JPS5917095B2 - 光学活性α−置換カルボン酸の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ０ 本発明は光学活性α一置換カルボン酸の製法に関す
る。

不斉炭素を有する有機化合物には一対の光学対掌体が存
在するが、天然界より得られる有機化合物はそのほとん
どが一方の光学対掌体のみである”５ ことが知られて
いる。

近年、一対の光学対掌体においてその各々の生理活性が
異なることが明らかにされてきた〔例えば吉田利男等、
化学総説、第１４巻、１６９頁（１９７６年）〕。そこ
で香料、医薬および農薬などの産業分野において一方の
光ｉ０学対掌体を多く含む光学活性体の重要性が認めら
れてきている。本発明の一般式旺で表わされる光学活性
ｄ一置換カルボン酸はかかる光学活性物質の合成中間体
としてきわめて有効な物質とされている〔例えばクライ
ン（Ｗ、Ｋｌｙｎｅ）著、「アトラｊ５ ス・オフ・ス
テレオケミストリー（ＡｔｌａｓｏｆＳｔｅｒｅｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）」、５頁および４５頁、チヤツプマン
・アンド・ホール（Ｃｈａｐｍａｎａｎｄ１クー従来、
一般式川で表わされる光学活性ｄ一置換カルボン酸の製
造方法として光学分割による方法〔例えばペターソン（
Ｋ．ＰｅｔｔｅｒｓｓＯｎ）等、アルキフ・フェア・ケ
ミ一（ＡｒｋｉｖｆＯｒＫｅｍｉ）第９巻、３３３頁（
１９５６年）およびアーロン（Ｃ．ＡａｒＯｎ）等、ジ
ャーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリ一（ＪＯｕ
ｒｎａｌＯｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）第３
２巻、２７９７頁（１９６７年）〕、他種の光学活性体
化合物からの誘導による方法〔例えばブルースター（Ｐ
．Ｂｒｅｗｓｔｅｒ）等、ネーチヤ一（Ｎａｔｕｒｅ）
第１６６巻、１７８頁（１９５０年）〕、又は不斉合成
による方法〔例えばマィャーズ（Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ
）等、ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサエテイー（ＪＯｕｒｎａｌＯｆｔｈｅＡｎｌｅｒｉ
ｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳＯｃｉｅｔｙ）第９８巻、５
６７頁（１９７６年）およびマイヤーズ（Ａ．Ｉ．Ｍｅ
３７ｅｒｓ）等、テトラヘドロン．レターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒｓ）３４９５頁（１９７４
年）〕が知られている。

しかしながら光学分割による方法は再結晶を多数回繰り
返えさなければならないため多大な労力および時間を費
やさなければならない欠点がある。又他種の光学活性体
化合物から誘導する場合は合成原料として適当な光学活
性体が容易に入手可能な場合に限られるため一般性がな
いばかりでなく、原料として高価な場合が多く経済的に
不利である。又不斉合成による方法ではその光学収率が
著しく低いか、もしくは合成中間体の加水分解が困難で
あり、かつ反応収率が低い欠点があつた。本発明は上記
従来法の欠点を克服し、一般式川で表わされる光学活性
α一置換カルボン酸を効率よく製造する方法を提供する
ことを目的としたものである。

すなわち、本発明は一般式〔１〕 （式中Ｒはフエニル基あるいは塩素原子、Ｒ′はＣ１〜
ＣｌＯのアルキル基を示す。

）であられされるオキサゾリン誘導体を低級アルキルリ
チウムと反応させたのち、該反応生成物にプロトンを付
加し、ついで加水分解することにより一般式川（式中Ｒ
はフエニル基あるいは塩素原子、ｋはＣ１〜ＣｌＯのア
ルキル基を示す。）であられされる光学活性α一置換カ
ルボン酸を製造することを要旨とする。次に本発明につ
いて詳細に説明する。

まず、一般式〔１〕で表わされるオキサゾリン誘導体は
（Ｓ）−フエニルアラニノール〔例えばセキ（Ｈ．Ｓｅ
ｋｉ）等、ケミカル・アンド・フアーマシユチカル・ブ
リチン（ＣｈｅｍｉｃａｌａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ）等１３巻、９９５頁（１９
６５年）〕を原料として公知の方法〔例えばマイヤーズ
（Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ）等、ジヤーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサエテイー（ＪＯｕｍａｌＯ
ｆｔｈｅＡｎｌｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳＯｃｉ
ｅｔｙ）第９８巻、６７頁（１９７６年）〕により合成
することができる。

このオキサゾリン誘導体〔Ｄをあらかじめ乾燥したテト
ラヒドロフラン、エーテル、ジオキサンなどの有機溶媒
に溶解した後、２０℃以下好ましくは−８０℃〜−３０
℃にドライアイスなどを用いて冷却する。この冷却した
溶液に低級アルキルリチウム例えばｎ−ブチルリチウム
、Ｓｅｃ−ブチルリチウム、Ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
、フエニルリチウムなどを窒素、アルゴンなどの不活性
気流下滴下しつつ加える。これらの低級アルキルリチウ
ムの中ではｎ−ブチルリチウムが操作上、経済上最も好
ましい。低級アルキルリチウムは通常ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ペンタン、ベンゼン−エーテル溶液として使
用される。オキサゾリン誘導体に対する低級アルキルリ
チウムの使用モル比は実質的に等モル、好ましくは１〜
１．２モルである。この混合物を５分以上好ましくは１
０〜６０分間上記と同様の不活性気流下で攪拌し反応さ
せる。反応温度は２０℃以下、好ましく反応生成物にプ
ロトンを付加しオキサゾリン誘導体を不斉変化させる〔
例えば工リール（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｌｅｌ）著、「炭素化合
物の立体化学」、４８頁、東京化学同人（１９７７年）
〕ｏこのプロトン付加は反応混合物に大過剰の水、メタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール、
酢酸、プロピオン酸、酪酸などの有機酸を加えることに
よつて容易に達成しうるが、操作上水が最も好ましい。
このプロトン付加後の反応混合物よりエーテル、酢酸エ
チル、ベンゼンなどの有機溶媒を用いて、不斉変化され
たオキサゾリン誘導体を抽出する。このオキサゾリン誘
導体を０．５〜６Ｎの塩酸、硫酸などの鉱酸に溶解し１
〜５時間、７０℃〜１１０℃に加熱し加水分解する。次
いでこの加水分解反応液をエーテル、酢酸エチル、ベン
ゼンなどの有機溶媒で抽出し、この有機溶媒層より一般
式で表わされる光学活性α一置換カルボン酸を得る事が
できる。さらに必要に応じて以下に述べるような方法で
これを精製することができる。すなわち加水分解反応後
有機溶媒で抽出した目的のカルボン酸をさらに有機溶媒
層より炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカ
リ水溶液で抽出し、その後塩酸でこのアルカリ層を酸性
（ＰＨｌ）にしてから再び有機溶媒で抽出する。有機溶
媒層を硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し残査を蒸留し
て高純度のα一置換カルボン酸を得ることができる。本
発明の方法によれば一般式で表わされる光学活性ｄ−置
換カルボン酸を３０％以上の光学収率で容易に得ること
ができる効果がある。

この方法は光学分割の方法のような煩雑な操作なしに行
なうことができ、又不斉合成の方法のような加水分解過
程における収率の低下がなく、又極端な光学収率の低下
もないので既知の方法と比較して明らかに有利である。
実施例 １ （４Ｓ）−２−（１−フエニルプロピル）−４一ベンジ
ル一２−オキサゾリン（式１でＲＣ６Ｈ５、Ｒ′＝Ｃ２
Ｈ５の化合物）２２．３ｔを８０ｍ１の乾燥テトラヒド
ロフランに溶解しドライアイス−アセトン浴にて−７８
℃に冷却した。

アルゴン気流下この溶液に１．４Ｍのｎ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液６８，６ｍ１を１０分間かけて滴下した
後、一７８℃で４５分間攪拌した。攪拌中反応によつて
生成した黄色沈殿を含む反応混合物に水４０ｍ１を加え
てプロトンを付加させオキサゾリン誘導体を不斉変化さ
せた。この反応混合物を０．８１の水にそそいだ後エー
テル抽出（３００ｍ２Ｘ４回）した。エーテル層を飽和
食塩水で洗浄した後エーテルを留去し残査を６Ｎ硫酸０
．８１に溶解して４．５時間加熱還流した。この反応液
を室温に冷却後エーテル抽出（３００ｍ１Ｘ５回）し、
エーテル層をさらに５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて
抽出（３００ｍ１Ｘ４回）した。このアルカリ水溶液を
６Ｎ塩酸にて酸性（ＰＨｌ）とした後、再びエーテル抽
出（３００ｍ１×４回）した。このエーテル層を飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後濃縮し
た。残査を蒸留し９．８７（反応収率７４％）の２−フ
エニル酪酸を得た。スペクトルデータは２−フエニル酪
酸の標品と全く一致した。得られた酸の旋光度は（４）
も５＋３９．２２．６、ベンゼン）で光学収率は４０％
、絶対配置は（Ｓ）であつた。実施例 ２ （４Ｓ）−２−（１−フエニルヘキシル）−４一ベンジ
ル一２−オキサゾリン（式α〕でＲ一Ｃ６Ｈ５、Ｒ′−
Ｃ５Ｈｌｌの化合物）３５．３ｔを１１０ｍ１の乾燥テ
トラヒドロフランに溶解しドライアイス−アセトン浴に
て−７８℃に冷却した。

アルゴン気流下この溶液に１．４Ｍｆ）ｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液９４．３ｍ１を１０分間かけて滴下し
た後、−７８℃で４５分間攪拌した。この反応混合物に
水５５ｍ１を加えてプロトンを付加させオキサゾリン誘
導体を不斉変化させた。この反応混合物を１．１１の水
にそそいだ後、エーテル抽出（４００ｍ１×４回）した
。エーテル層を飽和食塩水で洗浄した後エーテルを留去
し、残査を６Ｎ硫酸１．１１に溶解し４．５時間加熱還
流した。この反応液を室温に冷却後エーテル抽出（４０
０ｍ１×５回）し、このエーテル層を５％炭酸カリウム
水溶液にて抽出（４００ｍ１ｘ４回）した。このアルカ
リ水溶液を１２Ｎ塩酸にて酸性（ＰＨｌ）とした後、再
びエーテル抽出（４００ｍ１ｘ４回）した。このエーテ
ル層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥後濃縮した。残査を蒸留し１８．８ｙ（反応収率８
３％）の２−フエニルヘプタン酸を得た。スペクトルデ
ータは２−フエニルヘプタン酸の標品と全く一致した。
得られた酸の旋光度は（ロ）甘＋３７．７つ（ＣＯ．８
８、ベンゼン）で光学収率は５３％、絶対配置Ｓであつ
た。実施例 ３ （４Ｓ）−２−（１−クロロエチル）−４−ベンジル一
２−オキサゾリン（式１でＲ＝Ｃｌ．Ｒ′＝ＣＨ３の化
合物）１１９ｔを８０ｄの乾燥テトラヒドロフランに溶
解しドライアイス−アセトン浴にて−７８℃に冷却した
。

アルゴン気流下この溶液に１．４Ｍｆ）ｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液６２．９ｍ１を１０分間かけて滴下し
た後、−７８℃で２５分間攪拌した。この反応混合物に
水１６ｄを加えてプロトンを付加させオキサゾリン誘導
体を不斉変化させた。この反応混合物を０．８１の水に
そそいだ後、エーテル抽出（２５０ｍ１Ｘ４回）した。
エーテル層を飽和食塩水で洗浄した後エーテルを留去し
、残査を１Ｎ塩酸５３０ｍ１に溶解して１．５時間８０
℃に加熱した。この反応液を室温に冷却後エーテル抽出
（４００ｍ１×５回）し、このエーテル層を５％炭酸水
素ナトリウム水溶液にて抽出（４００ｄＸ４回）した。
このアルカリ水溶液を６Ｎ塩酸にて酸性（ＰＨｌ）とし
た後、再びエーテル抽出（４００ａＸ５回）した。この
エーテル層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを
加えて乾燥後濃縮した。残査を蒸留し６．８ｔ（反応収
率７８％）の２−クロロプロピオン酸を得た。スペクト
ルデーターは２−クロロプロピオン酸の標品と全く一致
した。得られた酸の旋光度は（４）智＋７．００（Ｃ５
．４４、メタノール）で光学収率は５０％、絶対配置は
（ＹＱであつた。実施例 ４（４Ｓ）−２−（１−クロ
ロペンチル）−４−ベンジル−２−オキサゾリン（式〔
１〕でＲ＝Ｃｌｌビ＝Ｃ４Ｈ，の化合物）２６．６７を
１００ｍ１の乾燥エーテルに溶解しドライアイス−アセ
トン浴にて４０℃に冷却した。

窒素気流下この溶液に１．７Ｍｆ）Ｔｅｒｔ−ブチルリ
チウムベンタン溶液６４．７ｍ１を１５分間かけて滴下
した後、−４０℃で１５分間攪拌した。

この反応混合物にメタノール３０ｍ１，を加えてプロト
ンを付加させオキサゾリン誘導体を不斉変化させた。こ
の反応混合物を１１の水にそそいだ後、ベンゼン抽出（
３００ｍ１Ｘ４回）した。ベンゼン層を飽和食塩水で洗
浄した後ベンゼンを留去し、残査を１Ｎ塩酸４００ｒ！
Ｌｌに溶解して１．５時間８０℃に加熱した。この反応
液を室温に冷却後ベンゼン抽出（１５０ｍ１Ｘ５回）し
、このベンゼン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて
抽出（１５０ｍ１×４回）した。このアルカリ水溶液を
６Ｎ塩酸にて酸性（ＰＨｌ）とした後再びベンゼン抽出
（１５０ｍ１Ｘ５回）した。このベンゼン層を飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後濃縮した
。残査を蒸留して９．８７（反応収率６５％）の２−ク
ロロヘキサン酸を得た。スペクトルデータは２−クロロ
ヘキサン酸の標品と全く一致した。得られた酸の旋光度
はＣｃｔ）２７＋５．３た（Ｃ４．２、メタノール）で
光学収Ｄ率は４５％、絶対配置は（８）であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはフェニル基あるいは塩素原子、Ｒ′はＣ＿１
   〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を示す。 ）であらわされるオキサゾリン誘導体を低級アルキルリ
   チウムと反応させたのち、該反応生成物にプロトンを付
   加し、ついで加水分解することを特徴とする一般式〔I
   I〕▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはフェニル基あるいは塩素原子、Ｒ′はＣ＿１
   〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を示し、オキサゾリン環のベ
   ンジル基の結合している炭素は（Ｓ）または（Ｒ）の一
   方の立体配置を有するものとする。 ）であらわされる光学活性α−置換カルボン酸の製法。