ］、、 ７２ Ｙ（９３％）を得た４
、（工程７） 実施例１Ｏ ±シスエリメロ２−［（３，４−メチレンツオキシ）フ
ェネチル）−５−Ｃ（３−カルボキンアミド−４−ペン
ツルオキシ）−α−ヒドロキシベンツル□ビロリソンの
脱ベンツル化 炭素上に懸濁させた１０％パラヅウム触媒（０，３０ｙ
）を注む無水メタノール（２０７：μ・）中の士シス
エリスロ２−Ｃ（３，４−メチレンジオキン）フェネチ
ルＪ−５−〔（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオ
キシ）−α−ヒドロキシベ／ソルニ：ピロリソノ（０，
６００？、０．００１２モル）の溶液を室温及び大気圧
下で１時間水素添加した。混合物をセライトを通して瀘
過し、涙液を真空下で蒸発させ、残液をアセトンと共に
砕解し、メタノール−アセトンから結晶させ、士シスエ
リスロ２−Ｃ（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル
」−５−［Ｉ（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ
）−α−ヒドロキシペンツル〕−ロリソンを得だ、融点
１８９〜１９１°ＧＱ 他の化合物を同様にして脱ベンツル化した：±トランス
エリスロ２−Ｃ（３，４−メチレンジオキン）フェネチ
ル〕−５−［（３−カルボキノ ジアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンツル
ｊピロリソン、融点１８９〜１９１’Ｃ６±シススレ第
２−［（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル−５−
１（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒ
ドロキシペンツル］ピロリノン、融点１９３〜１９３５
℃。
実施例１１
Ａ６士シスエリスロ及び士シススレ第１−ｔ−１トキシ
カルポニル−２〜しく３．４−メチレンツオキシ）フェ
ネチル〕−ｓ 〔（、３−カルボキシアミド−４−ベン
ジルオキシ）−α−ヒドロキシベンツル〕キロリソン（
ｘ＋’ ｌ） 及び（Ｘｌ）の製造 エタノール３００ｍ／’中の実施例７で製造しだ±シス
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［ｉ３゜４−メチレ
ンツオキシ）フェネチル）−５−〔（３−カルホキジア
ミトー４−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジン（
■＋） ３．２０ ｙ （４，ｓミリモル）及び水素化
ホウ素ナトリウム６．４Ｆ（１６，９ミリモル）の溶液
を４５分間還流温度に加熱しまたｄ溶媒を真空′ドで除
去し、残渣を水及び酢酸エチル間に分配させた。抱機相
を真空下で蒸発させ、残渣をシリカケ゛ルの短いカラム
を通し７て、浸透溶媒として酢酸エチル−へキサン（１
：３）を用いて浸透させた。
カルポニル−２〜しく３．４−メチレンツオキシ）フェ
ネチル〕−ｓ 〔（、３−カルボキシアミド−４−ベン
ジルオキシ）−α−ヒドロキシベンツル〕キロリソン（
ｘ＋’ ｌ） 及び（Ｘｌ）の製造 エタノール３００ｍ／’中の実施例７で製造しだ±シス
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［ｉ３゜４−メチレ
ンツオキシ）フェネチル）−５−〔（３−カルホキジア
ミトー４−ペンツルオキシ）ベンゾイル〕ピロリジン（
■＋） ３．２０ ｙ （４，ｓミリモル）及び水素化
ホウ素ナトリウム６．４Ｆ（１６，９ミリモル）の溶液
を４５分間還流温度に加熱しまたｄ溶媒を真空′ドで除
去し、残渣を水及び酢酸エチル間に分配させた。抱機相
を真空下で蒸発させ、残渣をシリカケ゛ルの短いカラム
を通し７て、浸透溶媒として酢酸エチル−へキサン（１
：３）を用いて浸透させた。
生じた混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）でＴＬ
Ｃによって２つの異性体に分妊した：士シスエリスロー
ー１−ブトキシカルボニル２−〔（３，４−メチレンジ
オキシノフェネチル〕−５−［（３−カルボキシアミド
−４−ペンツ９ルオキシ）−α−ヒドロキシベン′ジル
〕ピロリソン；及び ±シススレ第１−６−ブトキシカルボニル２−Ｃ（３，
４−メチレンジオキシ）フェネチル〕−５−（（３−カ
ルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキ
シベンジル〕ピロリソン。
Ｃによって２つの異性体に分妊した：士シスエリスロー
ー１−ブトキシカルボニル２−〔（３，４−メチレンジ
オキシノフェネチル〕−５−［（３−カルボキシアミド
−４−ペンツ９ルオキシ）−α−ヒドロキシベン′ジル
〕ピロリソン；及び ±シススレ第１−６−ブトキシカルボニル２−Ｃ（３，
４−メチレンジオキシ）フェネチル〕−５−（（３−カ
ルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキ
シベンジル〕ピロリソン。
＼
１３、士トランスエリスロ及ヒ士トランススレ第１−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−（（３，４−メチレンツオ
キシ）フェネチル１−５−Ｃ（３−カルボキシアミド−
４−ペンツルオキシ）］］α−ヒドロキシベンツル〕ビ
ロリソンＸ Ｉ７）及び（ｘ＋）の製造 節７ノに述べた如き同一方法を、出発化合物がトランス
異性体（ＸｉＶ）であることを除い又、反応式４（工程
］６）に示した士トランスエリスロ（ＸＸ瓜）及び＝し
トランススレオ（ＸＸ）化合物の製造に用いた。
−ブトキシカルボニル−２−（（３，４−メチレンツオ
キシ）フェネチル１−５−Ｃ（３−カルボキシアミド−
４−ペンツルオキシ）］］α−ヒドロキシベンツル〕ビ
ロリソンＸ Ｉ７）及び（ｘ＋）の製造 節７ノに述べた如き同一方法を、出発化合物がトランス
異性体（ＸｉＶ）であることを除い又、反応式４（工程
］６）に示した士トランスエリスロ（ＸＸ瓜）及び＝し
トランススレオ（ＸＸ）化合物の製造に用いた。
得られた化合物は次のものであった：
±トランスエリスロ１−６−ブトキシカル７１？ニル２
−Ｃ＜３，４−メチレンジオキシ）フェネチル１−５−
シ！、 ３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ
）−α−ヒドロキシベンジルｊピロリジン、酸１点１１
５〜１１６°Ｃ；及び±トランススレ第１−ｔ−ブトキ
シカルづくニル２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェネチル〕−５−”（（３−カルボキシアミド−４−ペ
ンツルオキシシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジ
ン。
−Ｃ＜３，４−メチレンジオキシ）フェネチル１−５−
シ！、 ３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ
）−α−ヒドロキシベンジルｊピロリジン、酸１点１１
５〜１１６°Ｃ；及び±トランススレ第１−ｔ−ブトキ
シカルづくニル２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェネチル〕−５−”（（３−カルボキシアミド−４−ペ
ンツルオキシシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジ
ン。
実施例１２
±シスエリスロｉｋは士シススレオ１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−［（３，４−メチレンツオキシ）−５’
−［（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−
α−ヒドロキシベンツル〕ピロトリフルオロ酢酸５０ゴ
をヅクロロメタン２００ｍ１中の士シスエリスロ１−ｔ
−ブトキシカルボニル２−（（ｊ、４−７＋チレンヅオ
キシ）フェネチル］−５−〔（３−カルボキシアミド−
４−ペンツルオキシ）−α−ヒドロキシベンツル〕ピロ
リジン（ｘ＋’）の溶液または士シススレ第１−６−ブ
トキシカルボニル−２−［Ｃ３，４−メチレンジオキシ
）フェネチル）−５−［（３−カルボキシアミド−４−
ペンツルオキシ）−α−ヒドロキシベンツル〕ビロリソ
ン（ＸＩ） ３．６０ ？ （０，００８５モル）の
溶液に加えた。反応混合物を室温で０５〜１時間攪拌し
た。溶媒を真空下で除去し、残渣をソクロロメタンーエ
ーテルから結晶させ、化合物（ｘ＋’）及び（Ｘｌ）の
トリフルオロ酢酸塩を得た。
ルボニル−２−［（３，４−メチレンツオキシ）−５’
−［（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）−
α−ヒドロキシベンツル〕ピロトリフルオロ酢酸５０ゴ
をヅクロロメタン２００ｍ１中の士シスエリスロ１−ｔ
−ブトキシカルボニル２−（（ｊ、４−７＋チレンヅオ
キシ）フェネチル］−５−〔（３−カルボキシアミド−
４−ペンツルオキシ）−α−ヒドロキシベンツル〕ピロ
リジン（ｘ＋’）の溶液または士シススレ第１−６−ブ
トキシカルボニル−２−［Ｃ３，４−メチレンジオキシ
）フェネチル）−５−［（３−カルボキシアミド−４−
ペンツルオキシ）−α−ヒドロキシベンツル〕ビロリソ
ン（ＸＩ） ３．６０ ？ （０，００８５モル）の
溶液に加えた。反応混合物を室温で０５〜１時間攪拌し
た。溶媒を真空下で除去し、残渣をソクロロメタンーエ
ーテルから結晶させ、化合物（ｘ＋’）及び（Ｘｌ）の
トリフルオロ酢酸塩を得た。
得られた化合物は次のものであった：
±シスエリスロ２−Ｃ（３，４−メチレンツオキシ）フ
ェネチル〕−５−（（３−カルボキシアミド−４−ペン
ツルオキシ）−α−ヒドロキシペンシル〕ピロリソント
リフルオロアセテート；及び士シススレ第２−［（３，
４−メチレンツオキシ）フェネチル：］−５−（（３−
カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシ
ベンンルニ１ビロリソントリフルオロアセテート（ｘｎ
）。（工程１０） 反応式３及び４に示した化合物＜ｘｙ）、、（ＸＶ）、
（ＸＷ）及び（ｘｙ）からＮ−保護基を除去するために
上記同様の方法を用いた。
ェネチル〕−５−（（３−カルボキシアミド−４−ペン
ツルオキシ）−α−ヒドロキシペンシル〕ピロリソント
リフルオロアセテート；及び士シススレ第２−［（３，
４−メチレンツオキシ）フェネチル：］−５−（（３−
カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシ
ベンンルニ１ビロリソントリフルオロアセテート（ｘｎ
）。（工程１０） 反応式３及び４に示した化合物＜ｘｙ）、、（ＸＶ）、
（ＸＷ）及び（ｘｙ）からＮ−保護基を除去するために
上記同様の方法を用いた。
実施例１３
±シス１．− ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−〔（
３，４−メチレンツオキシ）フェネチル〕−５−Ｌ（３
−カルボキシアミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル
〕ピロリソンの士トランス１−６−ブチルオキシカルボ
ニル−２−（（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル
１７５−Ｃ（３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキ
シ）ベンゾイル〕ピロリノンへの異性化 ±シス１−６−ブチルオキシカルボニル−２−（（３，
４−メチレンジオキシ）フェネチル〕−５−〔（３−カ
ルボキシアミド−４−ペンツルオキシ）ペンゾイルビロ
リソン５５ Ｑ ｍｆ 全ｌ−ブタノール５０ｍｂに溶
解し、ｔ−ブタノール６ｏπｅにカリウム３〜４２を溶
解して製造した＠液１ ｍｌを加えた。室温で２時間後
、反応混合物に飽和塩化アンモニウム１７．ＩＣを添加
して反応を止めだ。次にこの溶液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せて残渣を得だ。残渣の分析によシ、このものは出発物
質の５０：５０混合物及び新規のややよシ有極性の化合
物であることがわかった。より突極性化合物を７リカグ
ル上で、酢酸エテル／ヘキサンで２回（１：２）（２：
１）溶離しながらクロマトグラフィーによって単離し、
十トラン／１．１− ｔ−ブチルオキシカルボニル−２
−（（３，４−メチレンジオキシ）フェネチル］ −５
−Ｃ（３−カルボギージアミド−４−ベンジルオキシ）
ベンゾイル〕ピロリジンを得た、融点１１５〜１１６℃
。
３，４−メチレンツオキシ）フェネチル〕−５−Ｌ（３
−カルボキシアミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル
〕ピロリソンの士トランス１−６−ブチルオキシカルボ
ニル−２−（（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル
１７５−Ｃ（３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキ
シ）ベンゾイル〕ピロリノンへの異性化 ±シス１−６−ブチルオキシカルボニル−２−（（３，
４−メチレンジオキシ）フェネチル〕−５−〔（３−カ
ルボキシアミド−４−ペンツルオキシ）ペンゾイルビロ
リソン５５ Ｑ ｍｆ 全ｌ−ブタノール５０ｍｂに溶
解し、ｔ−ブタノール６ｏπｅにカリウム３〜４２を溶
解して製造した＠液１ ｍｌを加えた。室温で２時間後
、反応混合物に飽和塩化アンモニウム１７．ＩＣを添加
して反応を止めだ。次にこの溶液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せて残渣を得だ。残渣の分析によシ、このものは出発物
質の５０：５０混合物及び新規のややよシ有極性の化合
物であることがわかった。より突極性化合物を７リカグ
ル上で、酢酸エテル／ヘキサンで２回（１：２）（２：
１）溶離しながらクロマトグラフィーによって単離し、
十トラン／１．１− ｔ−ブチルオキシカルボニル−２
−（（３，４−メチレンジオキシ）フェネチル］ −５
−Ｃ（３−カルボギージアミド−４−ベンジルオキシ）
ベンゾイル〕ピロリジンを得た、融点１１５〜１１６℃
。
実施例１４
±トランス１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ＣＦ
３．４−メチレンツオキシ・フェネチル〕−５−ｉ−（
ａ−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイ
ル〕ビロリソンの士トランスエリスロ２−ｊ（３，４−
メチレンジオキシ）フェネチル）−５−Ｌ（３−カルボ
キシアミド−４−ベンソルオキシ）−α−ヒドロキシペ
ンヅル〕ピ±トランス１−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−２−（（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル“ｌ
−５−（（３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキシ
）ベンゾイル］ピロリソン４０７πＩＩを水浴中で冷却
したトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解した。約１分後、こ
の溶液を真空下で蒸発させ、残灰をエタノール１ｍｌに
溶解し、−３５°Ｃに冷却したエタノール５ ｎｔＪ２
中の水素化ホウ素ナトリウム２５ ｍｇの溶液に加えた
。室温に加温した後、溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ル及び水と共に攪拌した。有機相を分離シ７、洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させて残渣が得られ、このものをメ
タノールに溶解した。この溶液をメタノール中の塩化水
素の溶液で酸性にしたつ溶媒を蒸発によって除去し、残
渣を酢酸エチルと共に攪拌し、土トランスエリスロ２−
Ｃ（３，４−メチレジジオキシ）フェネチル〕−５−〔
（３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキシ）−α−
ヒドロキシベンツル〕ピロリソン塩酸塩２８りを得た、
融点１７８〜１７９℃。
３．４−メチレンツオキシ・フェネチル〕−５−ｉ−（
ａ−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ）ベンゾイ
ル〕ビロリソンの士トランスエリスロ２−ｊ（３，４−
メチレンジオキシ）フェネチル）−５−Ｌ（３−カルボ
キシアミド−４−ベンソルオキシ）−α−ヒドロキシペ
ンヅル〕ピ±トランス１−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−２−（（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル“ｌ
−５−（（３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキシ
）ベンゾイル］ピロリソン４０７πＩＩを水浴中で冷却
したトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解した。約１分後、こ
の溶液を真空下で蒸発させ、残灰をエタノール１ｍｌに
溶解し、−３５°Ｃに冷却したエタノール５ ｎｔＪ２
中の水素化ホウ素ナトリウム２５ ｍｇの溶液に加えた
。室温に加温した後、溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ル及び水と共に攪拌した。有機相を分離シ７、洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させて残渣が得られ、このものをメ
タノールに溶解した。この溶液をメタノール中の塩化水
素の溶液で酸性にしたつ溶媒を蒸発によって除去し、残
渣を酢酸エチルと共に攪拌し、土トランスエリスロ２−
Ｃ（３，４−メチレジジオキシ）フェネチル〕−５−〔
（３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキシ）−α−
ヒドロキシベンツル〕ピロリソン塩酸塩２８りを得た、
融点１７８〜１７９℃。
実施例１５
士トランスエリスロ２−（（３，４−メチレンツオキシ
）フェネチル）−Ｓ−Ｃ＜３−カルボキシアミド−４−
ペンツルオキシ、（−α−ヒドロキシベンツルーｊビロ
リソン塩酸塩の士トランスエリスロ２−Ｃ（３，４−メ
チレジジオキシ）フェネチル−１−ｓ−［（３−カル？
キシアミドー４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキ′／ベン
ジル〕ヒロリヅン士トランスエリスロ２−ｔ（ａ＋４−
メチレンツオキシ）フェネチル］−５−Ｃ（３−カルボ
キシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベ
ンジルＪ ｅロリソン塩酸塩２５．９ ｎｌ’ｆをメタ
ノールに溶解し、炭素に担持させた５％・ぞラジウム触
媒３ノ鍋を加えた。この混合物を水素殊囲気下で一夜攪
拌した 溶液を濾過し、Ｐ液を蒸発さぜ、残渣を酢酸エ
チルと共に砕解した。士トランスエリスロ２−しく３．
４−メチレジジオキシ）フェネチル］−５−，［（３−
カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシ
ベンツル］ビロリヅン塩酸塩を濾過によって捕集シフ、
そし、て乾燥し５た。エタノールから再結晶後、このも
のは融点１８９〜１９０°Ｃを杢していた。
）フェネチル）−Ｓ−Ｃ＜３−カルボキシアミド−４−
ペンツルオキシ、（−α−ヒドロキシベンツルーｊビロ
リソン塩酸塩の士トランスエリスロ２−Ｃ（３，４−メ
チレジジオキシ）フェネチル−１−ｓ−［（３−カル？
キシアミドー４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキ′／ベン
ジル〕ヒロリヅン士トランスエリスロ２−ｔ（ａ＋４−
メチレンツオキシ）フェネチル］−５−Ｃ（３−カルボ
キシアミド−４−ベンジルオキシ）−α−ヒドロキシベ
ンジルＪ ｅロリソン塩酸塩２５．９ ｎｌ’ｆをメタ
ノールに溶解し、炭素に担持させた５％・ぞラジウム触
媒３ノ鍋を加えた。この混合物を水素殊囲気下で一夜攪
拌した 溶液を濾過し、Ｐ液を蒸発さぜ、残渣を酢酸エ
チルと共に砕解した。士トランスエリスロ２−しく３．
４−メチレジジオキシ）フェネチル］−５−，［（３−
カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシ
ベンツル］ビロリヅン塩酸塩を濾過によって捕集シフ、
そし、て乾燥し５た。エタノールから再結晶後、このも
のは融点１８９〜１９０°Ｃを杢していた。
実施例１６／
遊ｔ２・を塩基の塩への転化
±シスエリメロ２−Ｃ（３１４−メチレンツオキシ）フ
ェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒド
ロキシ）−α−ヒドロギシベンジル〕ピロリソンｔ１銘
酸塩の製造 メタノール２０ｍ１中の士シスエリスロ２−（（３，４
−メチレジジオキシ）フェネチル］−Ｓ−〔（３−カル
カポキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベ
ンヅル〕ビロリヅン１．ＯＩの浴液にメタノール中の３
条地化水紫の過％（ｊｉ ｌ全力口えた。沈澱が光子す
る捷でヅエチルエーテルを加えた。士シスエリスロ２−
〔（３１’４−メチレジジオキシ）フェネチル］−ｓ−
［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒ
ドロキシベンツル］ビロリヅン塩１’Ｊ Ｊ！’！を濾
過し、エーテルで洗浄し、風乾し、セし−Ｃ丹結陥させ
た。
ェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒド
ロキシ）−α−ヒドロギシベンジル〕ピロリソンｔ１銘
酸塩の製造 メタノール２０ｍ１中の士シスエリスロ２−（（３，４
−メチレジジオキシ）フェネチル］−Ｓ−〔（３−カル
カポキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベ
ンヅル〕ビロリヅン１．ＯＩの浴液にメタノール中の３
条地化水紫の過％（ｊｉ ｌ全力口えた。沈澱が光子す
る捷でヅエチルエーテルを加えた。士シスエリスロ２−
〔（３１’４−メチレジジオキシ）フェネチル］−ｓ−
［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒ
ドロキシベンツル］ビロリヅン塩１’Ｊ Ｊ！’！を濾
過し、エーテルで洗浄し、風乾し、セし−Ｃ丹結陥させ
た。
同様にして他の異性体ｆ稲麦な堪に転化することができ
た。
た。
実施例１７
±シスエリメロ２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェネチル］−５−［（３−ガルボキシアミド−４−ヒド
ロキシ）−α−ヒドロキシベンツル〕ビロリヅンの製造 ±シスエリメロ２− （（：３ 、４−メチレンジオキ
シ）フェネチル］−５４（３−カルボキシアミド−４−
ヒドロキシ）−α−ヒドロキシペンツル〕ピロリジン塩
斂す、ヴまたはトリフルオロアセテ−ト１．０ ｇを水
５０ガに俗解した。重炭酸ナトリウム溶液を加え１．Ｈ
値を約５に調節した。生じた遊離堰塞を酢酸エチルで抽
出し、次に有機層を分１促し、水で２回抗浄し、検版マ
グネシウム上で乾快し−そして蒸発させ一遊ＲＩＬ塩基
として士シスエリスロ２− ［（３１４−、メチレンツ
オキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド
−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンツル〕ヒロリ
ヅンが得られた。
ェネチル］−５−［（３−ガルボキシアミド−４−ヒド
ロキシ）−α−ヒドロキシベンツル〕ビロリヅンの製造 ±シスエリメロ２− （（：３ 、４−メチレンジオキ
シ）フェネチル］−５４（３−カルボキシアミド−４−
ヒドロキシ）−α−ヒドロキシペンツル〕ピロリジン塩
斂す、ヴまたはトリフルオロアセテ−ト１．０ ｇを水
５０ガに俗解した。重炭酸ナトリウム溶液を加え１．Ｈ
値を約５に調節した。生じた遊離堰塞を酢酸エチルで抽
出し、次に有機層を分１促し、水で２回抗浄し、検版マ
グネシウム上で乾快し−そして蒸発させ一遊ＲＩＬ塩基
として士シスエリスロ２− ［（３１４−、メチレンツ
オキシ）フェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド
−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンツル〕ヒロリ
ヅンが得られた。
央 施 例 １８
実施例１１３に従って製造し７た士シスエリスロ２−（
（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル〕−５−しく
３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロ
キシベンヅル〕ピロリヅン１ｇをエタノール１０ ｍｌ
中の５０％水性硫酸１ ｍｅの溶液に俗解し一生じた沈
澱物を捕１：５シフζ。生成′勿をエタノールに脛；濁
させ、θシ過し、１虱乾Ｉ〜、メタノール／アセトンか
ら丹結晶させ、士シスエリスロ２−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルポキ′ジ
アミドー４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンツル］
ピロリジンニ髄酸塩が得られた。
（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル〕−５−しく
３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロ
キシベンヅル〕ピロリヅン１ｇをエタノール１０ ｍｌ
中の５０％水性硫酸１ ｍｅの溶液に俗解し一生じた沈
澱物を捕１：５シフζ。生成′勿をエタノールに脛；濁
させ、θシ過し、１虱乾Ｉ〜、メタノール／アセトンか
ら丹結晶させ、士シスエリスロ２−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェネチル〕−５−［（３−カルポキ′ジ
アミドー４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンツル］
ピロリジンニ髄酸塩が得られた。
実施例１６〜２３に２いて、活性成分は士シスエリスロ
２−［（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル］ −
Ｓ −［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−
α−ヒドロキシベンヅル〕ピロリヅン塩酸地である。
２−［（３，４−メチレンツオキシ）フェネチル］ −
Ｓ −［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−
α−ヒドロキシベンヅル〕ピロリヅン塩酸地である。
実施例１９
活性成分 ２５トウモロコシ
澱粉 ２０ラクトース、噴蒋乾燥し
たもの １５３ステアリン酸マグネシウム
２上記の成分を十分子（混合し、圧縮して１本の刻み
目を付けた錠剤にした。
澱粉 ２０ラクトース、噴蒋乾燥し
たもの １５３ステアリン酸マグネシウム
２上記の成分を十分子（混合し、圧縮して１本の刻み
目を付けた錠剤にした。
来 施 移）ｊ ２０
活性成分 １００ラクトース、
咳拐乾しこしたもの １４８ステアリン版マグネシウ
ム ２上記成／Ｔ′ｊを？Ｉト合し、硬質ゼ
ラチンカプセルに導入した。
咳拐乾しこしたもの １４８ステアリン版マグネシウ
ム ２上記成／Ｔ′ｊを？Ｉト合し、硬質ゼ
ラチンカプセルに導入した。
実施例２１
成 分 １錠幽りのん−、 ｒｒｒ！
７活性成分 ２００トウモロコ
シ澱粉 ５０ラクトース
１４５ステアリン厳マグネシウム
５上記の成分を十分に混合し、圧縮して１本の刻
み目を付けた５碇剤にした。
７活性成分 ２００トウモロコ
シ澱粉 ５０ラクトース
１４５ステアリン厳マグネシウム
５上記の成分を十分に混合し、圧縮して１本の刻
み目を付けた５碇剤にした。
実施例２２
活性成分 １０８ラクトース
１５トウモロコシ床粉
２５ステアリン酸マグネシウム
２上記の成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに導
入した。
１５トウモロコシ床粉
２５ステアリン酸マグネシウム
２上記の成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに導
入した。
実施例２３
活性成分 １５０ラクトース
９２上記の成分を混合し、硬質
ゼラチンカプセルに尋人した。
９２上記の成分を混合し、硬質
ゼラチンカプセルに尋人した。
実施例２４
次の組成を有するｐＨ値７に緩衝された注射可能な諺製
物ノを燕゛造した： 成分 活性成分 ０．２！７ノ＜
Ｈ４Ｆ Ｏ，緩イ”４Ｎ’＋ （０，４Ａ４ ｉｇＱ
） ２ ｍ／４ＫＱＨＣＩＮ）、ｐ
Ｈイー、７にするために 十分な量水（蒸留した、無菌
） ２０ ｒｇにするために
十分な針実施・列２５ 次のρ１１．（＋７．ケ有する１１１０用赫濁液を製造
した：・成分 活性成分 ０１ｇ）７２．
、ソ ０．５ｇ堪化ナト
リウム ２．０ｇメチルパラベン
０．１．９ＡＶ状砧
２５．５ 、！９ッ２．イ トー／
、（７０循浴、夜 ） １ ２．８ ５
ｇ風竪に剤 ０．０３
５ ｍｌ前色剤 Ｑ、 ５
ｍ１１１；でぐ・ｉ貿７に−１００ｒｎｌ、にするた
めに 十分な星央 施 １夕１１ ２
６活性成分 ３０％７パノ
イＣ８７）ａｎ”）８５ （ソＪ、ビタ。
物ノを燕゛造した： 成分 活性成分 ０．２！７ノ＜
Ｈ４Ｆ Ｏ，緩イ”４Ｎ’＋ （０，４Ａ４ ｉｇＱ
） ２ ｍ／４ＫＱＨＣＩＮ）、ｐ
Ｈイー、７にするために 十分な量水（蒸留した、無菌
） ２０ ｒｇにするために
十分な針実施・列２５ 次のρ１１．（＋７．ケ有する１１１０用赫濁液を製造
した：・成分 活性成分 ０１ｇ）７２．
、ソ ０．５ｇ堪化ナト
リウム ２．０ｇメチルパラベン
０．１．９ＡＶ状砧
２５．５ 、！９ッ２．イ トー／
、（７０循浴、夜 ） １ ２．８ ５
ｇ風竪に剤 ０．０３
５ ｍｌ前色剤 Ｑ、 ５
ｍ１１１；でぐ・ｉ貿７に−１００ｒｎｌ、にするた
めに 十分な星央 施 １夕１１ ２
６活性成分 ３０％７パノ
イＣ８７）ａｎ”）８５ （ソＪ、ビタ。
トリオレエート）１゛０％
７１／オン（Ｆ’ｔｐ：ｏｎ’）１１ （トリクロロモ
ノフルオロメタン） ３００％フレオン１
１４（ジクロロテトラフ ルオロエタン） ４１．０係フレ
オン１２（ヅクロロヅフルオロ メタン） ２５．０受実施
１１／１１２７ 士シスエリスロ及ヒ士シススレ第２−〔３−カルボ斤ジ
アミドー４−ヒドロキシフェニル〕ヒドロキシメチル−
５−（３，４−メチレンツオキシフこの方法はクランヅ
アー（Ｃｒａｎｇｅγ）等により、ＣＯＭＰｉ’、ＲＥ
ＮＤ、、２３４ ： １０５８（１９５２）に記載され
た方法の髪法である。
ノフルオロメタン） ３００％フレオン１
１４（ジクロロテトラフ ルオロエタン） ４１．０係フレ
オン１２（ヅクロロヅフルオロ メタン） ２５．０受実施
１１／１１２７ 士シスエリスロ及ヒ士シススレ第２−〔３−カルボ斤ジ
アミドー４−ヒドロキシフェニル〕ヒドロキシメチル−
５−（３，４−メチレンツオキシフこの方法はクランヅ
アー（Ｃｒａｎｇｅγ）等により、ＣＯＭＰｉ’、ＲＥ
ＮＤ、、２３４ ： １０５８（１９５２）に記載され
た方法の髪法である。
ザリチルアミド（２“０９）、アセチルクロライド（２
１ｍτ）′１５１び塩化メチレンの混合物全撹拌し−に
１，１化アルミニウム（５０，５，９）？刀ｄえた。室
温で］、 ３１ｉ、’ｌ−間後１反応混＠物に３モルの
水性塩酸を加えて反応を止めた。生成物、５−アセチル
サリチルアミド全沢過し、アセトンから町結晶さぜた。
１ｍτ）′１５１び塩化メチレンの混合物全撹拌し−に
１，１化アルミニウム（５０，５，９）？刀ｄえた。室
温で］、 ３１ｉ、’ｌ−間後１反応混＠物に３モルの
水性塩酸を加えて反応を止めた。生成物、５−アセチル
サリチルアミド全沢過し、アセトンから町結晶さぜた。
収：ｔｔ ］ ５．５９０
Ｂ、 ３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキシヅ
メチルホルムアミド（２００ｍＡ）中の５−アセチルサ
リチルアミド（４７＆ ”）、 ＫＷカリウム（４４，
９）及びベンヅルプロマイド（５０，＋７）の混合物を
室温で３日間撹拌した。この混合］りｊを水でイも釈し
、生成物をＰ対し、水で洗浄し、真孕下でｉｉ（質）、
した。収ｉβ゛６５ｇ、融点１４０℃。
メチルホルムアミド（２００ｍＡ）中の５−アセチルサ
リチルアミド（４７＆ ”）、 ＫＷカリウム（４４，
９）及びベンヅルプロマイド（５０，＋７）の混合物を
室温で３日間撹拌した。この混合］りｊを水でイも釈し
、生成物をＰ対し、水で洗浄し、真孕下でｉｉ（質）、
した。収ｉβ゛６５ｇ、融点１４０℃。
Ｃ，３−カルポギシアミドー４−ペンヅルオキシーω−
ブロモアセトフェノンの取２造 ベンヅルー５−アセチルサリチルアミド（５１ｇ）、三
臭化水素酸ピロリドン（９０，ｉｉ’）及びピロリドン
（１８ｇ）？テトラヒドロフラン（１０００ゴ）中で攪
拌し、１８時間加温して温和に還流させた。反応油＠物
を冷却し、更に分１ｔの三兵化水索鍍ピロリドン及びピ
ロリドンを加えた。混合物を各添加後に１５分間還流さ
ぜた。３回添加全行った。即ちそれぞれ三奨化水素酸ピ
ロリドン９０Ｉ、４．５ｇ及び並びにピロリド７１８．
？−０，８，９及び０．８ｇｏ ３回の階加後、冷却し
た反応混合物を沢過し、ｒ液を約１ ’Ｑ Ｑ ｍｌｔ
の容量に蒸発させた。
ブロモアセトフェノンの取２造 ベンヅルー５−アセチルサリチルアミド（５１ｇ）、三
臭化水素酸ピロリドン（９０，ｉｉ’）及びピロリドン
（１８ｇ）？テトラヒドロフラン（１０００ゴ）中で攪
拌し、１８時間加温して温和に還流させた。反応油＠物
を冷却し、更に分１ｔの三兵化水索鍍ピロリドン及びピ
ロリドンを加えた。混合物を各添加後に１５分間還流さ
ぜた。３回添加全行った。即ちそれぞれ三奨化水素酸ピ
ロリドン９０Ｉ、４．５ｇ及び並びにピロリド７１８．
？−０，８，９及び０．８ｇｏ ３回の階加後、冷却し
た反応混合物を沢過し、ｒ液を約１ ’Ｑ Ｑ ｍｌｔ
の容量に蒸発させた。
］′Ｊす拌された残渣を水約２Ｑｍｌ及びエーテル５０
ｍ１で処珪した。生成物を済過によって捕集し、エーテ
ルで洗浄し、そして乾燥した。収帽：３−カルボキシア
ミドー４−ペンヅルオキシーω−ン”ロモアセトフエノ
ンの白色１司体５０ｇ０ Ｄ、３−カルホ゛゛キシアミド−４−ペンヅルオキシー
ω−アヅドアセトフエノンの製造 ５−ブロモアセチルサリチルアミド（５０Ｆ）をヅメチ
ルホルムアミド（１００ｄ）中のナトリウムアヅド（１
２ｇ）の浴液に一部づつ加え、磁気的Ｖｃ催押した。室
温で１８時間後、洗びんから水（５０ｍ／＋）を加え、
この混合物を１時間攪拌した。生成物全濾過によって捕
集し、少量のエーテルで洗浄し、そして乾燥した。収か
３５ｇ０Ｅ、 ３−カルボキシアミド−４−ペンジル
オキシ−ω−ホルミルアミノアセトフェノンの製造無水
塩化給−スズ（６１１１）ｋメタノール件１１ｃｌｃ２
５％Ｗ／υ−７５就）及びメタノール（１５０＊Ｆ）に
溶解した。濁った溶液を攪拌し、水浴中で冷却し、３−
カルボキシアミド−４−ペンジルオキシ−ω−アジドア
セトフェノン（４７ｇ）を一部うつ添加した。３Ｖ２時
間後、反応混合物を濾過レー固体の生成物を少量：のメ
タノールで洸浄し、具仝下で乾燥した。固体外を少量っ
つギ酸無水物（１，００ｄ）中のギ酸ナトリウム（１３
０ｇ）の溶液に加えた。反応混合！ｌｙｌを雉泥で１８
時間攪拌し−そして濾過した。残渣を水で十分に洗浄し
、真空下で乾熱゛３した。Ｆ液に希堝敵を加え一室温で
３０分間放置し、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥する
とによシ、少量の第二の収穫物を得た。合計収が：（ｒ
ｉ３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキシ−ω−ホ
ルミルアミノアセトフェノン３９、４５ 、！９であっ
た、顯、点２２８〜２３０ ’ＣＯＦ、 ２−ホルミ
ルアミノ−１−（３−カルボキシアミド−４−ベンジル
オキシ）フェニル−７−（３，４−メチレンジオキシ）
フェニルへブタン−１，５−ジオンの製造 ジメチルホルムアミド（１’００ｍ１）中の３−カルボ
キシアミド−４−ペンツルオキシ−ω−ホルミルアミノ
アセトフェノン（９，６９’）、Ｎ−メチル−（１−フ
ェニル−３−オキソ）−ペンチルピペリヅニウムアイオ
ダイド（２１，５，９）及び炭酸カリウム（９，８！り
の混合物全室温で２４時間攪拌した。混合物を水で約５
００ ｍｌに希釈し、セライト約１０９を加えた。この
混合物を濾過し、フィルターケーキを韮酸エチルで抽出
した。有機抽出液を硫敵マグネシウムで乾燥し、木炭で
脱色し、蒸発乾固させて残液が得られ、このものをメタ
ノール（２０ゴ〕と共に１４時曲慣拌した。固体の生成
物を′／ｐ過によって捕集し、少量のメタノールで洗浄
し、そして乾燥し７ヒ。収”’ ”’−ｋｍ点８５〜８
６°Ｃ０ Ｇ、２−（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ
）ベンゾイル−５−Ｃ２’−（３１４−メチレンツオキ
シフェニル）エチル〕ピロリジニウム慈１紋塙の製造 ２−ホルミルアミノ−１−（３−カルホ゛キシアミドー
４−ペンヅルオキシ）フェニル−？−（３゜４−メチレ
ンジオキシ）フェニルへブタン−１゜５−ジオン（３，
３ｇ’）−メタノール〔１５０麻〕及び濃塩酸（２０ゴ
）の混合物を室温で２４時間攪拌した。次に混合物を真
空下で蒸発でせた。残渣全少量のアセトニトリルと共に
攪拌し、固体の生成物全濾過によって捕集した。収量２
．７５．９、細点１７３℃。
ｍ１で処珪した。生成物を済過によって捕集し、エーテ
ルで洗浄し、そして乾燥した。収帽：３−カルボキシア
ミドー４−ペンヅルオキシーω−ン”ロモアセトフエノ
ンの白色１司体５０ｇ０ Ｄ、３−カルホ゛゛キシアミド−４−ペンヅルオキシー
ω−アヅドアセトフエノンの製造 ５−ブロモアセチルサリチルアミド（５０Ｆ）をヅメチ
ルホルムアミド（１００ｄ）中のナトリウムアヅド（１
２ｇ）の浴液に一部づつ加え、磁気的Ｖｃ催押した。室
温で１８時間後、洗びんから水（５０ｍ／＋）を加え、
この混合物を１時間攪拌した。生成物全濾過によって捕
集し、少量のエーテルで洗浄し、そして乾燥した。収か
３５ｇ０Ｅ、 ３−カルボキシアミド−４−ペンジル
オキシ−ω−ホルミルアミノアセトフェノンの製造無水
塩化給−スズ（６１１１）ｋメタノール件１１ｃｌｃ２
５％Ｗ／υ−７５就）及びメタノール（１５０＊Ｆ）に
溶解した。濁った溶液を攪拌し、水浴中で冷却し、３−
カルボキシアミド−４−ペンジルオキシ−ω−アジドア
セトフェノン（４７ｇ）を一部うつ添加した。３Ｖ２時
間後、反応混合物を濾過レー固体の生成物を少量：のメ
タノールで洸浄し、具仝下で乾燥した。固体外を少量っ
つギ酸無水物（１，００ｄ）中のギ酸ナトリウム（１３
０ｇ）の溶液に加えた。反応混合！ｌｙｌを雉泥で１８
時間攪拌し−そして濾過した。残渣を水で十分に洗浄し
、真空下で乾熱゛３した。Ｆ液に希堝敵を加え一室温で
３０分間放置し、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥する
とによシ、少量の第二の収穫物を得た。合計収が：（ｒ
ｉ３−カルボキシアミド−４−ペンツルオキシ−ω−ホ
ルミルアミノアセトフェノン３９、４５ 、！９であっ
た、顯、点２２８〜２３０ ’ＣＯＦ、 ２−ホルミ
ルアミノ−１−（３−カルボキシアミド−４−ベンジル
オキシ）フェニル−７−（３，４−メチレンジオキシ）
フェニルへブタン−１，５−ジオンの製造 ジメチルホルムアミド（１’００ｍ１）中の３−カルボ
キシアミド−４−ペンツルオキシ−ω−ホルミルアミノ
アセトフェノン（９，６９’）、Ｎ−メチル−（１−フ
ェニル−３−オキソ）−ペンチルピペリヅニウムアイオ
ダイド（２１，５，９）及び炭酸カリウム（９，８！り
の混合物全室温で２４時間攪拌した。混合物を水で約５
００ ｍｌに希釈し、セライト約１０９を加えた。この
混合物を濾過し、フィルターケーキを韮酸エチルで抽出
した。有機抽出液を硫敵マグネシウムで乾燥し、木炭で
脱色し、蒸発乾固させて残液が得られ、このものをメタ
ノール（２０ゴ〕と共に１４時曲慣拌した。固体の生成
物を′／ｐ過によって捕集し、少量のメタノールで洗浄
し、そして乾燥し７ヒ。収”’ ”’−ｋｍ点８５〜８
６°Ｃ０ Ｇ、２−（３−カルボキシアミド−４−ベンジルオキシ
）ベンゾイル−５−Ｃ２’−（３１４−メチレンツオキ
シフェニル）エチル〕ピロリジニウム慈１紋塙の製造 ２−ホルミルアミノ−１−（３−カルホ゛キシアミドー
４−ペンヅルオキシ）フェニル−？−（３゜４−メチレ
ンジオキシ）フェニルへブタン−１゜５−ジオン（３，
３ｇ’）−メタノール〔１５０麻〕及び濃塩酸（２０ゴ
）の混合物を室温で２４時間攪拌した。次に混合物を真
空下で蒸発でせた。残渣全少量のアセトニトリルと共に
攪拌し、固体の生成物全濾過によって捕集した。収量２
．７５．９、細点１７３℃。
±シスエリスロ及び士シススレ第２−［３−カルボキシ
アミド−４−ヒドロキシフェニル〕ヒドロキシメチル−
５−［３，４−メチレンヅオキシフェニル〕エチルピロ
リヅン壌は塩の驕造イミニウム塩２−（２’−［３，４
−メチレンヅオキシフェニル］エチル）−５−（３−カ
ルがキシアミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル−△
２−ピロリジニウム塩鹸」＝Ｍ＜ ｉ ｓ ｇ）の溶液
をエタノール（１００ｍｌ）にｆ答辞した水素化ホウ素
ナトリウム（４，４ｇ）に加え、ドライアイス−アセト
ン浴中で一２５〜〜３０℃に冷却した。反応混合物を室
温にし、２時間後に水で反応を止め、塩水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発乾
固させて油が得られ、このものをメタノール（２０＋＋
＋Ａ’）と共に３日間攪拌した。
アミド−４−ヒドロキシフェニル〕ヒドロキシメチル−
５−［３，４−メチレンヅオキシフェニル〕エチルピロ
リヅン壌は塩の驕造イミニウム塩２−（２’−［３，４
−メチレンヅオキシフェニル］エチル）−５−（３−カ
ルがキシアミド−４−ペンツルオキシ）ベンゾイル−△
２−ピロリジニウム塩鹸」＝Ｍ＜ ｉ ｓ ｇ）の溶液
をエタノール（１００ｍｌ）にｆ答辞した水素化ホウ素
ナトリウム（４，４ｇ）に加え、ドライアイス−アセト
ン浴中で一２５〜〜３０℃に冷却した。反応混合物を室
温にし、２時間後に水で反応を止め、塩水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発乾
固させて油が得られ、このものをメタノール（２０＋＋
＋Ａ’）と共に３日間攪拌した。
結晶性物質を涙過によ°つて捕集し１軍量は１２５ｇで
あった（試料Ａ）。Ｐ液をメタノール中の塩化水素の２
５係溶液の滴下によって酸性に、木炭に担持させｆ′ｃ
ｌＯ％ノやラソウム０．５ｇケカＩ］えた。
あった（試料Ａ）。Ｐ液をメタノール中の塩化水素の２
５係溶液の滴下によって酸性に、木炭に担持させｆ′ｃ
ｌＯ％ノやラソウム０．５ｇケカＩ］えた。
この混合物を水＊写囲気下で２日間撹拌し、次に濾過し
、蒸発させ、油状の残液を少ｂｉ゛のメタノールを含む
アセトニトリルと共に撹拌した。生成物ヲ跋後にエタノ
ールから結晶させ−シスエリスロアミンアルコール塩殴
塩５．０’ Ｆを仁′た。１独点２０６〜２０７℃。
、蒸発させ、油状の残液を少ｂｉ゛のメタノールを含む
アセトニトリルと共に撹拌した。生成物ヲ跋後にエタノ
ールから結晶させ−シスエリスロアミンアルコール塩殴
塩５．０’ Ｆを仁′た。１独点２０６〜２０７℃。
試料Ａ（２，５，９）百−酢酸エチルから６回再伶晶さ
せ、？１質（６３０１グ）全得た、融点１５０〜１５１
°Ｃ０この物質をメタノールと共に攪拌し、メタノール
性基化水素で酸性にし、炭素に担持させた５係・ぐラジ
ウム約５０〜を加えた。この浴液を水素芥囲気下で１時
間攪拌し、′濾過し、蒸発させ、残渣を極めて少ｔｔの
エタノールから結晶化させ一士シススレ第２−［３−カ
ルボキシアミド−４−ヒドロキシフェニル］ヒドロキシ
メチル−５−［３，４−メチレンヅオキシフェニル〕エ
チルピロリジン塩酸塩を倚だ、融点１８８〜１８９°ｃ
０実施例２８ ±シスエリメロ２−（ＩＣ３，４−メチレンツオキシ）
フェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒ
ドロキシ）−α−ヒドロキシペンツル〕ピロリヅンの抗
高血圧活性 この実施例は本発明の化合物のすぐれた抗高血圧活性を
説明する。本実施例において化合物■及び■は第１表に
定義した化合物を意味する。
せ、？１質（６３０１グ）全得た、融点１５０〜１５１
°Ｃ０この物質をメタノールと共に攪拌し、メタノール
性基化水素で酸性にし、炭素に担持させた５係・ぐラジ
ウム約５０〜を加えた。この浴液を水素芥囲気下で１時
間攪拌し、′濾過し、蒸発させ、残渣を極めて少ｔｔの
エタノールから結晶化させ一士シススレ第２−［３−カ
ルボキシアミド−４−ヒドロキシフェニル］ヒドロキシ
メチル−５−［３，４−メチレンヅオキシフェニル〕エ
チルピロリジン塩酸塩を倚だ、融点１８８〜１８９°ｃ
０実施例２８ ±シスエリメロ２−（ＩＣ３，４−メチレンツオキシ）
フェネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒ
ドロキシ）−α−ヒドロキシペンツル〕ピロリヅンの抗
高血圧活性 この実施例は本発明の化合物のすぐれた抗高血圧活性を
説明する。本実施例において化合物■及び■は第１表に
定義した化合物を意味する。
２４時間前もって訓練した成体の自発性高血圧症ラット
ヲはぼ等しい平均収縮血圧をもつ６群（１′８＋当り動
物５匹）（／Ｃ配分した。次に６群を同時に２日１１４
」の化合物スクリーニング法で調べた。
ヲはぼ等しい平均収縮血圧をもつ６群（１′８＋当り動
物５匹）（／Ｃ配分した。次に６群を同時に２日１１４
」の化合物スクリーニング法で調べた。
試駆化合’＋’ｔｔ）を各群に無差別に割り洸てた。５
群には有効７よ抗尚血圧剤を与え、対照の１群には賦形
剤〔水及びツウイーン（７“ｗｅｅｎ） ：］のみを与
えた。
群には有効７よ抗尚血圧剤を与え、対照の１群には賦形
剤〔水及びツウイーン（７“ｗｅｅｎ） ：］のみを与
えた。
投朱の第１白目の約１７時間前に、ラットのかごからえ
さｋ ｋ去した。１日月の朝、体ｆ’ｐ： １０ ｇ当
り浴数０．１解が投与されるような茨度で、ホそヅナイ
ザーによって水（２〜３ ンｉ）ｊのツウイーン８０を
１丈用）に溶ｊ’ｌ’ｌ’／ ｋｉｔ濁さぜた士シスエ
リスロ２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチル
〕−，５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ
）−α−ヒドロキシベンヅル〕ピロリソンまたは他の試
験化合物６．２ ｓ ｙｔｙ ／ ｋｇ、１２．５ ／
ｑ ／ ｉ（！ｉ’ −ｆたば２ ｓ ｒｒｒｙ ／−
を４匹のラットの１群に社口的に投与した（摂食による
）。り４後４１ｙ２詩曲目にえきをかごにもどし、ラッ
トに２ｙ２時間食べ垢せ。
さｋ ｋ去した。１日月の朝、体ｆ’ｐ： １０ ｇ当
り浴数０．１解が投与されるような茨度で、ホそヅナイ
ザーによって水（２〜３ ンｉ）ｊのツウイーン８０を
１丈用）に溶ｊ’ｌ’ｌ’／ ｋｉｔ濁さぜた士シスエ
リスロ２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチル
〕−，５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ
）−α−ヒドロキシベンヅル〕ピロリソンまたは他の試
験化合物６．２ ｓ ｙｔｙ ／ ｋｇ、１２．５ ／
ｑ ／ ｉ（！ｉ’ −ｆたば２ ｓ ｒｒｒｙ ／−
を４匹のラットの１群に社口的に投与した（摂食による
）。り４後４１ｙ２詩曲目にえきをかごにもどし、ラッ
トに２ｙ２時間食べ垢せ。
その１−７に再びえさを除去した。２日月の朝、上記の
如くラットに経口投与全行った。投与後直ちにラットを
拘束参に入れ、加熱された室（３θ±１．０°Ｃ）に４
詩間入れた。通常のえさを２日月の試噛の終了時に再び
与えた。
如くラットに経口投与全行った。投与後直ちにラットを
拘束参に入れ、加熱された室（３θ±１．０°Ｃ）に４
詩間入れた。通常のえさを２日月の試噛の終了時に再び
与えた。
収お行用」血圧（囲ち最初の脈搏出現時の圧力）全光電
トランステューサー（ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｉｃｔｒ
６ｎｓｒｉｕｃｅｒｓ） ｆｆ用いて記録した。３匹の
ラット（水平群における）の尾骨筋動脈をポンプ−膨張
した尾のカフス（ｃｕ、ｆｆ５）によって同時にふさぎ
。
トランステューサー（ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｉｃｔｒ
６ｎｓｒｉｕｃｅｒｓ） ｆｆ用いて記録した。３匹の
ラット（水平群における）の尾骨筋動脈をポンプ−膨張
した尾のカフス（ｃｕ、ｆｆ５）によって同時にふさぎ
。
カフスを自励的１ｃ ３ｏ ｏ ｒｐａ Ｈｇに膨張さ
せ、次にしは丑せた。圧力曲線及び尾の脈搏をＭＦ’Ｅ
記録計（ｌこよって同時に監？ｆ−２１，た。４回の連
続的（３０秒ｊｈ」隔）追跡結果ｆ与えられた水平群に
おける各ラットに対して化合物投与後１．２．３及び４
時間目に記録した。次の水平群を同様の方法で自動的に
試験した。
せ、次にしは丑せた。圧力曲線及び尾の脈搏をＭＦ’Ｅ
記録計（ｌこよって同時に監？ｆ−２１，た。４回の連
続的（３０秒ｊｈ」隔）追跡結果ｆ与えられた水平群に
おける各ラットに対して化合物投与後１．２．３及び４
時間目に記録した。次の水平群を同様の方法で自動的に
試験した。
各監視時での谷ラットの平均収光期血圧（ＳＥＰ ）を
計算した。各投与した群（Ｃおける動物のＳＥＰを各監
視時で、種々な試、顎の一方的な分析を用いて対照群（
賦形剤のみ）におりる動物ｉのＳＥＰと比較した。全て
の監察Ｉ炸で、Ｐ（ｏ、ｏｓを示す化合物は趨著な抗高
血圧活性を示すものとみなす。全て４回の監察時で対照
１！に＋、から血圧ｆ ２ Ｏｒｐｍ、ｔｉ ｇまたは
でれ以上６ＩＪ４著に降下させる化合物は更に試験する
価値があるものとみ−なす。この例において、心搏数ン
・２本の尾をつないだ試験（ｔｗｏ−１α１ｌｅａｔｅ
ｒｔ）？用いて、対照心搏数から鵬者な窒化に対して計
算し、そして検討した。圧力は第１日及び２日間の双方
において投与後１．２−３人ひ４ ［１６：曲目ＶＣん
Ｃみ取った。
計算した。各投与した群（Ｃおける動物のＳＥＰを各監
視時で、種々な試、顎の一方的な分析を用いて対照群（
賦形剤のみ）におりる動物ｉのＳＥＰと比較した。全て
の監察Ｉ炸で、Ｐ（ｏ、ｏｓを示す化合物は趨著な抗高
血圧活性を示すものとみなす。全て４回の監察時で対照
１！に＋、から血圧ｆ ２ Ｏｒｐｍ、ｔｉ ｇまたは
でれ以上６ＩＪ４著に降下させる化合物は更に試験する
価値があるものとみ−なす。この例において、心搏数ン
・２本の尾をつないだ試験（ｔｗｏ−１α１ｌｅａｔｅ
ｒｔ）？用いて、対照心搏数から鵬者な窒化に対して計
算し、そして検討した。圧力は第１日及び２日間の双方
において投与後１．２−３人ひ４ ［１６：曲目ＶＣん
Ｃみ取った。
Ａ、第１表は２種の化合′勿、狡１ｊち士シスエリスロ
２−［（３，４−メチレンヅオキシ）フェネチル〕−５
−［（３−カルボキシプミドー４−ヒドロギシ）−α−
ヒドロキシベンツル〕ビロリヅン（’Ｉ）及ヒ士シスエ
リスロ２−［（４−メトキシ）フェネチル］−５−［１
，（３−カルポギシアミドー４−ヒドロキシ）−α−ヒ
ドロキシベンヅル］ピロリ゛ヅン（ＩＩ’）を試１験し
て得られた結果を集約したものである。
２−［（３，４−メチレンヅオキシ）フェネチル〕−５
−［（３−カルボキシプミドー４−ヒドロギシ）−α−
ヒドロキシベンツル〕ビロリヅン（’Ｉ）及ヒ士シスエ
リスロ２−［（４−メトキシ）フェネチル］−５−［１
，（３−カルポギシアミドー４−ヒドロキシ）−α−ヒ
ドロキシベンヅル］ピロリ゛ヅン（ＩＩ’）を試１験し
て得られた結果を集約したものである。
化合物 士シスエリスロ２−［（３，４−メチレンヅオ
キシ）ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ビロリ
ヅン化合物■ ＝ Ｔｎｍ ”’
ヂ△ Ｐ＜ Ｈｇ 係ΔＰ＜ ＢＰＭ３ −４０
０．０５ −８０ −１３ ＮＳ −３７４−４
，００，０５−８３−１５ＮＳ −４３３−３２０，
０５−６４−１５ＮＳ −４１４−３８０，０５−８
０−３００，０５−９３ＢＰＭは１分間当りの搏動を意
味する。
キシ）ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ビロリ
ヅン化合物■ ＝ Ｔｎｍ ”’
ヂ△ Ｐ＜ Ｈｇ 係ΔＰ＜ ＢＰＭ３ −４０
０．０５ −８０ −１３ ＮＳ −３７４−４
，００，０５−８３−１５ＮＳ −４３３−３２０，
０５−６４−１５ＮＳ −４１４−３８０，０５−８
０−３００，０５−９３ＢＰＭは１分間当りの搏動を意
味する。
△ｖｒｍｌｉ ９１はｖａＨ９で表わされる血圧におけ
る差を意味する。
る差を意味する。
係△は係で女わさり、る血圧における差を意味１°る。
第 １ 表
エシスエリスロ２−ＣＣ４−メトキシ）フェネチル］−
５−〔（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α
−ヒドロキシベンジル〕ピロリヅン 化合物■ ＝ 闘 ＝％△ Ｐ
（Ｈ，９％△ Ｐ＜ ＢｐＭ−３８０，０５−７１−
２ＮＳ −７−３２０，０５−６６−５ＮＳ −
１６−２３０，０５−４，７−１４０，０５−３９−２
３０，０５−４９−１５０，０５−４５−３２０，０５
−５４−Ｉ ＮＳ −４−９ＮＳ −１５ＮＤ
ＮＤ −１ｏ ＮＳ −Ｉ Ｂ −１０ＮＳ −１７ Ｐ−慈義あｐ。
５−〔（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α
−ヒドロキシベンジル〕ピロリヅン 化合物■ ＝ 闘 ＝％△ Ｐ
（Ｈ，９％△ Ｐ＜ ＢｐＭ−３８０，０５−７１−
２ＮＳ −７−３２０，０５−６６−５ＮＳ −
１６−２３０，０５−４，７−１４０，０５−３９−２
３０，０５−４９−１５０，０５−４５−３２０，０５
−５４−Ｉ ＮＳ −４−９ＮＳ −１５ＮＤ
ＮＤ −１ｏ ＮＳ −Ｉ Ｂ −１０ＮＳ −１７ Ｐ−慈義あｐ。
ＮＳ−ユ、、）謂＼なし。
ノ〜Ｄ−デーク伶られず。
２８１灰は化合物ｒ士シスエ１ノスロ２−〔（３゜４〜
メチレンソオギシ〕フエネチル］−５７（：（３−カル
ポギシアミドー４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベン
ジル〕ピロリヅンが化合物■士シスエリスロ２−４４−
メトギシフェニル］−Ｓ−〔（３−カルポギシアミドー
４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキンベンジル〕ピロリヅ
ンよりもすぐノ１．ていることを示す。
メチレンソオギシ〕フエネチル］−５７（：（３−カル
ポギシアミドー４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベン
ジル〕ピロリヅンが化合物■士シスエリスロ２−４４−
メトギシフェニル］−Ｓ−〔（３−カルポギシアミドー
４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキンベンジル〕ピロリヅ
ンよりもすぐノ１．ていることを示す。
２神の投条隼、’−２５”／ ／ ｋｇ 及び１２．５
ｒｎｒｚ／ｋｌｒ収縮期血圧及び心持におけるその効
果をｌ、］１１定するために、自発情」拓拍１圧症ラッ
トについて試、−芙した。
ｒｎｒｚ／ｋｌｒ収縮期血圧及び心持におけるその効
果をｌ、］１１定するために、自発情」拓拍１圧症ラッ
トについて試、−芙した。
２ ｓ ｍｒｉ ／ ＋＜ｑの投グに所で、画体合物は
収λ＋ｉｊ＋ ”；ｕ」血圧にお−て顕著な倣少を示し
た。しかしながら、化合吻月はより准効であり、長い持
続効釆全有していた。収十伯助血圧に２ける）五″［下
は４時ｉＷ１の試験期間乍１シトに持続した。同時に丑
た心持微ソもで、似少しだ。
収λ＋ｉｊ＋ ”；ｕ」血圧にお−て顕著な倣少を示し
た。しかしながら、化合吻月はより准効であり、長い持
続効釆全有していた。収十伯助血圧に２ける）五″［下
は４時ｉＷ１の試験期間乍１シトに持続した。同時に丑
た心持微ソもで、似少しだ。
化合物■は収祿外・」血圧においてはより小さな効釆全
示し、最初の２１立聞中、心持数に顕著に影響を及ぼさ
なかった。
示し、最初の２１立聞中、心持数に顕著に影響を及ぼさ
なかった。
１２５■７ｍの１代設榮幇で、化合物■はよシ明らかに
その卓越件？示した。収祿ナノｊ血圧における降下が１
．（：Ｌ４著であり、絶体数に２いて、高投薬和−でみ
られるものと同様である。一方体合物は、投系財ｔ ２
． ｓ ｒｔｒｔｑ ／ ｋｙで最初の１時１−」のみ
−収々≦期皿圧を降下埒せる。しかも降下は小さく且つ
明瞭でない。
その卓越件？示した。収祿ナノｊ血圧における降下が１
．（：Ｌ４著であり、絶体数に２いて、高投薬和−でみ
られるものと同様である。一方体合物は、投系財ｔ ２
． ｓ ｒｔｒｔｑ ／ ｋｙで最初の１時１−」のみ
−収々≦期皿圧を降下埒せる。しかも降下は小さく且つ
明瞭でない。
Ｂ、第２表は摂父後１〜２４時ｔＷｊの期間に対して±
ンスエリスロ２−〔（３，４−メチレンヅオギシ〕フェ
ネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロ
キシ）−α−ヒドロキシベンヅル〕ピロυヅンの；７％
の投楽４４を試験して得られた結果を集約したもので矛
〕る。上鮎の方法を用いて投与した投楽ｋｃｕ ５０
ｒｎｇｌ ｋｇ、 ２ Ｂ ｒｎｇｌ ｋｇ、１２．
５ ｍｆｌ／ｌψ及び６．５Ｉη／ ｋｇであった。
ンスエリスロ２−〔（３，４−メチレンヅオギシ〕フェ
ネチル］−５−［（３−カルボキシアミド−４−ヒドロ
キシ）−α−ヒドロキシベンヅル〕ピロυヅンの；７％
の投楽４４を試験して得られた結果を集約したもので矛
〕る。上鮎の方法を用いて投与した投楽ｋｃｕ ５０
ｒｎｇｌ ｋｇ、 ２ Ｂ ｒｎｇｌ ｋｇ、１２．
５ ｍｆｌ／ｌψ及び６．５Ｉη／ ｋｇであった。
第２衣は化合物干シスエリスロ２−〔（３，４−メチレ
ンツオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルポキシア
ミドー４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンヅル〕ビ
ロリヅンの畏’ｔＪ’ Ｉｆ４Ｊ 持続する抗高血圧効
果を示している。
ンツオキシ）フェネチル］−５−［（３−カルポキシア
ミドー４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンヅル〕ビ
ロリヅンの畏’ｔＪ’ Ｉｆ４Ｊ 持続する抗高血圧効
果を示している。
上記ｆヒ合吻の全て試験した投薬量は収縮［０′ｌ圧を
効果的に降下させた。ｊ１ゾ少投薬＠（６，５ｍｇ／
ｋｌｉｌ ）に対して、かかる降下は２１Ｊ存１１）」
後Ｖこ明瞭でばないが、３時間開に再び現われた。
効果的に降下させた。ｊ１ゾ少投薬＠（６，５ｍｇ／
ｋｌｉｌ ）に対して、かかる降下は２１Ｊ存１１）」
後Ｖこ明瞭でばないが、３時間開に再び現われた。
投薬量１２．５１ｎｇは摂食後４時間まで収縮血圧の顕
著な降下を示した。
著な降下を示した。
２５〜／ ｋｇ投楽市で、本化合物は収縮ル：］血圧降
下作用を延はし、その作用は８時間以上、■−１名であ
った。
下作用を延はし、その作用は８時間以上、■−１名であ
った。
投薬量５０ｍｙ／Ｉ（１？においては、収れｊＵ」血圧
の降下を２４時田１までみることができた。
の降下を２４時田１までみることができた。
１２時間で、全ての試験投薬−社に対して降下は不明瞭
であった。
であった。
心得数は増加せず一全体に王として明らかに減少した。
上記のことから、化合物ｊ±シスエリスロ２−［（３，
４−メチレンツオキシ）フェネチル〕−５−ｒ（３−カ
ルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベ
ンヅル〕ピロリジンは長時間持続する抗高血圧効果を有
することが明らかである。この幼未は園１時に心得数の
増加をもたらすことなく生じる。かかる増加は多くの抗
尚血圧剤の望ましくない副１′「用であり、この作用は
心臓血管合併症を引き起こし、そして板抜に心不全を肪
発させ初る。
４−メチレンツオキシ）フェネチル〕−５−ｒ（３−カ
ルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベ
ンヅル〕ピロリジンは長時間持続する抗高血圧効果を有
することが明らかである。この幼未は園１時に心得数の
増加をもたらすことなく生じる。かかる増加は多くの抗
尚血圧剤の望ましくない副１′「用であり、この作用は
心臓血管合併症を引き起こし、そして板抜に心不全を肪
発させ初る。
相性
本発明の化合物による上記の試験に２いて香性作用は認
められなかった。
められなかった。
本発明のｆヒ合ｖＩＪ（塩酸塩として）を水浴液として
一５匹の雄のマウスからなる５つの貞１′の各々に異な
る投与なで静脈内投与し−マウスの急性及び遅延死亡率
全観察した。この試験において該化合ｑ勿のＬＤ＝は１
１８１ｎ７ ／ｋｇｉ、υ９であった。
一５匹の雄のマウスからなる５つの貞１′の各々に異な
る投与なで静脈内投与し−マウスの急性及び遅延死亡率
全観察した。この試験において該化合ｑ勿のＬＤ＝は１
１８１ｎ７ ／ｋｇｉ、υ９であった。
刊−許出願人 シンテックス・（ニー・ニス・エイ）
・インコーホレーテッド 第１頁の続き 優先権主張 ＠１９８３年１月２４日■米国（ＵＳ）■
４６０２０４ ＠１９８３年８月２９日■米国（ｕｓ）■５２７７１６ ０発 明 者 ロバート・ジエイムズ・グリーンハウス メキシコ国ディーエフ・メキシ コニ１ナンバー９セラダデベザレ ス（番地なし） ０発 明 者 ジャック・アクレル アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４３０１パロアルト・ウェブス ター１９２ ０発 明 者 ラン−チー・リ アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４０２２０スアルトスヒルズ・ アナカバドライブ２６４４０ ＠発 明 者 ユルク・ローランド・プフイスター アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４０２２０スアルトス・オーク アベニュー１５００ ０発 明 者 ハンス・ベーター・カイザースイス国シ
ーエイチー８４０４ピン タートウール・ハンマーベーク
・インコーホレーテッド 第１頁の続き 優先権主張 ＠１９８３年１月２４日■米国（ＵＳ）■
４６０２０４ ＠１９８３年８月２９日■米国（ｕｓ）■５２７７１６ ０発 明 者 ロバート・ジエイムズ・グリーンハウス メキシコ国ディーエフ・メキシ コニ１ナンバー９セラダデベザレ ス（番地なし） ０発 明 者 ジャック・アクレル アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４３０１パロアルト・ウェブス ター１９２ ０発 明 者 ラン−チー・リ アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４０２２０スアルトスヒルズ・ アナカバドライブ２６４４０ ＠発 明 者 ユルク・ローランド・プフイスター アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４０２２０スアルトス・オーク アベニュー１５００ ０発 明 者 ハンス・ベーター・カイザースイス国シ
ーエイチー８４０４ピン タートウール・ハンマーベーク
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ＩＪ の化合物、即ち２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェネチルＪ−５−［（５−カルボキシアミド−４−ヒド
ロキシ）〜α−ヒドロキシベンジルＪピロリジン、及び
その製薬学的に許容し得る酸付加塩７ ２、 シス異性体である特許請求の範囲第１項記載の化
合物− ５式 の化合物、そのエナンチオマー及びその２セミ混合６’
−即ち（ト）、（＋）及ヒ（−）シスエリスロ２−［（
６，４−メチレンジオキシ）フェネチル］−５−［（３
−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキ
シペンツル］ピロリジン、並びにその製薬学的に許容し
得る酸付加塩である特許請求の範囲第２項記載の化合物
。 ４、 製薬学的に許容し得る塩としての士シスエリスロ
２− ［（６，４−メチレンジオキシ）フェネチル］−
５−［（３−カルがキシアミド−４−ヒドロキシ）−α
−ヒドロキシベンジル」ピロリジンである特許請求の範
囲第６項記載の化合物つ５、式 の化合物、そのエナンチオマー及びそのラセミ混合物、
即ち（１）、（＋）及び（−）ミススレ第２−［（３，
４−メチレンジオキシ）フェネチル］ −５−［（３−
カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシ
ペンツル〕ビロリソン、並びにその製薬学的に許容し得
る酸付加塩である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６、トランス異性体である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ７、式 の化合物、そのエナンチオマー及びそのラセミ混合物）
即ち（ト））（＋）及び←）トランスエリスロ２−［（
３，４−＃−レンジオキシ）フエネ−Ｆ−／ｌ／ ３−
５−Ｃ（５−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α
−ヒドロキシベンジル」ピロリジンへ並びにその製薬学
的に許容し得る酸付加塩である特許請求の範囲第６項記
載の化合物− ８式 の化合物、そのエナンチオマー及びそのラセミ混合物、
即ち（ト）、（＋）及び（−）トランススレ第２−［（
３，４−メチレンジオキシ）フェネチル」−５−［（３
−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキ
シベンジル〕ピロリジン、並びにその製薬学的に許容し
得る酸付加塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物
、 ９ 製薬学的に許容し得る賦形剤との混合物として喘″
〆１゛請求の侶ｊ囲第１〜８項のいずれかに記載の化合
物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩を含有する
ことを特徴とする製薬学的組成物。 １α ％ｒ＋−請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載
の化合物またはその製楽学的に許容し得る酸付加塩の治
療的に有効量を心臓血管系の処置を必要とする患者に投
与することを特徴とする哨乳動物における心Ｉｌ−血管
系の調整方法。 １１、 医学的障害の処置に゛おける特許請求の範囲
第１〜８項のいずれかに記載の化合物またはその製薬学
的に許容し得る酸付加塩の使用。 １２、式（Ａ） Ａ） 式中、Ｑは保護基である、 の化合物を脱保護するか；式（Ｉ）の遊離塩基を塩に転
化するか；式（１）の一つの塩を式（Ｉ）の他の塩に転
化するか；或いは式ＣＩ）の塩を式（Ｉ）の遊離塩基に
転化することを特徴とする特許ま１求の範囲第１項記載
の化合物の製造方法、 １３、式（Ａ） ｖ ＬＪｔｉ Ｍ式中、
Ｑは保護基である） の化合物っ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8300098 | 1983-01-24 | ||
| US06/527,717 US4543361A (en) | 1983-08-29 | 1983-08-29 | ±2-[Phenethyl]-5-[(3,4-methylenedioxy)-α-hydroxybenzyl]pyrrolidine antihypertensives and use thereas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59161380A true JPS59161380A (ja) | 1984-09-12 |
Family
ID=26768103
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59008670A Pending JPS59161380A (ja) | 1983-01-24 | 1984-01-23 | ±２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フエネチル〕−５−〔（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン類 |
| JP59008671A Pending JPS59161381A (ja) | 1983-01-24 | 1984-01-23 | ±２−〔フエネチル〕−５−〔（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン類 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59008671A Pending JPS59161381A (ja) | 1983-01-24 | 1984-01-23 | ±２−〔フエネチル〕−５−〔（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン類 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0115413A1 (ja) |
| JP (2) | JPS59161380A (ja) |
| AU (1) | AU2369984A (ja) |
| DK (1) | DK30184A (ja) |
| ES (3) | ES529086A0 (ja) |
| FI (1) | FI840255A7 (ja) |
| IE (1) | IE840151L (ja) |
| IL (1) | IL70753A0 (ja) |
| NO (1) | NO840241L (ja) |
| ZA (2) | ZA84507B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0562185A1 (en) * | 1992-03-17 | 1993-09-29 | Council of Scientific and Industrial Research | 3-(Arylmethyl)-1-(3'-diethylaminopropyl) pyrrolidines and process of preparation thereof |
| JPH061371A (ja) * | 1992-06-17 | 1994-01-11 | Uintetsuku Kk | ストレッチフィルム包装の開披容易化法とその装置 |
| US6015824A (en) * | 1998-02-10 | 2000-01-18 | Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine and piperidine derivatives and treatment of neurodegenerative disorders |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU78625A1 (de) * | 1977-12-02 | 1979-06-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituierte 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanole,verfahren zu ihrer herstellung,ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| FR2436779A1 (fr) * | 1978-09-22 | 1980-04-18 | Pharmindustrie | Derives de pyrrolidine-2 methanol utilisables comme medicaments |
| FR2460929A1 (fr) * | 1979-07-06 | 1981-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'a-phenyl 2-pyrrolidinemethanol et leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| US4342692A (en) * | 1980-10-20 | 1982-08-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Pyrrolidines |
| EP0071399A3 (en) * | 1981-07-22 | 1983-12-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted pyrrolidine cardiovascular system regulators and antihypertensives, their preparation and use |
-
1984
- 1984-01-23 ES ES529086A patent/ES529086A0/es active Granted
- 1984-01-23 JP JP59008670A patent/JPS59161380A/ja active Pending
- 1984-01-23 ZA ZA84507A patent/ZA84507B/xx unknown
- 1984-01-23 IL IL70753A patent/IL70753A0/xx unknown
- 1984-01-23 AU AU23699/84A patent/AU2369984A/en not_active Abandoned
- 1984-01-23 IE IE840151A patent/IE840151L/xx unknown
- 1984-01-23 DK DK30184A patent/DK30184A/da not_active Application Discontinuation
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