JPH0759590B2 - 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法

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JPH0759590B2
JPH0759590B2 JP59002113A JP211384A JPH0759590B2 JP H0759590 B2 JPH0759590 B2 JP H0759590B2 JP 59002113 A JP59002113 A JP 59002113A JP 211384 A JP211384 A JP 211384A JP H0759590 B2 JPH0759590 B2 JP H0759590B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ ｛ただし式中、ｍは１または２を表わし、ｎは０または
１を表わし、Ｒは水素、（C1〜C6）−アルキルまたは７
〜９個の炭素原子を有するアラルキルを表わし、R1は
（C1〜C6）−アルキルを表わし、R2は水素または（C1〜
C6）−アルキルを表わし、Ｙは水素またはヒドロキシル
を表わし、Ｚは水素を表わすか、またはＹおよびＺは一
緒になって酸素を表わし、そしてＸは（C6〜C12）−ア
リールを表わす｝の新規なスピロ環式アミノ酸誘導体お
よびそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
特に適当な塩はアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
塩、生理学的に耐容しうるアミンとの塩および無機酸ま
たは有機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、マレイン
酸およびフマール酸との塩である。
本明細書中において、アリールは好ましくは場合により
置換されたフエニルまたはナフチルであると理解され
る。アロイルは特にベンゾイルであると理解される。ア
ルキルは直鎖または分枝鎖である。
式Ｉの化合物はキラル炭素原子を有する。本発明はすべ
ての不斉中心においてＲおよびＳ配置の両方に関する。
従つて式Ｉの化合物は光学異性体としてか、ジアステレ
オマーとしてか、ラセミ化合物としてかまたはこれらの
混合物として存在することができる。しかしながら星印
（＊）を付した炭素原子がＳ配置を有するような式Ｉの
化合物が好ましい。しかしながら（-CO-CHR1-NH-）がCy
sである場合にはこの中心においてＲ配置が好ましい。
特に好ましい式Ｉの化合物はｍが１または２を表わし、
ｎが１を表わし、Ｒが水素または１〜４個の炭素原子を
有するアルキルを表わし、R1が（C1〜C3）−アルキルを
表し、R2は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、そ
してＸがフェニルを表す場合の化合物である。式Ｉ中ｍ
は１または２を表わし、ｎは１を表わし、Ｒは水素を表
わし、R1はメチルを表わし、R2は水素またはエチルを表
わし、そして星印（＊）を付したキラル炭素原子はＳ配
置を有するようなそれらの化合物は特に好ましい。
三環性アミノ酸基における−COOR基は双環性の基に対し
て外側（エキソ）にかまたは内側（エンド）に配置する
ことができる。従つて本発明の好ましい化合物は式Iaお
よびIb の二つの部分構造の一方およびそれらの鏡像体を含む。
また本発明は式Ｉの化合物の製造法に関する。一つの方
法はペプチド化学において知られているアミド形成法に
より式II （ただし式中、ｎ、R1、R2、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉにお
けると同様の意味を有する）の化合物を式III （ただし式中、Ｗは（C1〜C6）−アルキルまたは７〜９
個の炭素原子を有するアラルキル基、特に第３級ブチル
基またはベンジル基を表わす）の化合物と反応させ、そ
して適当な場合にはつぎに酸処理によるかまたは水素添
加により基Ｗを解裂し、そして適当な場合にはさらにま
た酸または塩基で処理することにより基R2を解裂してそ
れぞれの場合に遊離のカルボン酸を得ることから成る。
式Ｉ中、ＹおよびＺが一緒になつて酸素を表わす化合物
を製造するためのもう一つの合成法はミハエル反応
〔「Organikum」第６版第492頁（1967年発行）参照〕と
して知られている方法で式IV （ただし式中、ｍおよびR1は式Ｉにおけると同様の意味
を有し、そしてＷは式IIIにおけると同様の意味を有す
る）の化合物を式Ｖ R2O2C‐CH＝CH-CO-X （Ｖ） （ただし式中、R2およびＸは式Ｉにおけると同様の意味
を有する）の化合物と反応させ、そして適当な場合には
上記のようにして基Ｗおよび／または基R2を解裂するこ
とから成るか、またはマンニツヒ反応〔「Bull.Soc.Chi
m.France」第625頁（1973年）参照〕として知られてい
る方法で上記式IVの化合物を一般式VI OHC-CO2R2 （VI） （ただし式中、R2は式Ｉにおけると同様の意味を有す
る）の化合物および一般式VII X-CO-CH3 （VII） （ただし式中、Ｘは式Ｉにおけると同様の意味を有す
る）の化合物と反応させ、そして適当な場合にはつぎに
上記のようにして基Ｗおよび／または基R2を解裂して遊
離のカルボキシル基を生成することから成る。
さらにまた式Ｉ中ＹおよびＺがそれぞれ水素である化合
物は以下の方法で、すなわち上記式IVの化合物を「J.Am
er.Chem.Soc.」第93巻第2897頁（1971年）に記載された
方法により式VIII （ただし式中、R2およびＸは式Ｉにおけると同様の意味
を有する）の化合物と反応させ、得られるシツフ塩基を
還元し、適当な場合にはつぎに上記のようにして基Ｗお
よび／または基R2を解裂して遊離のカルボキシル基を生
成することにより製造される。シツフ塩基の還元は電気
分解によるかまたは還元剤たとえば水素化硼素ナトリウ
ムまたは水素化シアノ硼素ナトリウムを用いて行うこと
ができる。
式Ｉ中Ｙはヒドロキシルであり、そしてＺは水素である
化合物もまたたとえば上記の操作により得られた式Ｉ中
ＹおよびＺが一緒になつて酸素を表わす化合物を還元す
ることにより得られる。この還元は還元剤たとえば水素
化硼素ナトリウムまたは他のボラネート錯体またはたと
えばボラン−アミン錯体を用いて行うことができる。
式Ｉ中Ｒが水素を表わす化合物は適当な場合には本来既
知の方法により式Ｉ中Ｒが（C1〜C6）−アルキルまたは
（C7〜C9）−アラルキルを表わすそれらのエステルに変
換することができる。
本発明はまた式III （ただし式中、ｍは１または２を表わし、そしてＷは水
素または酸を用いてかまたは加水素分解により解裂する
ことができる基たとえば第３級ブチルまたはベンジルを
表わす）の化合物に関する。これらの化合物は本発明に
より式Ｉの化合物を合成するための出発物質として使用
され、そして本発明により式XIV の化合物を鉱酸たとえば塩酸または臭化水素酸を用いて
か、または強塩基たとえばアルカリ金属水酸化物を用い
て20℃〜150℃、特に60〜120℃で好ましくは溶媒として
の水中で加水分解し、そして適当な場合にはアミノ酸化
学における通常の方法により生成するアミノ酸III（Ｗ
は水素である）をエステル化することにより製造され
る。これらのアミノ酸III（Ｗは水素である）または生
成するエステルIII（Ｗは水素ではない）はたとえばク
ロマトグラフイーによるかまたは適当な塩の分別結晶化
により立体異性体に分離することができる。
式XIVの三環性ニトリルは本発明により式（IX） （ただし式中、ｍは１または２である）の双環性ニトリ
ルを非プロトン性溶媒たとえばテトラヒドロフラン中強
塩基たとえばアルカリ金属のアミド好ましくはリチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミドまたは
リチウムヘキサメチルジシラジドの存在下−100℃〜＋5
0℃好ましくは−80℃〜０℃で式（Ｘ） 〔ただし式中、Ｘはハロゲン特に塩素、臭素または沃素
を表わし、そしてR3は同一または異なりて（C1〜C4）−
アルキル基を表わすか、または両方の基R3は一緒になつ
てエチレンまたはプロピレン橋を形成する〕の化合物と
反応させて式（XI） （ただし式中、ｍおよびR3は上記の意味を有する）の化
合物を得、後者の化合物を非プロトン性溶媒好ましくは
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中０℃〜80
℃好ましくは20℃〜60℃でか、またはアルコール性溶媒
好ましくはエタノールまたはｎ−ブタノール中０℃〜12
0℃好ましくは20℃〜80℃で適当な還元剤たとえば水素
化アルミニウムリチウムを用いて還元するか、またはア
ルコール溶媒中アンモニアを添加して、貴金属またはニ
ツケル触媒好ましくはラネーニツケルまたはロジウム−
酸化アルミニウムの存在下０℃〜80℃好ましくは20℃〜
50℃で接触的に水素添加することにより還元して式（XI
I） （ただし式中、ｍおよびR3は上記の意味を有する）の化
合物を得、後者の化合物を水中で鉱酸好ましくは塩酸を
用いて20℃〜140℃好ましくは40℃〜100℃で環化して式
（XIII） （ただし式中、ｍは１または２である）の化合物（それ
はその三量体との混合物として生成される）を得、そし
て水中で鉱酸好ましくは塩酸または硫酸を添加して０℃
〜60℃好ましくは10℃〜40℃でアルカリ金属シアニド好
ましくはシアン化ナトリウムまたはカリウムと反応させ
てこの化合物を式（XIV）のニトリルに変換することに
より製造される。
式IXのニトリルは既知である。
式Ｉの化合物を製造するための出発物質として使用され
る式II（ただし式中、ｎは１であり、ＹおよびＺは水素
であり、R1はメチルであり、R2はメチルまたはエチルで
あり、そしてＸはフエニルである）の化合物は知られて
いる（ヨーロツパ特許出願第37,231号明細書参照）。式
IIの化合物は種々の方法により製造することができる。
一つの合成法は上記式VIIのケトンから出発するもので
あり、それをマンニツヒ反応として知られている操作に
より上記式VIの化合物および式XV （ただし式中、R1は上記の意味を有し、そしてＷ′は加
水素分解によるかまたは酸を用いて解裂することができ
る基特にベンジルまたは第３級ブチル基を表わす）のア
ミノ酸エステルと反応させると式XVI （ただし式中、R1、R2、ＸおよびＷ′は上記の意味を有
するが、ただしＷ′が加水素分解により解裂することが
できる基特にベンジルを表わす場合にはR2はＷ′の意味
を有することはできないものとする）の化合物が得られ
る。基Ｗ′がたとえばパラジウムの助けで加水素分解に
より解裂する場合には、３モル当量の水素を吸収する
と、式II中ＸおよびＺが水素である化合物が得られる。
水素の吸収を１モル当量で中止した場合には式II中ｎは
１でありそしてＹおよびＺは一緒になつて酸素を表わす
化合物が得られる。これらの化合物はまた式XVIにおけ
る基Ｗ′がたとえば不活性有機溶媒たとえばジオキサン
中で酸たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いて解
裂される場合にも得られる。
式XVIの化合物もまた既知の操作によりすなわち上記式
Ｖの化合物の上記式XVの化合物とのミハエル付加反応に
より得ることもできる。この方法は式XVI中R1はメチル
を表わし、R2はエチルを表わしそしてＸはアリールを表
わす化合物を製造するのに特に適している。
式XVIの化合物はジアステレオマーの混合物として製造
される。式XVIの好ましいジアステレオマーは星印を付
したキラル炭素原子がそれぞれＳ配置を有する場合の化
合物である。これらはたとえば結晶化によるか、または
たとえばシリカゲルのクロマトグラフイーにより分割す
ることができる。キラル炭素原子の配置は基Ｗ′が後で
解裂される場合に保持される。
式Ｉの化合物を製造するための出発物質として使用され
る上記式IVの化合物は上記式IIIの化合物を既知の方法
により式XVII （ただし式中、Ｖは保護基であり、そしてR1は上記の意
味を有する）のＮが保護された２−アミノカルボン酸と
反応させることにより得られる。反応が完結したのちに
再び解裂される適当な保護基Ｖの例は第３級ブトキシカ
ルボニルである。
式Ｉを有する化合物を製造するための式IIを有する化合
物の式IIIを有する化合物との反応はペプチド化学にお
いて知られている縮合反応により行われ、その際にたと
えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールが縮合剤として加えられる。基
Ｗをあとで酸により解裂する場合、トリフルオロ酢酸ま
たは塩化水素を酸として使用するのが好ましい。
上記の操作により得られる式IIIの化合物は混合物とし
て製造され、そしてたとえば再結晶またはクロマトグラ
フイーにより互いに分離することができる。
式IIIの化合物はラセミ混合物として得られ、そして上
記の合成においてそのままで使用することができる。し
かしながらそれらはまた通常の方法により、たとえば光
学活性の塩基または酸との塩形成を経てラセミ化合物を
光学的対掌体に分離したのちに純粋な鏡像異性体として
使用することもできる。
式Ｉの化合物がラセミ化合物として得られる場合には、
これらはまた通常の方法により、たとえば光学活性の塩
基または酸との塩形成を経てそれらの鏡像異性体に分割
することができるか、またはクロマトグラフイーにより
分離される。
Ｒが水素である場合には本発明による式Ｉの化合物は分
子内塩として存在する。それらは両性化合物であるので
酸または塩基との塩を形成することができる。これらの
塩は通常の方法で１当量の酸または塩基と反応させるこ
とにより製造される。
式Ｉの化合物およびそれらの塩は長時間持続する強力な
血圧降下作用を有する。それらは強力なアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤（ACE阻害剤）である。それらは種々
の原因による高血圧症を防除するために使用することが
できる。またそれらを血圧降下、血管拡張または利尿活
性を有する他の化合物と組み合わせることもできる。こ
の種の活性化合物の代表例はたとえばErhardt−Ruschig
氏著「Arzneimittel（薬剤）」第２版（1972年発行）に
記載されている。それらは静脈内にか、皮下にかまたは
経口的に投与することができる。
経口投与の場合の投与量は１日あたりkgあたり0.01〜7m
g特に0.07〜0.5mgである。現在まで毒性が認められてい
ないので重篤な場合には投与量をふやすこともできる。
また投与量を減らすことも可能であり、利尿剤が同時に
投与される場合にはこのことは特に適当である。
本発明による化合物は適当な薬学的処方物として経口的
にかまたは非経口的に投与することができる。経口的に
使用するための形態を得るためには、活性化合物をこの
目的で通常使用される添加剤たとえば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合し、そして通常の方法により適
当な投与形態たとえば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、
水性、アルコール性または油性の懸濁物または水性、ア
ルコール性または油性の溶液に変換する。使用すること
ができる不活性賦形剤の例はアラビアゴム、炭酸マグネ
シウム、燐酸カリウム、乳糖、ブドウ糖または殿粉特に
トウモロコシ殿粉である。この場合処方物は乾燥顆粒ま
たは湿潤顆粒として使用することができる。適当な油性
賦形剤または溶媒の例は植物油および動物油たとえばヒ
マワリ油およびタラ肝油である。
皮下にかまたは静脈内に投与するためには活性化合物ま
たはそれらの生理学的に耐容しうる塩を所望によりこの
目的で通常使用される物質たとえば安定剤、乳化剤また
は他の補助剤とともに溶液、懸濁物または乳濁液に変換
する。新規な活性化合物および対応する生理学的に耐容
しうる塩に対する適当な溶媒の例は水、生理学的塩化ナ
トリウム溶液またはアルコールたとえばエタノール、プ
ロパンジオールまたはグリセロールであるが、糖溶液た
とえばブドウ糖またはマンニトールの溶液ならびに上記
の種々の溶媒の混合物もまた適当である。
式Ｉによる化合物の極めて強い作用は以下の表に記載さ
れた薬理学的データにより証明される。麻酔したラツト
に十二指腸内投与して30分後に、アンギオテンシンI310
ngにより引き起こされた血圧反応を50％抑制するために
必要な投与量をED50と定義する。表中、記載された化合
物は星印で示された炭素原子においてＳ配置を有する。
記号ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、R1およびR2は式Ｉの化合
物に関するものである。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。
実施例１ ５′−シアノスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン−2,3′−ピロリジン〕 ａ） ２−シアノ−２−（1,3−ジオキソラン−２−イ
ル）メチルビシクロ〔2.2.2〕オクタン ジイソプロピルアミン84mlを無水テトラヒドロフラン30
0mlに溶解する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.5モ
ル濃度）39.9mlを乾燥アルゴン下に−20℃で加える。室
温で30分間保持したのちその混合物を−78℃まで冷却
し、無水テトラヒドロフラン30ml中の２−シアノビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン8.1gを攪拌しながら加え、そして
０℃で30分間保持したのち、その混合物を再び−78℃に
冷却し、そしてテトラヒドロフラン30ml中の２−ブロモ
メチル−1,3−ジオキソラン10gを滴加する。この混合物
を−78℃でさらに45分間攪拌し、室温まで昇温せしめ、
蒸発させ、そして残留物を2N酢酸およびエーテルに溶解
し、３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒
を除去する。移動相として酢酸エチル／シクロヘキサン
（1:6）を用いて粗生成物をシリカゲルのクロマトグラ
フイーに付す。上記の表題化合物7.9gは無色油状物とし
て得られる。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 5.02＋4.95（2t,J＝6Hz,1H） 4.1-3.7（m,4H） 1.95（d,J＝6Hz,2H） 2.2-1.3（m,12H）ppm ｂ） ２−アミノメチル−２−（1,3−ジオキソラン−
２−イル）メチルビシクロ〔2.2.2〕オクタン 水素化アルミニウムリチウム3.7gを無水エーテル60mlに
懸濁し、無水エーテル80mlに溶解した２−シアノ−２−
（1,3−ジオキソラン−２−イル）メチルビシクロ〔2.
2.2〕オクタン7.4gを穏和な沸騰を維持するような速度
で滴加する。つぎにこの混合物を２時間還流煮沸し、つ
ぎに氷冷し、そして順々に水2.1ml、1N水酸化ナトリウ
ム溶液2.1mlおよび水15mlを滴加する。水酸化アルミニ
ウムを吸引過し、そしてエーテルで充分に洗浄する。
上記の表題化合物5.5gが無色油状物として得られる。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 4.87（t,J＝6Hz,1H） 4.0-3.6（m,4H） 2.63（s,2H） 2.0-1.0（m,14H）ppm ｃ） スピロビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロ
リン−Δ３′ ２−アミノメチル−２−（1,3−ジオキソラン−２−イ
ル）−メチルビシクロ〔2.2.2〕オクタン5.5gを5N塩酸
とともに1.5時間還流煮沸する。酢酸エチルで抽出した
のち水相を氷冷し、そして4N水酸化カリウムを加え、つ
ぎにエーテルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶媒を除去する。上記の表題化合物3gはモノ
マーおよびトリマー（ｓ−トリアジン誘導体）の混合物
として得られる。
ｄ） ５′−シアノスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−2,3′−ピロリジン〕 スピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリン
−Δ３′〕3gをシアン化カリウム2.25gとともに水100ml
に溶解する。氷冷しながら2N塩酸24mlを滴加し、そして
その混合物を室温で72時間攪拌する。酢酸エチルで抽出
したのち水相を1N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性と
なし、エーテルで抽出し、そして抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。蒸発させたのち移動相として酢酸エチ
ル／シクロヘキサン（1:1）を用いて粗生成物をシリカ
ゲルのクロマトグラフイーに付すとエンドおよびエキソ
異性体が分離される。
エンド異性体:0.83g、m.p.78〜80℃1 H-NMRデータ（CDCl3）： 4.0（t,J＝14Hz,1H） 2.8（s,2H） 2.4（s,1H） 2.0（d,2H） 1.5（br.s,12H） エキソ異性体:1.5g、m.p.38〜40℃1 H-NMRデータ（CDCl3） 4.02（ABX系のＸ部分、1H） 2.85（AB系,J＝15Hz,2H） 2.5-1.0（m,15H）ppm 実施例２ エンド−スピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カルボン酸 エンド−５′−シアノスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−２、３′−ピロリジン〕0.8gを5N塩酸20mlととも
に５時間還流煮沸する。蒸発乾固したのち残留物を水に
溶解し、アンバーライト IRA93（OH-形）を加えること
によりpHを5.7に調節し、アンバーライトを別し、そ
してその溶液を蒸発させる。残留物をメチレンクロリド
／イソプロピルエーテルで摩砕する。上記の表題化合物
0.9gは無色結晶（m.p.236℃）として得られる。1 H-NMRデータ（D2O）： 4.2（ABX系のＸ部分、1H） 3.2（s,2H） 2.5-1.5（ABX系のAB部分,2H） 1.5（幅広いs,12H）ppm マススペクトル（m/e）:209（M+,0.8％）、165（13
％）、164（M-COOH,100％）、87（14％）、69（10％） 実施例３ エキソ−スピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カルボン酸 実施例２に記載された操作によりエキソ−５′−シアノ
スピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジ
ン〕1.5gを5N塩酸30mlと反応させる。上記の表題化合物
1.68gは無色結晶（m.p.242℃）として得られる。1 H-NMRデータ（D2O）： 4.15（ABX系のＸ部分,1H） 3.2（AB系，JAB＝15Hz,2H） 2.5-1.7（ABX系のAB部分,2H） 1.5（幅広いs,12H）ppm マススペクトル（m/e）:209（M+,0.5％）、165（15
％）、164（M-COOH,100％）、87（10％）、69（８％） 実施例４ ５′−シアノスピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン−2,3′−ピロリジン〕 ａ） ２−シアノ−２−（1,3−ジオキソラン−２−イ
ル）メチルビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン 実施例1aと同様にしてノルボルナン−２−カルボニトリ
ル7.2gをリチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピ
ルアミン8.2mlおよびｎ−ブチルリチウム40mlから製造
される）60ミリモルおよび２−ブロモメチル−1,3−ジ
オキソラン7gと反応させる。移動相として酢酸エチル／
シクロヘキサン（1:6）を用いてシリカゲルのクロマト
グラフイーを行つたのち上記の表題化合物8.0gが油状物
として得られる。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 4.95（t,J＝6Hz,1H） 4.0-3.7（m,4H） 2.6-2.2（m,2H） 2.0-1.2（m,10H）ppm ｂ） ２−アミノメチル−２−（1,3−ジオキソラン−
２−イル）メチルビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン 実施例1bと同様にして２−シアノ−２−（1,3−ジオキ
ソラン−２−イル）メチルビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン8
gを水素化アルミニウムリチウム4.4gで還元する。無色
油状物6.9gが得られる。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 4.07（t,J＝6Hz,1H） 4.0-3.6（m,4H） 2.6（s,2H） 2.4-0.7（m,14H）ppm ｃ） スピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−ピ
ロリン−Δ３′〕 実施例1cの方法により２−アミノメチル−２−（1,3−
ジオキソラン−２−イル）メチルビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン6.9gを5N塩酸125mlを用いて環化する。上記の表
題化合物4.6gは単量体および三量体の混合物として得ら
れる。
ｄ） ５′−シアノスピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−2,3′−ピロリジン〕 実施例1dに記載された操作と同様にしてスピロ〔ビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン−Δ３′〕4.
6gをシアン化カリウム3.85gおよび2N塩酸42.8mlと反応
させる。上記の表題化合物4.4gが異性体混合物として得
られる。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 3.98（ABX系のＸ部分,1H） 3.2-1.0（m,残りのＨ）ppm 実施例５ スピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′
−ピロリジン〕−５′−カルボン酸 実施例２に記載された操作により５′−シアノスピロ
〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン4.4g
を5N塩酸120mlで加水分解する。上記の表題化合物4.35g
が無色の粉末として得られる。1 H-NMRデータ（D2O）： 4.3-4.0（m,1H） 3.5-3.0（m,AB系,2H） 2.5-1.0（m,12H）ppm 実施例６ ベンジルエンド−スピロ〔ビシクロ〔2.2.
2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カルボキシ
レート塩酸塩 エンド−スピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−
ピロリジン〕−５′−カルボン酸0.9gを−５℃で製造さ
れたベンジルアルコール9ml中チオニルクロリド0.9mlの
溶液に加える。−５℃で１時間そして室温で18時間保持
したのちその混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして蒸発させる。ベンジルアルコールを高度真空下で
除去する。油状残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕
すると生成物は結晶化する。収量0.92g、m.p.139〜142
℃。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 7.3（s,5H） 5.25（s,2H） 4.52（t,1H） 3.4（s,2H） 2.5-1.1（m,14H）ppm 実施例７ ベンジルエキソ−スピロ〔ピシクロ〔2.2.
2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カルボキシ
レート塩酸塩 実施例６に記載された操作と同様にしてエキソ−スピロ
〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−
５′−カルボン酸1.6gをチオニルクロリド1.6mlおよび
ベンジルアルコール16mlでエステル化する。収量1.68
g、m.p.149〜151℃。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 7.3（s,5H） 5.4-5.0（AB系,2H） 4.55（t,1H） 3.35（s,2H） 2.4-1.2（m,14H）ppm 実施例８ ベンジルスピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カルボキシレート塩
酸塩 実施例６に記載された操作と同様にしてスピロ〔ビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カ
ルボン酸4.3gをチオニルクロリド43mlおよびベンジルア
ルコール43mlでエステル化する。収量6.7g。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 7.4（s,5H） 5.2（s,2H） 4.6-4.2（m,1H） 3.5-3.0（m,2H） 2.4-1.0（m,12H）ppm マススペクトル（m/e）:285（M+,0.1％）、150（M+−CO2BzL、100％） 実施例９ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−エキソ−スピロ
〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−
５′−Ｓ−カルボキシレート（ジアステレオマーA9）お
よびベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−エキソ−スピロ〔ビシ
クロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−
Ｒ−カルボキシレート（ジアステレオマーB9） 実施例７から得られたベンジルエステル1.6gをＮ−（1S
−カルボエトキシ−３−フエニルプロピルＳ−アラニン
1.39g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.59gおよび
Ｎ−エチルモルホリン0.66mlとともに無水ジメチルホル
ムアミド15mlに溶解する。ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド1.08gを加え、そしてその混合物を室温で２時間攪
拌する。沈殿を別し、液を酢酸エチルで希釈し、10
％くえん酸溶液、1N炭酸水素ナトリウム溶液、水および
飽和食塩水でそれぞれ１回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発させる。移動相として酢酸エチル
／シクロヘキサン（1:2）を用いて粗組成物をシリカゲ
ルのクロマトグラフイーに付すと上記２種の表題化合物
が得られる。ジアステレオマーA9:Rf値0.26（酢酸エチ
ル／シクロヘキサン1:1）1 H-NMRデータ（CDCl3）： 7.3（s,5H） 7.15（s,5H） 5.15（AB系、2H） 4.55（ABX系のＸ部分、1H） 4.2（s,2H） 3.7-3.1（m,3H） 2.9-2.4（m,2H） 2.3-1.0（m,18H） 1.2（ｄ＋t,6H）ppm マススペクトル（m/e）:560（M+,1％）、487（４％）、355（３％）、234（100
％） ジアステレオマーB9:Rf値0.20（酢酸エチル／シクロヘキサン1:1）1 H-NMRデータ（CDCl3）： 7.3（s,5H） 7.15（s,5H） 5.2（s,2H） 4.6-4.0（m,4H） 3.8-3.0（m,4H） 2.9-1.0（m,18H） 1.2（ｄ＋t,6H）ppm マススペクトル（m/e）:560（M+,1％）、487（４％）、355（３％）、348（５
％）、234（100％） 実施例10 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−エンド−スピロ
〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−
５′−（RS）−カルボキシレート 実施例６から得られたベンジルエステル0.91gを実施例
９に記載された操作によりＮ−（１−Ｓ−カルボエトキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン0.8g、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール0.34g、Ｎ−エチルモル
ホリン0.38mlおよびジシクロヘキシルカルボジイミド0.
62gと反応させる。移動相として酢酸エチル／シクロヘ
キサン（1:2）を用いてシリカゲルのクロマトグラフイ
ーに付すと上記の表題化合物0.96gがジアステレオマー
の混合物として得られる。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 7.3（s,5H） 7.15（s,5H） 5.2（s,2H） 4.7-4.0（m,3H） 3.6-3.0（m,4H） 2.9-2.4（m,2H） 2.4-1.0（m,24H）ppm 実施例11 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニルスピロ〔ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カル
ボキシレート（ジアステレオマーA11〜C11） 実施例８から得られたベンジルエステル2.0gを実施例９
に記載された操作によりＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン1.83g、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール0.78g、Ｎ−エチルモル
ホリン0.87mlおよびジシクロヘキシルカルボジイミド1.
43gと反応させる。移動相として酢酸エチル／シクロヘ
キサンを用いてシリカゲルのクロマトグラフイーを行う
と３つの分画に分離することができる。
ジアステレオマーA11（0.28g）Rf値（酢酸エチル／シク
ロヘキサン1:1）0.361 H-NMRデータ（CDCl3）： 7.3（s,5H） 7.15（s,5H） 5.2（AB系,2H） 4.6-3.9（m,4H） 3.6-3.0（m,4H） 2.9-2.6（m,2H） 2.4-1.0（m,22H）ppm ジアステレオマーB11（0.89g）Rf値（酢酸エチル／シクロヘキサン1:1）0.321 H-NMRデータ（CDCl3）： 7.3（s,5H） 7.15（s,5H） 5.15（AB系,2H） 4.55（ABX系のＸ部分,2H） 4.2（q,2H） 4.4-4.0（m,1H） 3.7-3.0（m,4H） 2.9-2.5（m,2H） 2.4-1.0（m,22H）ppm ジアステレオマーC11（0.86g）Rf値（酢酸エチル／シクロヘキサン1:1）0.291 H-NMRデータ（CDCl3）： 7.3（s,5H） 7.15（s,5H） 5.2（s,2H） 4.7-4.0（m,4H） 3.8-3.1（m,4H） 2.9-2.5（m,2H） 2.4-1.0（m,22H）ppm 実施例12 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−エキソ−スピロ−〔ビシ
クロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−
Ｓ−カルボン酸塩酸塩 実施例９から得られたジアステレオマーA9 553mgをエタ
ノール50mlに溶解し、そしてPd/C（10％）0.3gを加えた
のち室温で且つ常圧下で水素添加する。過したのちそ
の溶液を2.5Nエタノール性塩酸で酸性となし、蒸発さ
せ、そして残留物をイソプロピルエーテルで摩砕する。
上記の表題化合物0.42g〔m.p.128〜130℃（分解）〕が
得られる。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 7.25（s,5H） 4.6-3.0（m,7H） 3.0-2.0（m,2H） 2.0-1.0（m,24H）ppm IRデータ（KBr）:3400、2930、2860、1740、1650、1500、1220、750、700cm-1 実施例13 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−エキソ−スピロ〔ビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｒ
−カルボン酸塩酸塩 実施例９から得られたジアステレオマーB9 0.62gを実施
例12に記載された操作により水素添加する。上記の表題
化合物0.41g〔m.p.120℃（分解）〕が得られる。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 7.25（s,5H） 4.6-3.0（m,7H） 3.3-2.0（m,2H） 2.0-1.0（m,18H） 1.2（ｄ＋t,6H）ppm IRデータ（KBr）:3400、2930、2860、1740、1650、1500、1225、750、700cm-1 実施例14 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−エンド−スピロ−〔ビシ
クロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−
（RS）−カルボン酸塩酸塩 実施例10から得られた化合物0.94gを実施例12に記載さ
れた方法により水素添加する。上記の表題化合物0.7g
〔m.p.186〜189℃（分解）〕が得られる。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 7.2（s,5H） 4.6-3.1（m,7H） 3.0-2.0（m,2H） 2.0-1.0（m,18H） 1.2（ｄ＋t,6H）ppm IRデータ（KBr）:3420、2930、2860、1740、1653、1545、1500、1208、750、705
cm-1 マススペクトル（m/e）:470（M+,0.01％）、452（M+−H2O,16％）、348（100
％）、302（47％）、263（16％） 実施例15 第３級ブチルエンド−スピロ〔ビシクロ〔2.
2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カルボキ
シレート塩酸塩 濃硫酸1mlおよびイソブチレン6gをジオキサン12ml中実
施例２から得られたアミノ酸1.3gの−10℃に冷却された
溶液に加える。オートクレーブ中で25°まで昇温せしめ
たのちその混合物をこの温度で20時間攪拌する。つぎに
その混合物を氷冷した50％水酸化ナトリウムに加え、そ
してこの混合物をメチレンクロリドで抽出する。合した
有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、残留物をエ
ーテルに溶解し、そして気体状塩化水素を通じる。上記
の表題化合物0.95gが得られる。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 4.0-3.5（m,1H） 3.2-2.6（s,2H） 2.0-1.1（m,14H） 1.3（s,9H）ppm 実施例16 第３級ブチルエキソ−スピロ〔ビシクロ〔2.
2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カルボキ
シレート塩酸塩 実施例15に記載された操作により実施例３から得られた
アミノ酸0.7gから製造される。上記の表題化合物0.6gが
得られる。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 3.9-3.5（m,1H） 3.2-2.6（m,1H） 2.0-1.1（m,14H） 1.3（s,9H）ppm 実施例17 第３級ブチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カルボキシレー
ト塩酸塩 実施例15に記載された操作により実施例５から得られた
アミノ酸0.6gから製造される。上記表題の化合物0.52g
が得られる。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 3.8-3.5（m,1H） 3.2-2.5（m,1H） 2.0-1.1（m,12H） 1.3（s,9H）ppm 実施例18 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−エンド−ス
ピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジ
ン〕−５′−Ｓ−カルボキシレート （ジアステレオマーA18） 実施例９の操作と同様にして、実施例15から得られた第
３級ブチルエステル0.58g、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエト
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン0.57g、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.27gおよびジシク
ロヘキシルボジイミド0.41gにＮ−エチルモルホリン0.2
3gを添加したものから上記の表題化合物0.28gが無色油
状物として得られる。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 7.1（s,5H） 4.5-1.1（m,1H） 4.2（q,J＝7Hz,2H） 3.9-1.9（m,22H） 1.3（s,9H） 1.2（ｄ＋t,J＝7H2,6H）ppm 実施例19 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−エンド−スピロ〔ビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ
−カルボン酸塩酸塩 実施例18から得られた第３級ブチルエステル0.28gをト
リフルオロ酢酸1.5mlに溶解し、そして０℃で３時間攪
拌する。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、トルエ
ンを加え、そして蒸発をくり返す。移動相としてメチレ
ンクロリド／エタノール（10:1）を用いてシリカゲルの
短いカラムに通して過したのち、液をエタノール性
塩酸で酸性にし、そして蒸発させる。少量のメチレンク
ロリドに溶解したのちジイソプロピルエーテルを用いて
上記の表題化合物を沈殿させる。実施例12から得られた
ものと同一の化合物0.21gが得られる。
実施例20 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−エキソ−スピロ〔ビシクロ
〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−
カルボン酸 水酸化カリウム２当量および10％過剰の4N水酸化カリウ
ム溶液を水2ml中実施例12から得られた化合物0.25gの溶
液に加える。20〜25℃で８時間攪拌したのちその反応溶
液を2N塩酸でpH4に調節し、そして真空下で蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして沈殿した塩を
別する。酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留物をジイソ
プロピルエーテルで摩砕し、そして吸引過する。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 7.1（s,5H） 4.4-4.0（m,1H） 3.9-1.3（m,22H） 1.2（d,3H）ppm 実施例21 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−エンド−スピロ〔ビシクロ
〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−（R
S）−カルボン酸 実施例14から得られた化合物0.32gを実施例20に記載さ
れた方法により反応させる。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 7.15（s,5H） 4.4-3.9（m,1H） 3.9-1.3（m,22H） 1.2（d,3H）ppm 実施例22 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニルスピロ〔ビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カルボン酸
塩酸塩 （ジアステレオマーA22〜C22） 実施例11から得られたジアステレオマーA11〜C11を実施
例12に記載された操作により水素添加する。それぞれの
場合に遊離のカルボン酸が得られる。
ジアステレオマーA22 0.17g、m.p.189℃（分解）1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 7.2（s,5H） 4.6-3.0（m,7H） 3.0-2.0（m,2H） 2.1-1.0（m,22H）ppm ジアステレオマーB22 0.79g、m.p.126℃（分解）1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 7.2（s,5H） 4.5-3.1（m,7H） 3.1-2.0（m,2H） 2.2-1.0（m,22H）ppm ジアステレオマーC22 0.63g、m.p.125℃（分解）1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 7.15（s,5H） 4.5-3.1（m,7H） 3.0-2.0（m,2H） 2.2-1.0（m,22H）ppm 実施例23 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニル−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル
−エキソ−スピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′
−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボキシレート 実施例16から得られた第３級ブチルエステル0.28gを１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.14g、Ｎ−（１−Ｓ
−カルボエトキシ−３−フエニル−３−オキソプロピ
ル）−Ｓ−アラニン0.29g、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド0.22gおよびＮ−エチルモルホリン0.12gとともに
ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、そしてその溶液を2
0℃で３時間攪拌する。酢酸エチルで希釈したのちその
混合物を過し、液を２回水洗し、乾燥し、そして蒸
発させる。移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル
（1:1）を用いて残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
イーに付す。上記の表題化合物0.16gが得られる。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 8.2-7.1（m,5H） 4.7-4.1（m,1H） 4.1（q,2H） 3.9-1.3（m,20H） 1.3（s,9H） 1.2（ｄ＋t,6H）ppm 実施例24 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニル−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル
−エンド−スピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′
−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボキシレート 実施例15から得られた第３級ブチルエステル0.28gを実
施例23の操作により反応させる。上記の表題化合物0.18
gが得られる。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 8.2-7.2（m,5H） 4.7-4.1（m,1H） 4.15（q,2H） 3.9-1.2（m,20H） 1.3（s,9H） 1.2（ｄ＋t,6H）ppm 実施例25 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニル−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル
スピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジ
ン〕−５′−Ｓ−カルボキシレート 実施例17から得られた第３級ブチルエステル0.27gを実
施例23の操作により反応させる。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 8.1-7.2（m,5H） 4.7-4.0（m,1H） 4.1（q,2H） 3.9-1.2（m,18H） 1.3（s,9H） 1.2（ｄ＋t,6H）ppm 実施例26 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ル−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−エキソ−ス
ピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジ
ン〕−５′−Ｓ−カルボン酸塩酸塩 実施例23から得られた化合物0.12gを実施例19に記載さ
れた方法と同様にして反応させると上記の表題化合物0.
1gが得られる。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 8.2-7.1（m,5H） 4.7-4.1（m,1H） 4.1（q,2H） 3.9-1.3（m,20H） 1.2（ｄ＋t,6H）ppm 実施例27 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ル−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−エンド−ス
ピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジ
ン〕−５′−Ｓ−カルボン酸塩酸塩 実施例24から得られた化合物0.14gを実施例19に記載さ
れたのと同様の方法で反応させると上記の表題化合物0.
11gが得られる。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 8.2-7.1（m,5H） 4.7-4.1（m,1H） 4.1（q,2H） 3.9-1.3（m,20H） 1.2（ｄ＋t,6H）ppm 実施例28 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ル−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニルスピロ〔ビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−
Ｓ−カルボン酸塩酸塩 実施例25から得られた化合物0.23gを実施例19に記載さ
れた方法と同様にして反応させると上記の表題化合物0.
19gが得られる。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 8.2-7.1（m,5H） 4.7-4.1（m,1H） 4.2（q,2H） 3.8-1.2（m,18H） 1.2（ｄ＋t,6H）ppm 実施例29 第３級ブチルＳ−アラニル−エキソ−スピロ
〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−
５′−カルボキシレート ａ） 第３級ブチルＮ−メチルスルホニルエトキシカル
ボニル−（MSC）−Ｓ−アラニル−エキソ−スピロ〔ビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′
−カルボキシレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.7gおよび第３級ブ
チルエキソ−スピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,
3′−ピロリジン〕−５′−カルボキシレート16.0gをジ
メチルホルムアミド50ml中MSC-Ala-OH10gの溶液に加え
る。Ｎ−エチルモルホリンでpHを8.0に調節する。この
混合物を氷浴中で冷却し、そしてジシクロヘキシルカル
ボジイミド10.5gを加える。その混合物を20〜25℃で15
時間攪拌する。沈殿した尿素を吸引過し、液を真空
下で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルに溶解する。
有機相を順次に硫酸水素カリウム、炭酸水素カリウムお
よび塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させる。酢酸エチル／シクロヘキサン1:1を用いて残留
物をシリカゲルのクロマトグラフイーに付す。収量10
g。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 4.8-3.8（m,2H） 3.8-3.1（m,8H） 3.0（s,3H） 2.9-1.2（m,14H） 1.4（s,9H） 1.2（d,3H）ppm ｂ） 第３級ブチルＳ−アラニル−エキソ−スピロ〔ビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′
−カルボキシレート 実施例29aから得られた化合物2.0gをメタノール15mlお
よび水1.5mlに溶解する。2N水酸化ナトリウム溶液でpH
を13に調節し、そしてその混合物を室温で２時間攪拌す
る。つぎに2N塩酸で中和し、メタノールを真空下で蒸発
させ、水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を水
洗し、乾燥し、そして蒸発させる。溶出剤として酢酸エ
チルを用いて残留物をシリカゲルに通して過する。収
量0.8g。1 H-NMRデータ（CDCl3）： 4.7-4.2（m,1H） 3.9-3.3（m,3H） 2.9-1.2（m,19H） 1.4（s,9H） 1.2（d,3H）ppm 実施例30 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル
−エキソ−スピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′
−ピロリジン〕−５′−カルボキシレート 実施例29から得られた化合物５ミリモルをエチル３−ベ
ンゾイルアクリレート５ミリモルおよびトリエチルアミ
ン５滴とともに無水エタノール50mlに溶解し、そしてそ
の混合物を20〜25℃で24時間攪拌する。つぎにそれを蒸
発乾固し、そして残留物を酢酸エチルに溶解する。その
溶液を水洗し、乾燥し、そして蒸発させる。ジアステレ
オマーの混合物を溶出剤として酢酸エチル／シクロヘキ
サンを用いてシリカゲルのクロマトグラフイーに付す。
その1H-NMRデータは実施例23から得られた化合物のデー
タと一致する。
実施例31 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−エキソ−ス
ピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジ
ン〕−５′−Ｓ−カルボキシレート 実施例29bから得られた化合物５ミリモルを無水エタノ
ール15mlに溶解する。エタノール性水酸化カリウムを用
いてその溶液のpHを7.0に調節し、粉末状の分子ふるい
（４Å）0.7gを、そしてつぎにエチル２−ケト−４−フ
エニルブチレート５ミリモルを加える。無水エタノール
6ml中水素化シアノ硼素ナトリウム0.6gの溶液を徐々に
滴加する。20〜25℃で20時間反応させたのちその溶液を
過し、そして溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル／
水に溶解する。酢酸エチル相を蒸発させたのち、酢酸エ
チル／シクロヘキサン（1:4）を用いて残留物をシリカ
ゲルのクロマトグラフイーに付す。
その1H-NMRのデータは実施例18から得られた化合物のデ
ータと一致する。
実施例32 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニル−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル
−エキソ−スピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′
−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボキシレート 氷酢酸30ml中のアセトフエノン10ミリモル、エチルグリ
オキシレート10ミリモルおよび実施例23bから得られた
化合物10ミリモルを45℃で36時間加熱する。真空下で蒸
発させたのち残留物を炭酸ナトリウム溶液で中和し、そ
して酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を蒸発させ、
そして溶出剤として酢酸エチル／シクロヘキサン1:1を
用いてシリカゲルのクロマトグラフイーに付す。
そのNMRデータは実施例23から得られた化合物のデータ
と一致する。
実施例33 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−R,S−
ヒドロキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
エキソ−スピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−
ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボン酸 実施例23から得られた化合物0.5gを水性エタノール5ml
に溶解し、そして水素化硼素ナトリウム0.1gを加える。
この混合物を室温で14時間攪拌する。つぎに酢酸エチル
を加え、酢酸エチル溶液を水洗し、乾燥し、そして蒸発
させる。溶出剤として酢酸エチル／メタノール9:1を用
いて粗生成物をシリカゲルに通して過する。収量0.3
g。1 H-NMRデータ（DMSO-d6）： 7.3-6.9（m,5H） 5.4（t,1H） 4.7-4.2（m,1H） 3.9-1.3（m,20H） 1.3（ｄ＋t,6H）ppm
フロントページの続き (72)発明者 ハンスイエルク・ウルバツハ ドイツ連邦共和国デ−−6242クロンベルク ／タウヌス・レラヴアンドウシユトラ−セ 41 (72)発明者 フオルカ−・テ−ツ ドイツ連邦共和国デ−−6238ホフハイム・ アム・タウヌス・アンデアタン20 (72)発明者 ラインハルト・ベツカ− ドイツ連邦共和国デ−−6200ヴイ−スバ− デン・ア−デルハイトシユトラ−セ101

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ ｛ただし式中、ｍは１または２を表わし、ｎは０または
    １を表わし、Ｒは水素、（C1〜C6）−アルキルまたは７
    〜９個の炭素原子を有するアラルキルを表わし、R1は
    （C1〜C6）−アルキルを表わし、R2は水素または（C1〜
    C6）−アルキルを表わし、Ｙは水素またはヒドロキシル
    を表わし、Ｚは水素を表わすか、またはＹおよびＺは一
    緒になって酸素を表わし、そしてＸは（C6〜C12）−ア
    リールを表わす｝の化合物およびその生理学的に許容し
    うる塩。
  2. 【請求項２】星印（＊）を付した炭素原子がそれぞれＳ
    配置である、特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合
    物。
  3. 【請求項３】式Ｉ中、ｍは１または２を表わし、ｎは１
    を表わし、Ｒは水素または（C1〜C4）−アルキルを表わ
    し、R1は（C1〜C3）−アルキルを表わし、R2は水素また
    は（C1〜C4）−アルキルを表わし、そしてＸはフェニル
    を表わす特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】式Ｉ中、ｍは１または２を表わし、ｎは１
    を表わし、Ｒは水素を表わし、R1はメチルを表わし、R2
    は水素またはエチルを表わし、そして星印（＊）を付し
    たキラル炭素原子はＳ配置を有する特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式Ｉ ｛ただし式中、ｍは１または２を表わし、ｎは０または
    １を表わし、Ｒは水素、（C1〜C6）−アルキルまたは７
    〜９個の炭素原子を有するアラルキルを表わし、R1は
    （C1〜C6）−アルキルを表わし、R2は水素または（C1〜
    C6）−アルキルを表わし、Ｙは水素またはヒドロキシル
    を表わし、Ｚは水素を表わすか、またはＹおよびＺは一
    緒になって酸素を表わし、そしてＸは（C6〜C12）−ア
    リールを表わす｝の化合物を製造するにあたり、式II （ただし式中、ｎ、R1、R2、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉにお
    けると同様の意味を有する）の化合物を式III ｛ただし式中、ｍは１または２を表わし、そしてＷは
    （C1〜C6）−アルキルまたは７〜９個の炭素原子を有す
    るアラルキルを表わす）の化合物と反応させ、前記式Ｉ
    において、ＲおよびR2が水素である化合物が所望の場合
    にはつぎにＷおよび／またはR2を解裂して遊離のカルボ
    キシル基を生成させることを特徴とする前記式Ｉの化合
    物の製法。
  6. 【請求項６】式Ｉ ｛ただし式中、ｍは１または２を表わし、ｎは０または
    １を表わし、Ｒは水素、（C1〜C6）−アルキルまたは７
    〜９個の炭素原子を有するアラルキルを表わし、R1は
    （C1〜C6）−アルキルを表わし、R2は水素または（C1〜
    C6）−アルキルを表わし、ＹおよびＺは一緒になって酸
    素を表わし、そしてＸは（C6〜C12）−アリールを表わ
    す｝の化合物を製造するにあたり、式IV （ただし式中、ｍおよびR1は式Ｉにおけると同様の意味
    を有し、そしてＷは（C1〜C6）−アルキルまたは７〜９
    個の炭素原子を有するアラルキルを表わす）の化合物を
    式Ｖ R2O2C‐CH＝CH-CO-X （Ｖ） （ただし式中、R2およびＸは式Ｉにおけると同様の意味
    を有する）の化合物と反応させ、前記式Ｉにおいて、Ｒ
    およびR2が水素である化合物が所望の場合にはつぎにＷ
    および／またはR2を解裂して遊離のカルボキシル基を生
    成させることを特徴とする前記式Ｉの化合物の製法。
  7. 【請求項７】式Ｉ ｛ただし式中、ｍは１または２を表わし、ｎは０または
    １を表わし、Ｒは水素、（C1〜C6）−アルキルまたは７
    〜９個の炭素原子を有するアラルキルを表わし、R1は
    （C1〜C6）−アルキルを表わし、R2は水素または（C1〜
    C6）−アルキルを表わし、ＹおよびＺは一緒になって酸
    素を表わし、そしてＸは（C6〜C12）−アリールを表わ
    す｝の化合物を製造するにあたり、式IV （ただし式中、ｍおよびR1は式Ｉにおけると同様の意味
    を有し、そしてＷは（C1〜C6）−アルキルまたは７〜９
    個の炭素原子を有するアラルキルを表わす）の化合物を
    式VI OHC-CO2R2 （VI） （ただし式中、R2は式Ｉにおけると同様の意味を有す
    る）の化合物および一般式VII X-CO-CH3 （VII） （ただし式中、Ｘは式Ｉにおけると同様の意味を有す
    る）の化合物と反応させ、前記式Ｉにおいて、Ｒおよび
    R2が水素である化合物を所望の場合はつぎにＷおよび／
    またはR2を解裂して遊離のカルボキシル基を生成させる
    ことを特徴とする前記式Ｉの化合物の製法。
  8. 【請求項８】式Ｉ ｛ただし式中、ｍは１または２を表わし、ｎは０または
    １を表わし、Ｒは水素、（C1〜C6）−アルキルまたは７
    〜９個の炭素原子を有するアラルキルを表わし、R1は
    （C1〜C6）−アルキルを表わし、R2は水素または（C1〜
    C6）−アルキルを表わし、Ｙは水素を表わし、Ｚは水素
    を表わし、そしてＸは（C6〜C12）−アリールを表わ
    す｝の化合物を製造するにあたり、式IV （ただし式中、ｍおよびR1は式Ｉにおけると同様の意味
    を有し、そしてＷは（C1〜C6）−アルキルまたは７〜９
    個の炭素原子を有するアラルキルを表わす）の化合物を
    式VIII （ただし式中、R2およびＸは式Ｉにおけると同様の意味
    を有する）の化合物と反応させ、生成するシッフ塩基を
    還元し、前記式Ｉにおいて、ＲおよびR2が水素である化
    合物を所望の場合はつぎにＷおよび／またはR2を解裂し
    て遊離のカルボキシル基を生成させることを特徴とする
    前記式Ｉの化合物の製法。
  9. 【請求項９】式Ｉ ｛ただし式中、ｍは１または２を表わし、ｎは０または
    １を表わし、Ｒは水素、（C1〜C6）−アルキルまたは７
    〜９個の炭素原子を有するアラルキルを表わし、R1は
    （C1〜C6）−アルキルを表わし、R2は水素または（C1〜
    C6）−アルキルを表わし、Ｙはヒドロキシルを表わし、
    Ｚは水素を表わし、そしてＸは（C6〜C12）−アリール
    を表わす｝の化合物を製造するにあたり、ボラネート錯
    体またはボラン−アミン錯体を用いて前記式Ｉ中Ｙおよ
    びＺが一緒になって酸素を表わす化合物を還元し、所望
    により式Ｉ中Ｒは水素を表わす化合物を式Ｉ中Ｒが（C1
    〜C6）−アルキルまたは（C7〜C9）−アラルキルを表わ
    すエステルに変換することから成る、前記式Ｉの化合物
    の製造法。
  10. 【請求項１０】式Ｉ ｛ただし式中、ｍは１または２を表わし、ｎは０または
    １を表わし、Ｒは水素、（C1〜C6）−アルキルまたは７
    〜９個の炭素原子を有するアラルキルを表わし、R1は
    （C1〜C6）−アルキルを表わし、R2は水素または（C1〜
    C6）−アルキルを表わし、Ｙは水素またはヒドロキシル
    を表わし、Ｚは水素を表わすか、またはＹおよびＺは一
    緒になって酸素を表わし、そしてＸは（C6〜C12）−ア
    リールを表わす｝の化合物を含有する高血圧治療剤。
  11. 【請求項１１】さらに利尿剤を含有する特許請求の範囲
    第10項記載の高血圧治療剤。
JP59002113A 1983-01-12 1984-01-11 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法 Expired - Lifetime JPH0759590B2 (ja)

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