JPS6289662A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ａｒ で表わされる循環器系薬剤として有用である新規な１．
４一ノヒドロピリジン誘導体に関するものである。

上記式中、Ａｒは置換基として１個または同一若しくは
異なる２個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸
基、・ハロゲン低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキ
シ基、低級アルキレンツオキシ基、低級アルキルチオ基
、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニ
ル基、ニトロ基、シアン基、アット基、ハロゲン原子ま
たはスルファモイル基を有するフェニル基を酸基、シク
ロアルキル基、アリール基、ハロゲよびＲ４は同一着し
くは異なって水素原子、置換基としてニトロキシ基を有
してもよい低級アルキル基、アリール基またはアラルキ
ル基を示し、またＢ３とＢ４が一緒になって隣接する窒
素原子と共に環状アミン基を形成してもよい。）を有し
てもよい低級アルキル基、置換基としてニトロキシ基を
有してもよい低級アルケニル基、置換基としてニトロキ
シ基を有してもよいシクロアルキル基またはへテロシク
リル基を示し、なお、Ｒ１あるいはＢ２の少なくとも一
方には、置換基としてニトロキシ基を含有するものとす
る。

本発明者等は循環器系薬の開発を目的として、１、４−
ジヒドロピリジン誘導体を合成し、その薬理試験を実施
し、構造−活性相関を検討した結果、前記一般式（１）
を有せる本発明の化合物が、カルシウム拮抗作用、抗高
血圧作用、血管拡張作用および利尿作用などの薬理活性
を有することを見出し、高血圧症、狭心症などの循環器
系疾患に有用でちることを窮めて本発明を完成するに至
った。

発明の構成 前記一般式（１）において、好適にはＡｒは置換基とし
て１個または同一若しくは異なる２個のメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロビルのような炭素数１乃至３
個のアルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個のアルコキ
シ基；水酸基；トリフルオロメチル、２１２１２　−　
）　リフルオロエチルのような炭素数１乃至２個のノ〜
ロゲノアルキル基；ノフルオロメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、２，２−ノフルオロエトキシのような炭素数
１乃至２個の−・ログノアルコキシ基：メチレンノオキ
シ、エチレンジオキシのような炭素数１乃至２個のアル
キレンノオキシ基；メチルチオ、エチルチオ、ｎ−７’
ロピルチオ、イソプロビルチオのような炭素数１乃至３
個のアルキルチオ基；メチルスルフィニル、エチルスル
フィニル、ｎ一ｆロビルスルフイニル、イソプロビルス
ルフィニルの工うな炭素数１乃至３個のアルキルスルフ
ィニル基；メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−
ｆロピルスルホニル、インプロビルスルホニルのような
炭素数１乃至３個のアルキルスルホニル基；ニトロ基；
シアノ基；アノド基；フッ素、塩素、臭素、沃素のエラ
なハロゲン原子またはスルファモイル基を有するフェニ
ル基を示し、Ｒ１およびＲ２は同一ま几は異なって置換
基としてニトロキシ基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシのような低級アルコキシ基；ニ
トロキシエトキシのようなニトロキシ低級アルコキシ基
；水酸基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルのよウナシクロアルキル基；フェ
ニル、ナフチルの１うなアＲ３お工びＲ４は同一若しく
は異なって水素原子、置換基としてニトロキシ基に有し
ていても工いメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、インブチルのような低級アルキル基
、フェニル、ナフチルのようなアリール基まタハベンジ
ル、フェネチル、３−フェニルプロピルのようなアラル
キル基を示すか、あるいは１−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、４−メチル−１−ピペラジニル、４−
フェニル−１−ピペラジニル、４−ベンズヒドリル−１
−ピペリノニルのようなＲ３とＢ４が一緒になって隣接
する窒素原子と共に形成する環状アミン基金示す。）を
有していても工いメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシルのような炭素数１乃至６個のアルキル基、置
換芋としてニトロキシ基を有してもよいアリル、２−ブ
テニルのような炭素数３乃至４個のアルケニル基、置換
基としてニトロキシ基を有してもよいシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの工つ
な炭素数３乃至６１固のシクロアルキル基、ま几は１−
ベンジル−３−ピロリジニル、１−メチル−３−ピペリ
ジニル、１−べ／ジルー３−ピペ’）ノニル、１−ベン
ジル−４−ピペリノニル、１−ベンズヒドリル−３−ピ
ペリノニルのような置換基として低級アルキル基若しく
はアラルキル基を有している含窒素５ま友は６員環ヘテ
ロシクリル基金示し　Ｂ１あるいはＲ２の少なくとも一
方には置換基としてニトロキシ基を含有するものとする
。

なお、上記の置換基において、「アリール基およびアラ
ルキル基」の芳香環は、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピルのような低級アルキル基、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低級
アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、沃素の工うな・−
ロゲン原子などで置換されていても工い。

前記一般式（１３における特に好適な化合物としては、
Ａｒが２−若しくは３−ニトロフェニル基、２−若しく
は３−トリフルオロメチル基または２．３−ジクロルフ
ェニル基であり　Ｂ１およびＲ２がメチル基、エチル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イノブチル基、Ｄ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−（４−メチルビイ５
−．ｙニル）エチル基、２−（４−フェニルピヘラジニ
ル）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン
）エチル基、１−ベンジル−３−ピペリジニル基、１−
ベンジル−４−ピペ＋）ノニル基、２−ニトロキシエチ
ル基、３−ニトロキシプロピル基、２−ニトロキシプロ
ピル基、４−ニトロキシブチル基、５−ニトロキシペン
チル基、６−ニトロキシヘキシル基、２．３−ノニトロ
キシプロビル基、１，３−ジニトロキシイソプロビル基
、２−（２−ニトロキシエトキシ）エチル基、２−ビス
（２−ニトロキシエチル）アミノエチル基、４−ニトロ
キシ−２−ブテニル基、２−ニトロキシシクロペンチル
基、２−ニトロキシシクロヘキシル基、４−ニトロキシ
シクロヘキシル基である化合物ｔあげることができる。

前記一般式１１）’！：有する化合物は必要に応じて薬
理上許容し得る酸付加塩にすることができるが、そのよ
うな塩としては、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸
のような鉱酸の酸付加塩、メいはシュウ酸、マレイン酸
、７マル酸、酒石酸、クエン駿のような有機酸の酸付加
塩があげられる。

ま几、前記一般式（１）を有する化合物において、分子
内に不斉炭素原子が存在する場合には、立体異性体（す
なわち、シスおよびトランス異性体）または光学異性体
が存在するが、本発明においては、これらの異性体ま几
はそれらの混合物を包含するものである。

本発明によって得られる前記一般式（Ｔ）ｔ−有する化
合物としては以下に例示する化合物ｔ−６けることがで
きる。

、ａ 製造法 本発明の前記一般式ＣＩ）を有する新規化合物を１、例
えば、以下に示す反応によって製造することができる。

すなわち、一般式 （式中、ＡｒおよびＲ２は前述したものと同意義を示す
。） を有する２−ベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体と
一般式 ％式％（） （式中、Ｂ＋は前述したものと同意義を示す。）を有す
るアミツノ酢酸エステルと反応させることによって製造
することができる。

この方法を実施するには化合物（Ｉｌｌと好ましくホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど
の有機溶媒若しくは水等の溶媒あるいシエそれらの混合
溶媒の存在下まだは非存在下に室温で、あるいは加熱下
に常圧または加圧下に行われる。通常は上記有機溶媒の
存在下、常圧で、使用２媒の沸点附近の温度で行われる
。反応時間は反応温度などによって異なるが、通常は０
．５乃至５時間である。なお、本反応においては通常、
化合物（Ｉｎ）は塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩などの
酸付加塩の形で用いられるが、かかる場合には等モル量
の塩基、例えばナトリウム　メチレート、ナトリウムエ
チレートなどを反応系内に添加して実施される。

反応終了後、目的化合物（Ｉ）は常法に従って反応混合
物を処、理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。

なお化合物（Ｉｌｌは、例えば式Ａｒ　−ＣＨＯで示さ
れるアルデヒドと一般式Ｈ３ＣＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ２で
示されるアセト酢酸エステルとを公知の方法〔例えば、
Ｇ、　Ｊｏｎｅｓ　”　Ｔｈｅ　Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅ
ｌ　Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ　”　　Ｏｒｇ。

Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　Ｖｏｌｕｍｅ　１５．２０’４
〜（１９６７）］によって脱水縮合させることにより得
られる。ここに使用されるアセト酢酸エステルはノケテ
ンと弐Ｒ２０Ｈで示されるアルコールから公知の方法（
例えば特開昭５８−１８５５６２号）によって製造され
る。

また化合物（［１）は、例えば一般式ＮＣＣＨ２ＣＯＯ
Ｒ１で示されるシアン酢酸エステルから公知の方法［Ｓ
、Ｍ、Ｍｃ、　Ｅｌｖａｉｎ、　Ｂ、Ｅ、　Ｔａｔｅ　
０Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ−７３、２７６０（１９５１）　］に
よって容易に製造することができる。ここに使用される
シアン酢酸エステルはシアノ酢酸と弐Ｒ’　ＯＨで示さ
れるアルコールから通常のエステル化方法（例えば酸触
媒脱水反応、ジシクロへキシルカルボジイミド存在下の
脱水反応など）によって製造される。

前記Ｒ’　ＯＲおよびＲ２０Ｈで示されるアルコール類
のうち、分子内にニトロキシ基を有するものは、公知の
方法、例えばハロダン化アルコールを硝酸銀と反応させ
る方法１：　Ａ、Ｆ、　Ｆｅｒｒｉｓ　ｅｔ　ａｌ、、
Ｊ　。

Ａ、Ｃ，Ｓ、　、　７５巻、　４０７８頁（１９５３年
）〕あるいは１．２−ニブキシｒを過酸化窒素または硝
酸で開環する方法ＣＡ、Ｍ、　Ｐｕｊｏ　ｅｔ＋　ａｌ
、　、　Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ。

Ｆｒａｎｃｅ、　１９５５年、９７４頁；　Ｐ、Ｌ、　
Ｎ１ｃｈｏｌｓ　Ｊｒ、　ｅｔ　ａＬ。

Ｊ　、Ａ、Ｃ，Ｓ、　７５巻、　４２５５頁（１９５３
年）〕に従って製造される。

発明の効果 本発明の前記一般式（Ｉ）を有する１、４−ジヒドロヒ
リジン誘導体は、以下に示すカルシウム拮抗作用および
抗高血圧作用を目的とする薬理試験において有意な薬効
を表わす。

ラットの摘出大動脈標本を、３７℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅ
ｎｓｅｌｅｉｔ液につるし、等尺性トランス　デューサ
ーにより収縮を測定する方法に従って、塩化カルシウム
を１０−５〜１０−２Ｍ添加することにより、大動脈条
片の収縮の用量反応曲線を得た。５ｎＭの被験薬物を共
存させて、この用量反応曲線の移動値を求めた。

その結果、例えば実施例４化合物はニカルジピンと同等
の拮抗作用を示した。

２）抗高血圧作用 高血圧自然発生ラット（以下５ＨＲ）に検体を経口投与
して抗高血圧作用を試験した。

生後１５週令の雄性５Ｅ（Ｒをソジウムベントパルビタ
ール（５０ｍり／ｋｇ腹腔腹腔再投与麻酔し、Ｗｅｅｋ
ｓとＴｏｎｅｓ法（Ｗｅｅｋｓ　Ｊ　、Ｒ，ａｎｄ　、
Ｔｏｎｅｓ　Ｊ、Ａ、　、Ｐｒｏｃ。

Ｓｏｃ、Ｅｘｐも１．Ｂｉｌ、Ｍｅｄ、、　１０４巻、
６４６−６４８頁（１９６０年））に準じて腹部大動脈
にポリエチレンカニユーレを挿入し、カニユーレの他端
を体外に導出、頚部に固定した。術後１週間を経て動物
が手術のしん襲から回復した時点で、動物のカニユーレ
の他端を血圧測定装置に接続し、無麻酔、無拘束状態で
血圧および心拍数を直接法により測定した。血圧測定装
置はＬａｆｆａｎ等法［：Ｌａｆｆａｎ　Ｐ　、Ｊ　、
　、Ｐｅ　ｔｅｒｓｏｎ　Ａ、　ｒ　Ｈｉ　ｔｃｈ　Ｓ
　、Ｗ、　ａｎｄ　ＪｅｕｎｅｌｏｔＣ，、Ｃａｒｄｉ
ｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓ、　、　６巻、３１９−３
２４頁（１９７２年）〕を改良したものを使用した。

被験薬物は０．３チカルポキシメチルセルローズに懸濁
させて経口投与した。投与は、検体投与前１時間コント
ロールの血圧および心拍数を観察し、それらが安定した
時におこなった。検体投与後、血圧および心拍数を１５
分毎に２４時間にわたり測定した。

その結果、実施例１３化合物、１５化合物。

２２化合物、４０化合物、４８化合物、５２化合物およ
び５３化合物は、ニフェジピンに匹敵する降圧値を示し
、しかも持続性において優れた傾向を示した。

被験薬物 実施例４化合物： 実施例１３化合物： 実施例１５化合物： 実施例２２化合物： 実施例４０化合物： 実施例４８化合物： 実施例５２化合物： 実施例５３化合物： 従って、前記一般式（１）を有する化合物およびその薬
理上許容し得る酸付加塩は、高血圧症、狭心症、心筋梗
塞、不整脈あるいは脳血管障害などの循環器系疾病の治
療薬として有用である。

その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、散剤、シロップ剤などによる経口投与法あるいは皮下
注射、静脈内注射、主剤などによる非経口投与法があげ
られる。これらの各種製剤は常法に従って、目的に応じ
て主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶
解補助剤、懸濁化剤などの製剤技術分野において通常使
用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。その
薬用量は症状、年令、体重等および投与方法、投与回数
によって異なるが、通常は成人に対して１日約３■乃至
３００■であシ、１回または数回に分けて投与すること
ができる。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１ ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸３−ニトロ
オキシプロピルエステル１４９（４１ｍｍｏｔ）とアミ
ジノ酢酸エチルエステル塩酸塩６．９　？　（４１ｍｍ
ｏｔ）およびナトリウムメチレート２．２４Ｆ（４１ｍ
ｍｏｔ）のエタノール４００−溶液を７時間加熱還流し
、冷却後、不溶物を除去しエタノールを減圧下に留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解、これを水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥、酢酸エチルを減圧下に留去仁、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン
・酢酸エチル＝２：１）に付し、橙色板状結晶（トルエ
ン−酢酸エチル再結晶）を得た。

収ｉｔ　　１４．５？（７９チ） 田ｐ、　　　　１４０〜１４１．５℃ ＮＭＲ（Ｐｏｌｙｓｏｌ　） δ：　１．２０　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、−Ｃ
Ｈ２０Ｈ５）、１．９７（２Ｈ２ｑｕ１．Ｊ＝７Ｈ２，
−Ｇ２Ｇ、ＣＨ２−）、２．３６（３Ｈ，ｓ、６位一部
、）、３．９８〜４．１９（４Ｈ，ｍ。

−ＣＯＯＣシー×２）、４．３２　（２Ｈ、ｔ、　、−
ＣＨ２ＯＮＯ２）、４．９２（ＬＨ，ｓ、４位一旦）、
６．５２〜６．７３（２Ｂ。

ｂｒ　、　ＮＨ２）、７．３５〜８．０８　（４Ｈ、ｍ
　、　ａｒｏｍＨｘ４）、８．３８（ＩＨ，ｓ、１位一
旦） ＩＲｖｎｕ〕０’　ｃＩｒＬ−１：　３４５０　、３３
７０　、３３１０　（−ＮＨ）；ａｘ １６９５．１６７０　（−ＣＯ２−）　：１６３０　（
−ＯＮＯ２）ＭＳ　ｚ／ｅ　：　４４８　（Ｍ＋−２）
実施例２ シレート ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸３−ニトロ
オキシプロピルエステル１８．８Ｓ’（５５，７ｍｍｏ
ｔ）とアミソノ酢酸３−ニトロオキシプロピルエステル
酢酸塩１４．７６７（５５，７ｍｎｏｏｔ）およびナト
リウムメチレー）　３．００　？　（５５，７ｍｍｏｔ
）のイソグロビルアルコール５００ｍ１．溶液を９０分
加熱還流した。冷却後、不溶物を除去し、イソグロビル
アルコールを減圧下に留去した。残渣を塩化メチレンに
溶解し、この溶液を水で洗浄して無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥、塩化メチレンを減圧下に留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィヘドルエン−酢酸エチル
＝３：１）に付し、黄色粉状結晶（トルエン再結晶）を
得た。

収量　１９．３ｆ（６５，９％） ｍｐ・　１４５〜１４６℃ Ｎｙ　（ｐｏｌｙｓｏｌ） δ：１．９２〜２．０９　（４Ｈ、ｍ　、−０Ｈ２ＣＨ
２ＣＨ２ＯＮＯ２Ｘ２）、２．３３（３Ｈ，ｓ、６位−
ＣＨ５）、３．９７〜４．２０　（４Ｈ。

ｍ　、　斗０ＣＨ２−Ｘ　２　）、４．３３〜４．４３
　（４Ｈ、ｍ　。

−ＣＨ２ＯＮ０２）、４．９１（ＬＨ，ｓ、４位日）、
６，７３（２Ｈ、ｂｒ　、−ＮＨ２）、７．３４〜８．
０８　（４Ｈ、ａｒｏｍＨ×４）、８．４７（ＬＨ，ｂ
ｒ　、　−ＮＨ）ＭＳ　ｍ／ｅ　：　５２３　（Ｍ＋−
２）元素分析１’ｉｉ　（Ｃ２ｏＨ２ｘＮｓｏ１２）計
算１直（％）　　Ｃ，４５，７２；Ｈ，４，４１：Ｎ、
１３．３３実測値（＠Ｃ，４５，９１；Ｈ，４，５１：
Ｎ、１３．３２実施例１および２と同様に反応を行なっ
て、以下の実施例の化合物を得た。

Δｒ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒは置換基として１個または同一若しくは異
   なる２個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基
   、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基
   、低級アルキレンジオキシ基、低級アルキルチオ基、低
   級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基
   、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子または
   スルファモイル基を有するフェニル基を示し、Ｒ＾１お
   よびＲ＾２は同一または異なつて置換基としてニトロキ
   シ基、低級アルコキシ基、ニトロキシ低級アルコキシ基
   、水酸基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン原
   子、シアノ基または▲数式、化学式、表等があります▼
   基（式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一若しくは異なつて
   水素原子、置換基としてニトロキシ基を有してもよい低
   級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を示すか
   あるいはＲ＾３とＲ＾４が一緒になつて隣接する窒素原
   子と共に環状アミノ基を形成してもよい。）を有しても
   よい低級アルキル基、置換基としてニトロキシ基を有し
   てもよい低級アルケニル基、置換基としてニトロキシ基
   を有してもよいシクロアルキル基またはヘテロシクリル
   基を示し、なお、Ｒ＾１あるいはＲ＾２の少なくとも一
   方には、置換基としてニトロキシ基を含有するものとす
   る。〕 を有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬
   理上許容し得る酸付加塩。
2. （２）Ａｒが２−若しくは３−ニトロフェニル基、２−
   若しくは３−トリフルオロメチル基または２，３−ジク
   ロルフェニル基である特許請求の範囲第１項記載の１，
   ４−ノヒドロピリジン誘導体およびその薬理上許容し得
   る酸付加塩。