JPS59164784A - イソキサゾ−ル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

イソキサゾ−ル誘導体及びその製造方法

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JPS59164784A
JPS59164784A JP59034477A JP3447784A JPS59164784A JP S59164784 A JPS59164784 A JP S59164784A JP 59034477 A JP59034477 A JP 59034477A JP 3447784 A JP3447784 A JP 3447784A JP S59164784 A JPS59164784 A JP S59164784A
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methyl
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カ−ロリ・レムペルト
ガ−ボル・ドレシユチヤル
ヨ−ジエフ・フエツテル
ジユラ・ホルニヤ−ク
ヨ−ジエフ・ニイトライ
ギユラ・シミグ
カ−ロリ・ザウエル
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Richter Gedeon Nyrt
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
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Richter Gedeon Nyrt
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Biogal Gyogyszergyar Rt
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、次の一般式（１）、 〔式中、Ｘ及びＹは、同一であシ又は異なシ、二）　Ｉ
Ｊル基、活性化されている場合があるカルボキシル基、
基−Ｃ０２ｚ（ここで、Ｚは炭素原子数１〜６個のアル
キル基である）、又は基−ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及
びＲ′は水素原子、フェニル基もしくはベンジル基であ
り、又ｉｉＲとＲ′は窒素原子と共に一緒になって複素
環を構成する）であシ：あで表わされるインキサゾール
誘導体に関する。
一般式（１）の化合物は、触媒的水素化によシ次の一般
式（ＩＫ）、 ゛　〔式中、Ｘ及びＹは、式（１）に関して前記した意
味を有する、〕 で表わされる対応する化合物に転換した後、公知の広ス
ペクトル抗生物質であるチェナマイシン（ｔｈｉｅｎａ
ｍｙｃｉｎ　）の中間体として主として使用することが
できる。
次に、一般式（ＩＸ）の化合物を還元し、そしてベンズ
アルデヒドと縮合せしめ、そして縮合生成物を再度還元
して次の式（Ｘ）、 以下余白 （７） で表わされるラクトンを得、これをヨーロッパ特許出願
第３２，４００号に記載されている方法に従ってチェノ
マイシンに転換することができる。
それぞれ式（１）及び（ＩＫ）で表わされる化合物は、
容易に入手し得る出発物質から、容易に実施される新規
な二重環転換法を介して製造することかできることが見
出された。
この方法に従えば、次の式（■）、 ＣＨ。
で表わされるアセト酢酸エステル誘導体をヒドロ（８） キシルアミン塩酸基と共に環化して次の式（■）、で表
わされるインキサゾール誘導体を得、次にとの化合物を
加水分解することによシ次の式ＣＭ）、で表わされるイ
ソオキサゾールカルボン酸を得、次にこの化合物のカル
ボキシル基を例えばハロゲン北隣、塩化チオニル又はク
ロロ蟻酸エステルによシ活性化して次の式（Ｖ）、 １ （式中、Ｑはハロゲン原子又は炭素原子数１〜５個のア
ルコキシカルボニルオキシ基である、）で表わされる化
合物を得る。
式（Ｖ）の化合物を、マグネシウム、カリウム、ｔｅｒ
ｔ−ブチラード又はアルカリ金属アルコラードの存在下
でマロン酸ジアルキルと反応せしめることによシ次の一
般式（ＩＶ）及び／又は（ＩＶａ　）、（式中、Ｚは炭
素原子数１〜６個のアルキル基である、） で表わされる化合物の互変異性体を得る。
こうして得た互変異性体対をヒドロキシルアミン塩酸塩
と反応せしめることによυ次の式（ＩＩＩ）及び／又は
（ＩｌＩａ）、 （式中、２は炭素原子数１〜６　（ｉＡＩのアルキル基
である、） で表わされる化合物を旬、この化合物を、硫酸又は他の
強酸の存在下酢酸を用いることにょシ次の式（Ｕ）及び
／又Ｕ、（ｆｆａ）、 で表わされる化合物に転換する。
この発明に従えば、式（ＩＩ）及び（Ｉｌａ）の化合物
を、強塩基と反応せしめることにより、Ｙがカルボキシ
ル基であシ、そしてＸがニトリル基である一般式（Ｉ）
の化合物を得、一般式（１）に含まれる他の化合物は追
加の反応段階を介して製造する。
式（至）、　（ＩＶ）　、　（ＩＶａ）　、　（ＩＩＩ
）　、　（ＩＩＩａ）　、（ｆｆ）　、　（ＩＩａ）　
。
及び（１）で示されるすべての化合物は新規化合物であ
る。例に記載する反応条件下で、化合物はそれぞれ式（
ＩＶ）　、　（Ｉｎ）　、及び（ＩＩ）で示される互変
異性体の形で存在する。
この発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＹは、同一で
あシ又は異なシ、ニトリ、ル基、活性化されている場合
があるカルボキシル基、基−ＣＯ２Ｚ（コこで、２は炭
素原子数１〜６個のアルキル基である）、又は基−ＣＯ
ＮＲＲ’　（ここで、Ｒ及びＲ′は水素原子、フェニル
基もしくはベンジル基でアシ、又はＲとＲ′は窒素原子
と共に一緒牲なって複素環を楢成する）であシ；あるい
はＸとＹは一緒になりで表わされるイソキサゾール誘導
体の製造方法に関し、この方法においては式（ＩＩ）及
び（Ｉｒａ）の化合物を強塩基と反応せしめることによ
シ、Ｙかカルボキシル基であシ、そしてＸがニトリル基
である一般式（Ｉ）の化合物を生成ぜしめ、こうして有
られた化合物を、 （ａ）　　分離し、あるいに、 （ｂ）　　場合によっては、これを加水分解してＸ及び
Ｙがそれぞれカルボキシル基である式（１）の化合物を
得、あるいは、 （Ｃ）場合によっては、変法（ａ）の生成物をカルボキ
シル基のだめの活性化剤と反応せしめることによシＹが
活性化カルボキシル基であシそしてＸがニトリル基であ
る一般式（１）の化合物を生成せしめてこの化合物を分
離し、又は場合によってはこの化合物を基−ＮＲＲ’　
（ここで、Ｒ及びＲ′ね、削記の意味を有する）を供す
ることができるアミンと反応せしめ、そしてＹが−Ｃ０
ＮＲＲ’であシそしてＸがニトリル基である一般式（Ｉ
）の化合物を分離し、あるいは、 （ｄ）　　場合によっては、変法（ａ）又は（ｂ）の生
成物を炭素原子数１〜６個のアルカノールと触媒の存在
下で反応せしめることによＪ）Ｘ及びＹがそれぞれ基ｃ
ｏｏｚである一般式（Ｉ）の化合物を得、あるいは、（
ｅ）　　場合によっては、変法（ｂ）の生成物を脱水剤
と反応せしめ、そしてＸとＹが一緒になって式化合物を
分離し、あるいは１ （ｆ）　　−Ｗ合によっては、変法（ｄ）の生成物を基
−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ′ね前記の意味を有する
）を供することができるアミンと反応せしめ、そしてＹ
が基−ＣＯＮＲＲ’であシそしてＸか基−ｃｏｏｚ（こ
こで、２は前記の意味を有する）である一般式（Ｄの生
成物を分離する。
変法（ａ）においては、式ω）及び／又は（Ｈａ）の化
合物と強地基七の反応によシ、Ｙがカルボキシル基であ
シ、そしてＸがニトリル基である一般式（Ｉ）の化合物
が生成する。強地基として、アルカリ金属の水酸化物、
アルカリ金属アルコ−ラード、ジアザビシクロ−（５，
４，０）ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ）等を使用する。
変法（ロ）においては、変法（ａ）の生成物を好普しく
け酸の存在下で加水分解する。但しアルカリ加水分解を
行うこともできる。Ｘ及びＹがそれぞわカルボキシル基
である式（１）の化合物が鞠られる。
この発明の変法（ｃ）においては、変法（ａ）の生成４
物をまずカルボキシル基のための活性化剤により処理す
る。この活性化剤はハロゲン北隣、塩化チオニル、カル
ボン酸無水物又は混合無水物である。
次に、活性化された化合物を、２エステル化基又は基−
ＮＲＲ’を供することができる物質と反応せしめる。反
応体として炭素伸子１〜６個のアルカノール、アニリン
、ベンジルアミン及ヒモルホリンが使用される。この反
応体が炭素原子数１〜６個のアルカノールである場合、
酸結合剤として第三アミンを使用する。反応体がアミン
である場合、酸を結合するためにこのアミンを過剰に使
用する。
カルボキシル基のための活性化剤としてり日ロ蟻酸Ｃ１
−５アルキルを使用する場合、Ｙか基−ｃｏｏｚである
式（Ｉ）の化合物が得られる。
（１５） 変法（Ｃ）においては、Ｘがニトリル基であシ、そして
Ｙが基−Ｃ０２ｚ又は−ＣＯＮＲＲ’　テある式（１）
（７）化合物を製造することができる。
変法（ｄ）においては、変法（ａ）又は（ｂ）の生成物
をエステル化する。好ましいエステル化剤は、酸触媒の
存在下における炭素原子数１〜６個のアルカノールであ
る。この反応によシＸ及びＹがそれぞれ基−ＣＯ２ｚで
ある一般式（１）の化合物が得られる。
変法（ｅ）においては、変法（ロ）の生成物を脱水剤に
よ多処理する。好ましくは、アルカンカルボン酸無水物
を使用し、そして反応を高温において、適切には反応混
合物の沸点において行う。この反応表わす一般式（１）
の化合物か生成する。
変法（ｆ）においては、変法（ｄ）の生成物を基→［有
］Ｒ′を供するアミンと、高温において反応せしめるこ
とによ゛シＹが基−ＣＯＮＲＲ’であシ、そしてＸがｃ
ｏｏｚである一般式（１）の化合物が得られる。
この発明のいずれかの方法によって製造された化合物ね
、還元によシ式（ＩＸ）の化合物に転換する（１６） ことができる。
次に、この発明をさらに詳細に説明するため、この発明
の方法を例１〜１６に記載し、さらに参考のため一般式
（ＩＸ）の化合物の製造を例１７〜２２に示し、そして
式（Ｘ）の化合物の製造を例２３に示す。但し、これら
の例によシ、この発明の範囲が限定されるものではない
。
例１．５−メチルー４．−イソキサゾールカルボン。
酸エチル ４００　ｒｎｌのエタノール中３５０Ｐ（１，ｓｓモル
）のα−エトキシメチレ′ンアセト酢酸エチルの溶液Ｋ
、１５４ψ（２，２モル）のヒドロキシルアミン塩酸塙
、１８０５１−（２，２モル）の酢酸ナトリウム及び５
００　ｍｌの水を含む混合物を加え、そしてこの溶液を
３０分間沸騰せしめる。反応混合物を２ｔの水に社訓し
、相分離を行い、そして水相を２５０１１／ずつのジク
ロロメタンによ！ｌ１３回抽出する。このジクロロメタ
ン溶液を有様：相と混合し、そ、して３００ｍ１ずつの
水で２回洗浄する。相を分離した後、ジクロロメタンを
減圧蒸発せしめることによ１８１Ｐ（９６％）の標記化
合物を祠る。
沸点５８℃〜６０℃（０，３ｍｍＨｇ　）。この生成物
は精製することなく次の段階に使用することができる。
’Ｈ−Ｎ”Ｍ’Ｒ（ＣＤＣ１３）：δ１．４　ｔ　（３
Ｈ）　；　２．７　ｓ　（３Ｈ）　；４、．２５１％（
２Ｈ）；８．５ｓ（ＩＨ）。
見 例１に従って製造した生成物２８ＩＰ（１，８１モル）
、２００　ｍｌの酢酸、２００　ｍｌの水及び２００ｍ
１の水性濃塩酸を含む混合物を８時間沸朧せしめ、そし
て蒸発乾燥する。この残直に４００　ｍｌのアセトンを
加え、そしてとの溶液を再度蒸発せしめ、そして乾燥す
ることにより２０１１８７９Ｊ）の標記化合物を得る。
融点１４６℃〜１４７℃（トルエン）。
この化合物は、融点及びＩＲスペクトルに基いて、Ｊ（
ｏｃｈｅｔｋｏｕ等（Ｃ，Ａ、１９５９，９１８７ｉ）
によ遵記載された化合物と同一である。
酸クロリド ３５　Ｑ　ｍｅの塩化チオニルを、１０分間以内に、例
２に従って製造された生成物２０１！Ｆ（１，５８モル
）に礼拝し々から加え、そして反応混合物を１２０℃の
油浴上で１時間還流加熱ジる。過剰の塩化チオニルを減
圧蒸留し、次に残渣を真空下で分別蒸留することによシ
鞘製して１９１Ｐ（８３％）の標記化合物を？ｌｌる。
沸点１００℃〜１０２℃（１８ｍｎＩ（ｇ　）。
分析：　Ｃ３Ｔ（４ＣｔＮＯ２（１４５，５５）計賀値
　Ｃ４１，２６；　　Ｈ２，７７；　　Ｎｃ＋、６ｓ；
ｃｔ２４．３６（％）測定値　Ｃ４１，１９；　　Ｈ２
，９２；　　Ｎ９．５７；Ｃ／１．２４．２２（弥６６
、５　ｆ／　（２，７３グラム原子）のマグネシウム片
、１７５Ｔｎｌのベンゼン、２０ｍ１のエタノール及び
ｔｎｌの四塩化炭素を含む混合物を還流し、そして１時
間以内に、６００ｍ／のベンゼン及び１４０ｍ１のエタ
ノール中４３６ｍ１Ｃ２，７３モル）のマロン酸ジエチ
ルの溶液を、連続的沸騰のもとで加え、そしてこの反応
混合物をさらに３時間沸騰せしめる。反応混合物から約
５００　ｍｌの溶剤を留去し、次にこの残渣に、２００
ＩＩ＋７！のベンゼン中側３に従って製造された生成物
１９１ｙ−（１，３１モル）を激しく攪拌しながら３５
℃〜４０℃において加える。反応混合物をさらに１０分
間攪拌し、次に冷却し、そして２３０１１Ｌｌの酢酸及
び１８００ｆｆｉ／の水と混合する。ベンゼン相を分離
し、次に水性濃塩酸と共に１度振とうし、３００１Ｒ１
ずつのベンゼンで２回振とりする。−緒にしたベンゼン
溶液を４　Ｑ　ｔｎｌの濃塩酸と３５０１の水との混合
物で洗浄し、そして次に４００１！７！の水で拘度洗浄
し、そして清適する。
有機相からベンゼンを減圧下で留去する。残渣に６００
　ｍｌのジクロロメタンを加え、そして蒸発せしめた後
残渣に６００　ｍｌのジクロロメタンを加え、そして蒸
発せしめた後６００　ｍｌのｎ−へブタンを加え、そし
て反復して蒸発せしめた後、過剰のマロン酸ジエチルを
１３５℃〜１４０℃の油浴上で蒸発せしめる。（沸点７
０℃〜８０℃１０．４ｉｉＨｇｓ約２３０ｒＬｌｏ）冷
却下で、残渣から２９２１（８３％）の標記化合物の結
晶を得る。沸点１４０℃〜１４４℃／　０．４　ｍｍ、
Ｈｇ　；融点５６℃〔エーテル／ｎ−ヘキサン（１：１
）：）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／−３）　：δ１．３ｔ（３Ｈ）
、２．７ｓ（３Ｈ）。
４．２５ｑ（２Ｈ）、４．９ｓ（ＩＨ）。
８．５８（ＩＨ）。
例５．３−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−５−
ヒドロキシ−４−イソキサゾールカルボン酸エチル １ｔのエタノール中に例４に従って製造された生成物２
９２　Ｐ　（１，０８％＃）及び１００ｚ（１，４５モ
ル）のヒドロキシルアミン塩酸塩を含有する溶液を５時
間ｓ騰せしめ、そして次に減圧蒸発せしめる。残渣を１
．２ｔの熱ジクロロメタンに溶解し、そして渥過する。
沈澱を２００　ｌｌｌ１ずつの熱ジクロロメタンで２回
洗浄する。洗浄液を涙液と一緒にする。この溶液を３０
０Ｉ＋Ｉｌずつの水で２回洗浄する。次に有機相を減圧
蒸発せしめる。
残渣に７５０　ｍｌのジクロロメタンを加え、そして反
仇して蒸発せしめる。得られた残渣を１２０１の酢酸エ
チルと十分に混合し、０℃にて放置する。
結晶沈澱物を濾過し、２５＃Ｉｌずつの冷酢酸エチルで
２回洗浄し、次に２００ｄのｎ−ヘキサンで２回洗浄す
ることによＪｌ　５４ｙ−（６２％）の標記化合物を得
る。融点１５３℃〜１５４℃（酢酸エチル）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ１．１ｔ（３Ｈ）、
２．４ｓ（３Ｈ）。
４．０ｑ（２Ｈ）、８．６ａ（ＩＨ）。
１１．０８　（ＩＨ）。
例６．３−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−４，
５−ジヒドロ−５−インキサシロン例５に従って製造さ
れた生成物１５４１（０，６４６モル）、１４−の濃硫
酸及び６５０　ｍｌの酢酸を含む混合物を１５分間沸騰
せしめる。二酸化炭素の激しい発生が終了した後、４ｏ
ｆ！−の酢酸す）　ＩＪウムを加え、そして混合物を減
圧蒸発せしめる。残渣に３００　ｍＪの水を加え、そし
てまずｓｏｏｍｌ、そして次に３００　ｍｌずつ２回の
ジクロロメタンによシ抽出する。有機相を一緒にし、２
　Ｓ　Ｑ　ｔｎｌずつの水で２回洗浄し、そして有機相
を蒸発せしめる。まず５００　ｍｌのジクロロメタンを
、そして次に３００　ｍｉのｎ−へブタンを残浴から蒸
発せしめる。残留物質を１３０　ｒｎｉの２−プロパツ
ールから再結晶化し、濾過し、１５ｍ１ずつの氷冷２−
プロパツールで２回洗浄し、次に７５　ｍｌずつのｎ−
ヘキサンで２回洗浄し、そして空気中で乾燥することに
よ、９９３．４１（８７％）の標記化合物を得る。融点
９４℃〜９５℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ２．７８　（３Ｈ）
　、　３．８８　（２Ｈ）　１８．４ａ（ＩＨ）。
一ル酢酸 ３５０ｄの水中５７ｉｉ’（１，４２モル）の水酸化ナ
トリウムの溶液に、例６に従って製造された生成物９３
．４Ｐ（０，５６３モル）を、２５℃にて指。
拌し々がら一度に加え、次にこの混合物を２分間攪拌し
、この際温度が約７０℃に上昇する。反応混合物を氷水
で冷却し、そして次にこれに１４５（２３） ｍｌの濃塩酸を加える。再度冷却した後、３５０　ｍ７
のジクロロメタン及び次に１５０１１１／ずつの２回の
ジクロロメタンで洗浄する。有機相を一緒にした後、こ
れを８Ｑｍｌずつの地化す）　ＩＪウム飽和水溶液で２
回洗浄し、そして有機相を減圧蒸発せしめる。残渣から
２５０１１１のジクロロメタン及び次に１５０　ｍｌの
ｎ−ヘキサンを蒸留除去する。放置した後残沼を結晶化
せしめることによδ９１．５ｙ−（９８％）の標記化合
物を得る。融点９０℃〜９１℃（ベンゼン）。
’Ｈ−ＮＭＲ＜　ｃＤＣｔ３）　：δ２．６　ｓ　（３
Ｈ）　、　４．０　ｓ　（２Ｈ）。
サゾール酢酸 例７に従って製造された生成物９１．５　ｉ　（０，５
５モル）、１０（１／の水及び１００　ｆｉｌの濃塩酸
を含む溶液を、３時間沸騰せしめ、そして次に冷却する
。沈澱した生成物を濾過し、４０ｄずつの氷水で２回洗
浄し、そして空気中で乾燥することによ、９９５．７ｆ
ｉ’（９２９６）の標記化合物を得る。融点２３０℃〜
２３１℃。
（２４） ’Ｈ−ＮＭＲば滴０−ｄ　６　）　＠δ２．４ｓ（３Ｈ
）　、３．５５ｓ（２Ｈ）。
（ａ）　　例８に従って製造された生成物９５．７７（
０，５１７モル）、５５０ｍのエタノール及び１６０　
ｍｌの濃硫酸を含む溶液を８時間沸騰せしめ、次に１５
００　ｍＡ’の水と５００？の水との混合物に社訓する
。得られた溶液を５００　ｍｌのジクロロメタン、そし
て２５０　ｍｌずつ２回のジクロロメタンで抽出する。
有機相を混合した後、４００−ずつの水で２回抽出し、
そして有機相を減圧蒸発せしめる。残渣からまず５００
１のジクロロメタンそして次に２５０１１Ｉｌのｎ−ヘ
キサンを蒸発せしめ、そして真空蒸留によシ精製して９
１．３７（７３％）の標記化合物を得る。沸点１１３℃
〜１１５℃１０、２　ｉｚＨｇ　：融点２１℃。
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ１．２２ｔ（３Ｈ）
　、１．３０ｔ（３Ｈ）　。
２．６８（３Ｈ）、３．８５８（２Ｈ）？４．１５　ｑ
　（２Ｈ）　ｔ　４．２５　ｑ　（２Ｈ）。
ω）例７に従って製造された生成物３２Ｐ（１９２モル
）、１５０ＩＩＩｌのエタノール及び７５ｍ１の漉硫酸
の混合物を、１６時間還流する。得られた溶液を２５０
ＴＩＬｌの水と２５Ｏｆの氷との混合物に社訓し、そし
て１．５０　ｍｌのジクロロメタン、そして次に１００
ｒｎｌずつ２回のジクロロメタンで抽出する。−緒にし
た有機相を２００　ｒｌｌｌの水そして次に１００　ｍ
ｌの水で洗浄する。有機相からジクロロメタン留去し、
２０３ｍ／のジクロロメタンを再び加え、そして次に残
渣から蒸発せしめることによ１２２１４７％）の標記化
合物を得る。この化合物は例（９ａ）に記載したのと同
じ物理的性質を有する。
チル 例８に記載した方法を行う。但し、反応体としてエタノ
ールの代りにｎ−ブタノールと及ンゼンの混合物を使用
し、そして反応中に生成する水を連続的に除去する。標
記化合物を７４チの収率で得る。沸点１３０℃〜１３２
℃／　０．１　ｍｍＨｇ　。
’Ｉ（−ＮＭＲｃ　ｃｒ）Ｃｔ３）　：δ０．９０−１
．０５ｍ（６Ｈ，）　、　１．１５−１．９０ｒｎ（８
Ｈ）、２．６５ｓ（３Ｈ）＋３．８５　ｓ　（２Ｈ）　
ａｎｄ　４．１５ｑ　（４Ｈ）。
２Ｑ　ｍｌの幻、水ジオキサン中１２．７ｍ１（１３０
ｍモル）のクロロｄｓ、酸エチルの溶液を、例７に従っ
て製造された生成物２０　Ｐ　（１，２０ｍモル）、１
００　ｍｌのジオキサン及び１８ｍ１Ｃ１３０ｍモ／ｌ
ｚ）のトリエチルアミンを含む混合物に冷却及び掬・拌
を行い力から５分間にわたって滴加する。１０分間攪拌
した後沈澱したトリエチルアミン地際塩を済去し、Ｐ液
を３０分間沸騰せしめ、そして次に減圧蒸発せしめる。
蒸留残渣を５Ｑｍｌの水と十分に混合し、そして８０ｍ
１ずつのジクロロメタンで３回抽出する。−緒にしたジ
クロロメタン溶液を３　Ｑ　ｍｌずつの水で２回洗浄し
、そして蒸発せしめる。残渣から１５０　ｍｌのジクロ
ロメタン、そして次に７５ｍ１のｎ−へキサンを留去し
た後、２１．５Ｐ（９２％）の標記化合物を得る。沸点
１１２℃〜１１４℃７０．４　ｍｍＨｇ　。
ＩＲスペクトル＝２３００，１７４０ｃ１ｎ　。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．２５ｔ（３Ｈ）、
２．６０ｓ（３Ｈ）。
３．７５８（２Ｈ）、４．２５ｑ’（２Ｈ）。
例１２．Ｎ−（４−シアノ−５−メチル−３−インキサ
ゾールアセチル）−ベンジルアミンぐ 例７に従って製造された生成物２ｊｉｌ−（１２ｍモル
）、２Ｑｍｌの乾燥ベンゼン及び２．７Ｐ（１３ｍモル
）の五塩北隣を含む混合物を沸騰せしめ、そして次に減
圧蒸発せしめる。残渣に、あらかじめ６０℃に加熱した
２０１ｍのｎ−へブタンを加え、生成した油状物（２，
１１を分離し、１０１の乾燥ジオキサンに溶解し、そし
てこの溶液に２．３１Ｒ１！（２０ｍモル）のベンジル
アミンを加える。１０分間後、沈澱を含有する溶液を６
０ｍ１の水で稀釈し、沈澱を清適し、水で洗浄し、乾燥
し、そして２０＃Ｉｌの２−プロパツールから再結晶化
することによＬ！、３ｆ１９０％）の標記化合物を得る
。融点１４３℃。
ＩＲスペクトル：　３３００．２３１０．１６４５ｃｒ
ｎ−１゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＴ）Ｃ１０）　：δ２．５０
ｓ、（３Ｈ）、３．６０ｓ（２Ｈ）。
４．３５ｄ（２Ｈ）、６．４０ｍ（１）Ｉ）。
７．１５８　（５Ｈ）。
ソキザゾールアセチル）−アミン 例１２に記載したのと同様にして、例７に従って製造さ
れた生成物１０　Ｐ　（６０１ＴＩモル）を１３．５ｉ
ｉ’（６５ｍモル）の五地北隣と反応せしめる。油状の
粕酢塩化物を２０１の乾燥ジオキサンに溶解し、そして
この溶液に、３Ｑｍｌの乾綜ジオキサンに溶削′した１
　１　ｍｌ　（１２０ｍモル）の新たに蒸留したアニリ
ンを、氷水で冷却し力から５分間にわたって滴加する。
反応混合物を室温にて１５分間褐、拌し、次に１００ｍ
１の水で稀釈する。汲過した後、沈澱を２０ｍ１ずつの
水で２回洗浄し、そして乾燥し、８０ｗｎ１のエタノー
ルから再結晶化することによｐ８．５ｉＦ（６０％）の
標記化合物をイｑる。
融点１７５℃。
ＩＲスペクトル：３２５０，２３００，１６６０ｔＭ　
０’Ｈ−ＮＭＲ（ｎｙｓｏ−ａ　６）　：　　δ２．６
０　ｓ　（３Ｈ）　、　３．９５　ｓ（２Ｈ）　ｓ　７
−００−７．６５ｒｎ（５Ｈ）。
例１２に記載したのと同様にして、例７に従って製造さ
れた生成物１１０１ｉＬ（６０モル）を１３．５Ｐ（６
５ｍモル）の五塩化爛と反応せしめる。得られた油状の
相酸塩化物を２５ｍ１の乾燥ジオキサンｌｊ’ｌ＝ｔし
、そして２５ｒｎｌの乾燥ジオキサン中１（１／！（１
１５ｍモル）のモルホリンの溶液に２分間にわたって滴
加する。混合物を１０分間攪拌し、次にジオキサンを減
圧蒸留し、そして残渣を３　Ｑ　ｍｌの水と混合する。
混合物を３０１ｎｌずつのクロロホルムで３回抽出し、
有機相を分離し、−緒にし、５０ＩＩＩｌの水で洗浄し
、そして減圧蒸発せしめる。残渣から１００ｄのジクロ
ロメタンを留去した後、残渣を５ＱｍＪの２−プロパツ
ールから再結晶化することによ１．１ｆＩ−（ｓｏ％）
の標記化合物を得る。融点１３０℃〜１３１℃。
ＩＲスペクトル：２２８０，１６４０Ｉ：ｒｎ　０’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　）　：δ２．５５ｓ（３Ｈ）、
３．６０ｓ（８Ｈ）。
３．７５　ｓ　（２Ｈ）。
チル−３−インキサゾールアセチル）−ベンジルアミン 例９に従って製造さえｔた生成物５０Ｐ（２０７ｍモル
）及び２３　ｍｌ　（２０９ｍモｋ　）　（７）へ７ジ
ルアミンを含む混合物を１８５℃〜１９５℃の油浴上で
９０分間行押し、そして冷却する。得られた生成物を１
００ｍ／のｎ−ヘキサンと共にすりつぶし、そして清適
することによ！０５．４１９１％）の標記化合物を得る
。融点１２４℃〜１２５℃（ｎ−プロパツールから再結
晶化した後）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩＸｌｚ３）　：δ１．３０ｔ（３Ｈ
）、２．６０ｓ（３Ｈ）。
３．７５ｓ（２Ｈ）、４．２０ｑ（２Ｈ）。
４．３・５ｄ（２Ｈ）、７．１５ｓ（５Ｈ）。
１００１１１／の無水酢酸中側８に従って製造された生
成物３７５’（２００ｍモル）の溶液を２分間沸騰せし
め、次に８０℃の水浴上で過剰の無水酢酸を蒸留除去す
る。残油を１００１１Ｌｌの乾燥トルエンに入れ、そし
てこれを−夜冷蔵庫に入れる。沈澱を沖取し、０℃に冷
却した１５ｍ１ずつのトルエンで２回洗浄し、そして次
に３Ｑｍｌずつのｎ−ヘキサンで２回洗浄し、そして乾
燥することによシ２２．５ｔ（６７ｃＩｂ）の標記化合
物を得る。融点１７０℃〜１７２℃（分ｎｔ）。
ＩＲスペクトル：１７８０，１７５０ｃｔｎ　□’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：δ２．４０　Ｂ　（３Ｋ）
　、　３．５５５（２Ｈ）。
例１７．（ト）ジエチル２−アセチル−３−アミノ−２
−ペンテンジオエート ｓ　ｏ　ｏ　ｍｌのエタノール中側９ａ又は９ｂに従っ
て製造された生成物９１．３　ｆｉ’　（０，３７９モ
ル）の溶液を、４ｙ−のパラジウム−木炭の存在下、常
圧室温のもとて約１５０〜１８０分間にわたって水素化
する。触媒を沖去した後、Ｐ液を減圧蒸発せしめ、そし
て残渣から１００１１／のｎ−ヘキサンを蒸留除去し、
との残渣を０℃にて固化することによ、９９１．２ｆｉ
’（９８％）の標記化合物を得る。沸点１４７℃〜１４
９℃１０．４　ｍｍ、Ｈｇ　；融点４１℃〜４２℃（エ
ーテル／ｎ−ヘキサン）。
分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ５（２４３，２６）計算値：
Ｃ５４，３１；　　Ｈ７，０５；　　Ｎ５．７６チ測定
値：Ｃ５４，４５；　　）１７．１０；　　Ｎ５．５９
％。
’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ１．２５ｔ（３Ｈ）
、１．３０ｔ（３Ｈ）。
２．２８ｓ（３Ｈ）、３．５５ｇ（２Ｈ）ｔ４．１２ｑ
（２Ｈ）、４．１８ｑ（２Ｈ）。
例１８．　　（Ｚ）Ｎ−（３−アミノ−４−シアノ−５
２００ｍｌのメタノール中側１２に従って製造された生
成物９１（３’５．２ｍモル）の溶液を、１ｚの１０チ
パラジウムー木炭触媒の存在下常圧室温にて、水素の吸
収かｉ了するまで水素化する。触媒を済去し、そしてメ
タノールを留去した後、残渣を１００　ｍｌの２−プロ
パツールから結晶化し７．５Ｆ（８３１の標記化合物を
得る。融点１６３℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）　：δ２．１５ｓ（３Ｈ）
、３．４０ｓ（２Ｈ）　。
４．３０ｄ（２Ｈ）、７．１５１１（５Ｈ）。
８．５５ｍ（ＩＨ）。
一オキソー３−ヘキセノイル）−アニリン １２０　ｍｌのジオキサン中側１３に従って製造された
生成物７．２　ｇ−（２９，８ｍモル）の溶液を、例１
８に記載した方法と同様にして、６０℃にて水素化し、
５．６ｆｉ’（７７％）の標記化合物を有る。
融点２２６℃（エタノール）。
’Ｈ−Ｎ］ＶｆＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　：δ２．１
５　ｓ　（３Ｈ）　＋　３．６０　ｓ　（２Ｈ）　。
７、ＯＯ−７−６５ｍ　（５Ｈ）　＋ ９．１０ｍ（ＩＨ）。
例２０．　　（Ｚ）Ｎ’−（３−アミノ−４−シアノ−
５−オキソ−３−ヘキセノイル）−モルホリン ７５ｍ１のメタノール中側１４に槌って製造した生成物
７　ｇ□　（３０ｍモル）の溶液を、例１８に記載した
方法と同様にして水素化し、４．５１ｉ’（６４チ）の
標記化合物を得る。融点１７１℃（２−プロパツール）
。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＩＶＪＳＯ−ｄ　６）　：δ１．９５
ｓ（３Ｈ）、３．３０ｓ（ＩＯＨ）。
８．８０（ＩＨ）。
４−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−２−ブテノエート 例１５に従って製造された生成物５０　ｊｉ’　（１６
５ｍモル）を、例１８に記載した方法と同様にして水素
化し、５０５’（９９％）の標記化合物を得る。
１、点１２６℃［２−７’ロバノール／ｎ−ヘキサン（
１：２））。
ＩＲスペクト７＋ｚ　：　３２５０−３０５０　ｒ　１
６５０　ｃｎｔ　　。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ１．２０ｔ（３Ｈ）
　、２．２０ｓ（３Ｈ）　。
３．３０８（２Ｈ）、４．１５ｑ（２）１’）。
４．３０ｄ（２Ｈ）、７．１０ｓ（５Ｈ）。
７．６５ｒｎ　（９Ｈ）。
例２２．　　（Ｚ）エチル３−アミノ−４−シアノ−５
−オキソ−３−ヘキサノエート 例１１に従って製造された生成物１１　ｐ　（５６，６
ｍモル）を、例１８に記載した方法と同様にして水素化
し、そして処理して１ｌｆｉ’（９９％）の標記化合物
を得る。融点７０℃〜７１℃（ジエチルエーテル）。
ＩＲスペクトル：３２８０，３１００，２２６０゜１７
３０ＣＩｎ　。
’Ｈ−ＮＭ、Ｒ（ＣＤＣｌ２）　：δ１．２５ｔ（３Ｈ
）、２．３０８（３Ｈ）＋３．５５　ｓ　（３Ｈ）　＋
　４．１５　ｑ　（２Ｈ）　＋７９５　ｍ（Ｉ　Ｈ）　
＋　１１．Ｑｍ（Ｉ　Ｈ）。
例２３．　　（２Ｒ８，３Ｒ８，４ＳＲ）−２−メチル
−４−ベンジルアミノ−６−オキソ−テトラヒドロビラ
ン−３−カルボン酸ヒドロクロリドの製造 ９１（約１２０ｍモル）のナトリウムシアノポロヒドリ
ド（約り０％純度）を、１５０ＷＬｌの氷酢亀中側２１
に従って製造された生成物１６ｇ−（５３ｍモル）の溶
液に、室温にて撹拌し力から３０分間にわたって少しず
つ加える。次にこの混合物を室温にてさらに３時間攪拌
し、そして最後に８０℃の水浴上で１０分間指掘拌る。
反応混合物を室温に冷却し、６．５ｍｌ（５０ｍモル）
のベンズアルデヒドを加え、そして室温にて１２時間放
シナる。次に、５．５！１ｌ−（約７５ｍモル）のナト
リウムシアノボロヒドリド（純度約９０％）を、体枠し
力から３０分ト１１にわたって少量ずつ加える。
室温にて３時間攪拌した後、反応混合物を減圧蒸発せし
め、次に残計がら３０ＯＮのｎ−ヘキサンを蒸留除去す
る。残渣ＦＣ％まず３００　ｍｌの酢酸エチル、次に３
００　ｍｔ′の１０％炭酸水素カリウム水溶液を滴加し
、そして最後に３（ｌの固体炭酸水素カリウムを加える
。酢酸エチル相を分離し、水相を２００　ｍｅずつの酢
酸エチルで２回抽出し、そして−緒にした酢酸エチル溶
液をまず２００ｍ１そして次に：ｔｏｏｍｌの１０％炭
酸水素カリウム水溶液で洗浄する。有機相を減圧蒸発せ
しめ、そして残渣を１５０ｒｎｌの水性濃塩酸と共に３
時間沸騰せしめる。真空蒸発せしめた後固体残渣を１０
０　ｍｌのアセトンと共にすシつぶし、５分間放置した
後済過し、２５ｍ／！ずつのアセトンで２回洗浄する。
生成物を３Ｑｍｉずつの水と共に２回すシつぶし、そし
て濾過し、８０℃にて空気中で乾燥するととによシロ、
７Ｆ！−（４２％）の標記化合物を得る。融点１６３℃
〜１６４℃（分解）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤＣｚ、）　：δ１
．３１ｄ（３Ｈ）。
Ｊ＝５．６Ｈｚ　； ３．０８　ｄ　ｄ＋３．２８　ｄ　ｄ （２Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ 及び８．０Ｈｚ；及び １５．５Ｈｚ及び９Ｈｚ）； ３．３８ｄｄ（ＩＨ，Ｊ＝ ３Ｈｚ及び３．５Ｈｚ）； ４．０４ｄｔ（ＩＨ，Ｊ＝３ Ｈｚ及び８　Ｈ２）　； ４．２１ｓ（２Ｈ）； ５．２４ｄｑ（ＩＨ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ及び６Ｈｚ）； ７．３２−７．７３ｍ（５Ｈ）。
以下余白 （３９） ハンガリー国ブダペスト１２ホツ ローン・エシュ・ウツツア２５ ０発　明　者　カーロリ・ザウエル ハンガリー国センテンドレ・ビ ッケシュ・パルト４３ ■出　願　人　ビオガル・ジョジセルジャールハンガリ
ー国デブレツェン・パ ツラギ・ウツツア１３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（Ｉ）、 〔式中、Ｘ及びＹＬ１同一であシ又は異なシ、ニトリル
    基、活性化されている場合があるカルボキシル基、基−
    ＣＯ２Ｚ（ここで、２は炭素原子数１〜６個のアルキル
    基である）、又は基−ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ
    ′は水素原子、フェニル基もしくはベンジル基であシ、
    又はＲとＲ′はＮ集原子と共に一緒になって複素環を構
    成する）であシ；あで表わされるインキサゾール誘導体
    の製造方法において、次の弐〇）及び／又は（Ｉｌａ）
    　、の化合物を強塩基と反応せしめ；そして、 （ａ）　　Ｙがカルボキシル基であシ、そしてＸがニト
    リル基である一般式（１）の得られた化合物を分離し、
    あるいは、 （ｂ）　　場合によっては、これを加水分解してＸ及び
    Ｙがそれぞれカルボキシル基である式（１）の化合物を
    得、あるいは、 （ｅ）　　場合によって妹、変法（ａ）の生成物をカル
    ボキシル基のための活性化剤と反応せしめることによシ
    Ｙが活性化カルボキシル基であシそしてＸがニトリル基
    である一般式（１）の化合物を生成せしめてこの化合物
    を分離し、又は場合によってはとの化合物を基−ＮＲＲ
    ’　（ここで、Ｒ及びＲ′は前記の意味を有する）を供
    することができるアミンと反応せしめ、そしてＹが−Ｃ
    ＯＮＲＲ’であシそしてＸがニトリル基である一般式（
    １）の化合物を分離し、あるいは、 （ｄ）　　場合によっては、変法（ａ）又は（ｂ）の生
    成物を炭素原子数１〜６個のアルカノールと触媒の存在
    下で反応せしめることによりＸ及びＹがそれぞれ基ｃｏ
    ｏｚである一般式（１）の化合物を得、あるいは、（ｅ
    ）　　場合によっては、変法ω）の生成物を脱水剤と反
    応せしめ、そしてＸとＹが一緒になって式ｏ＝ｃ−ｏ＜
    ＝ｏのアンヒドリド基である一般式（Ｉ）の１ 化合物を分離し、を）るいは、 （ｆ）　　場合によっては、変法（ｄ）の生成物を基−
    旧′（ここで、Ｒ及びＲ′は前記の意味を翁する）を供
    することができるアミンと反応せしめ、そしテＹ　カＪ
    Ｌ　−Ｃ０ＮＲＲ’　テあシそしてＸが基−ｃｏｏｚ（
    ここで、Ｚは前記の意味を有する）である一般式（Ｉ）
    の生成物を分離する、 ことを特徴とする方法。 ２、強熔、基としてアルカリ金属の水色６、化物又ｄル
    コラートを使用する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、変法（ｂ）において加水分密を促進するために酸を
    使用する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、変法（ｅ）においてカルボキシル基を活性化するた
    めにハロゲン化炒、を使用する％”　Ｎ′ｌ’　請求の
    範囲第１項記載の方法。 ５、変法＜Ｃ）又は（ｆ）において基−ＮＲＲ’を供す
    るアミンとしてアニリン、ベンジルアミン又にモルホリ
    ンを使用する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６　変法（Ｃ）においてカルボキシル基を活性化するた
    めにクロロ蟻酸エチルを使用し、モしてＸかニトリル基
    であシそしてＹが基−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である式（１）の
    化合物を分離する躬許晶求の範囲第１項又は第４項記載
    の方法。 ７　変法（ｄ）において触媒として鉱酸を使用する特許
    Ｊｉ〜求の範囲第１項記載の方法。 ８、笑法（１１１）において爪？、水剤として酸無水物
    を使用する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９、　次の一般式（１）、 〔式中、Ｘ及びＹは、同一であシ又は異カシ、ニトリル
    基、活性化されている場合があるカルボキシル基、基−
    ＣＯ２Ｚ（ここで、２は炭素原子数１〜６個のアルキル
    基である）、又は基−ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ
    ′は水素坤子、フェニル基もしくはベンジル基であシ、
    又はＲとＲ′は窒素原子と共に一緒に力って複素環を槁
    成する）であシ；あのアンヒドリド基を表わす、〕 で表わされるイソキサゾール誘堵体化合物。 １０．４−シアノ−５−メチル−１３−インキサゾ−ル
    酢酸である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１．４−カルボキシ−５−メチル−３−インキサゾー
    ル酢酸である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １２、４−エトキシカルボニル−５−１ｆｋ−３−イン
    キサゾール酢酸エチルである特許請求の範囲第９項記載
    の化合物。 １３．４−（ｎ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−
    ３−イソキサゾ°−ル酢酸ｎ−ブチルである特許請求の
    範囲第９項記載の化合物。 １４、Ｎ−（４−シアノ−５−メチル−３−インキサゾ
    ールアセチル）−ベンジルアミンである特許請求の範囲
    第９項記載の化合物。 １５、Ｎ−（４−シアノ−５−メチル−３−インキサゾ
    ールアセチル）−アニリンである特許請求の範囲第９項
    記載の化合物。 １６．４−シアノ−５−メチル−３−インキサゾール酢
    酸エチルである特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １７、Ｎ−（４−シアノ−５−メチル−３−インキサゾ
    ールアセチル）−モルホリンである特許請求の範囲第９
    項記載の化合物。 １８、Ｎ−（４−エトキシカルボニル−５−メチルー３
    −インキサゾールアセチル）−ベンジルアミンである特
    許請求の範囲第９項記載の化合物。 １９、　６　、７−シヒドロー４Ｈ−ピラノ（３，４−
    Ｃ）−イソキサゾール−４，６−ジオンである特許請求
    の範囲第９項記載の化合物。
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