JPS59172500A - 固相上のいくつかのオリゴヌクレオチドの同時合成方法 - Google Patents

固相上のいくつかのオリゴヌクレオチドの同時合成方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 純粋な研究成果は別として、化学的に合成されたオリゴ
ヌクレオチ゛Ｐは新しい生物工学的方法の工業的発展に
よりますます使用されてきている。。
興味ある蛋白に対する情報を担っている遺伝子の単離、
変化（突然変異）及び全合成、又はこれらの蛋白の表現
を制御する原因となるＤＩ”ＪＡ領領域単離、変化（突
然変異）及び全合成におけるこのような核酸フラグメン
トの使用は、そのような蛋白の微生物学的製造に対する
新しい可能性を切り開くものである。
本明細書においては、オリゴヌクレオチドはオリゴリボ
ヌクレオチド及びオリゴデオキシリゼヌクレオチドであ
るとしてＮするべきである。オリゴヌクレオチドの化学
的合成は１又はそれより多くのヌクレオチドから成る適
当に保護された単位又はブロックを結合させることによ
って数段階受桁われる。６′−５′−ホスホゾエステル
結合を結合させる化学において互いに異なる種々の合成
方法は従来技術に属するものである。それらの例を以下
に列挙する。
（Ａ）　　ホスフェートジエステル法：Ｎｕｃｌｅｉｃ
　Ａｃ１ｄｓ、’、（・−、；：Ｒｅ’、５ｅａｒｃｈ
　１０　（１９８２）　６５５３〜′６５７０、Ｐ、６
５５３．１０行参照 ホスフェートトリエステ譜：同上、Ｐ、ｔ５５６１〜６
５６２参照 ホスファイトトリエステル法：同上、Ｐ、６ｆ６３参照
（Ｂ）　　５−ホスフェートの６′−ヒドロキシル基へ
の結合、又は３′−ホスフェートの５′τヒドロキシル
基への結合：同上、Ｐ、６５６１参照（Ｃ）　　７”ロ
ックとしてのモノヌクレオチドの使用、ブロックとして
のジヌクレオチドの使用、又は２より多くのヌクレオチ
ドからオリゴヌクレオチドま〒のものから成るブロック
の使用 オリゴマーの成長する鎖が一般に化学的に結合されてい
る急速な合成は固相上でメリフイールＰ法に従って、延
長されていないそれらの末端によって、肉眼で見える固
体支持体材料の形の固相に対して行われる。次いフ鎖を
延長又は結合する反応が支持体材料の表面で行われ、支
持体に結合したままの反応生成物及び余分な反応体や試
薬は洗浄によって除去される。
今まで、非常に多くの支持体材料がかかる合成に使用さ
れてきたが、それらが互いに調和されることが支持体材
料及び合成方法にとって必要であることは文献にも記載
されている。、当業者はこのような調和方法に精通して
いる。これまで使用されたすぺ【の支持体材料に共通し
ている点は、それらが顆粒の形〒使用されていること１
ある。例えば、オリゴヌクレオチドはこれまで少量の顆
粒上に個々に合成されてきた。したがって、仮にｍ個の
ヌクレオチド単位の鎖長を有するｎ個のオリゴヌクレオ
チドがこの従来法に従って製造されたとすると、ｎＸｍ
の合成工程が必要である。
本発明の課題は、合成工程の数を従来技術と比較して減
少することの１きる、同相上のい（つかのオリゴヌクレ
オチドの連続的合成方法を提供することにある。この課
題は本発明に従って固相として平らな形の材料から成る
１種又はそれより多くの支持体を使用することによって
解決される。
平らな材料とは、互いに垂直ｆある６次元の中の１つが
実質的に残りの２つよりも小さい場合の材料であると解
するべきである。平らな材料から成るこれらの支持体は
断片（セグメント）として空間的に範囲を限定された形
、例えばシート又は細片（ストリップ）の形ｆ使用され
る。平らな材料は、例えばセルロース、合成材料又はガ
ラス、あるいはこのタイプの補強（特に繊維補強）材料
から構成されていてもよい。平らな材料は前記材料をペ
ースとした紙であってもよ−・。かかる平らな材料の例
は１紙又はガラス繊維↑補強した１紙である。平らな材
料は、例えばセルロースのようにそれ自体本質的に出発
ヌクレオチＰブロックに結合するのに適当！あるか、又
は当業者に公知の方法↑例えば先行技術から上記目的に
対して部分的に変えてもよい。
好ましい態様によれば、使用される平らな材料は液体反
応媒体及び（又は）そこに含有される反応体に対して浸
透性である。
本発明による平らな材料の使用は、いくつかの支持体が
１つ且つ同一の反応容器中で連続的に結合することがで
き、次いで汚染されることなく再び互いにきれいに分離
することができることを意味している。
例えば、本発明によるモノヌクレオチドからのオリゴヌ
クレオチドの合成において、その方法は次のようにして
行われる。すなわち、（ａ）出発ヌクレオチドに結合↑
きる′４群まｆの支持体を使用する。各群の支持体は少
なくとも１種の支持体からなる。支持体を群毎に異なる
出発モノヌクレオチドに結合させる。
（ｂ）４種類までの反応媒体（異なるモノヌクレオチド
を含有する）を用意する。工程（ａ）から生じ、かつ出
発ヌクレオチドに結合した支持体を合成すべきオリゴヌ
クレオチドの配列に従って群毎の反応媒体に導入する。
（Ｃ）選択した合成方法に従って、脱保護工程が工程（
ｂ）に先行してもよく、またブロッキング工程が工程（
ｂ）の後に続いてもよい。
この方法において、合成すべきオリゴヌクレオチド類の
最初のヌクレオチドは、それ自体公知の且つ特有の支持
体材料に適合した方法に従って該支持体に化学的に結合
される。一般にオリゴヌクレオチドは４種類の異なる構
成成分、すなわちリゼヌクレオチドＡ、Ｃ，Ｇ及びＵ、
又はデオキシリゼヌクレオチドＡ、Ｃ，Ｇ及びＴのみか
ら成る。
仮にモノヌクレオチドをゾロツクとして使用すると、異
なる出発ヌクレオチドを担持した４群の支持体フィルム
が必要であり、かつ各群は１種又はそれより多くの支持
体フィルムを包含してもよい。
仮にジヌクレオチドをブロックとして使用すると、４２
＝１６個の異なる相持支持体フィルムが必要〒ある。
各々のオリゴヌクレオチドは１群の支持体又は１群のセ
グメントの支持体フィルム上ｆ合成される。この目的の
ために、出発ヌクレオチドに結合した支持体フィルムの
遊離官能共は通常ブロックされ、かつ出発ヌクレオチド
は脱保護される。支持体の群は、同一のブロックが結合
されるべき支持体に対して、１種類かつ同一の液体反応
媒体に一緒に導入される。モノヌクレオチドブロックを
用いるときは、４種類の異なる液体媒体が必要１ある。
結合反応は適用し得る特定の合成法に従って行われる。
結合反応が行われた後、通常は再びブロッキング及び脱
保護反応が行われる。次いで次の結合サイクルが続き、
この目的のために支持体フィルムが合成すべき配列に従
って群毎の４種類の異なる液体反応媒体中に再び分配さ
れる。最後の結合工程の後、すべての支持体フィルムは
分離され、オリゴヌクレオチドは支持体フィルムから分
離され、脱保護され、そして単離される。
仮に、例えば本発明に従って２〜ｎ個のモノヌクレオチ
ドから成るヌクレオチドブロックからオリゴヌクレオチ
ドが合成される場合には、ｎは２より大きい整数、例え
ば３〜８フあり、その方法は次の通りｆある。すなわち
、 （ａ）出発ヌクレオチドに結合できる支持体の群を使用
し、各群は１種又はそれより多くの支持体から成り、該
支持体は群毎に異なる出発名クレオチドブロックに結合
される。
（ｂ）異なるヌクレオチドブロックを含有する液体反応
媒体を用意し、工程（ａ）から生じ且つ出発ヌクレオチ
ドブロックに結合される支持体を合成すべきオリゴヌク
レオチドの配列に従って群毎の反応媒体に導入される。
（ｃ）選択された合成方法に従って、脱保護工程が工程
（ｂ）　Ｋ先行してもよく、またプロツキング工程が工
程（ｂ）に続いてもよい。出発ヌクレオチドブロックを
構成するモノヌクレオチドの特定数、支持体の特定数、
反応媒体の特定数、及びヌクレオチドブロックを構成す
るモノヌクレオチドの特定数は次表に示す通りｆある。
畝 １　　　　　　〜４　　　〜４２２ ２　　　　　　　〜４２ ３　　　　　　〜４６ ｎ　　　　　　　　　〜４ｎ １　　　　　　〜４　　　〜４３３ ２　　　　　　　〜４２ ３　　　　　　〜４６ ｎ　　　　　　　　　〜４ｎ １　　　　　　　　〜４　　　　　〜４ｎ　　　　　ｎ
２　　　　　　　〜４２ ６　　　　　　　〜４５ ｎ　　　　　　　　　〜４ｎ 本発明によれば、３個のヌクレオチド単位の鎖長な有す
るＹ個のオリゴヌクレオチドのための合成工程の数はｙ
ｘｚ（従来技術）から４×Ｚ（モノマー添加の場合）に
、又はＹｘ２／２から１６×乞（ダイマー添加の場合）
等に減少する。したがって、合成工程の数はＹに左右さ
れるの１はなく、合成すべきオリゴヌクレオチドの長さ
及び使用されるブロックの長さに左右される。
第１図によれば、工程（ａ）において４個の支持体（Ｔ
ｒ　）が異なる出発ヌクレオチド（Ａ（Ｓ）、ｃ（ｓ）
。
Ｇ（Ｓ）又はＴ（Ｓ）　　”）にそれぞれ結合される。
第１図に示されるように、工程（ｂ）↑用意すべき液体
反応媒体の数は使用されるゾロツクの大きさに左右され
る。第１図によれば、それぞれ１個のヌクレオチＰを有
するブロックに対しては４種類の反応媒体が必要１あり
、それぞれ２個のヌクレオチド大府するブロックに対し
ては４２＝１６Ｐ、類の反応媒体が必要マあり、それぞ
れ３個のヌクレオチドを有するブロックに対しては４’
＝６４種類の反応媒体が必要マある。このことは所望な
らば勿論拡大して論することができる。
したがって、本発明によるオリゴヌクレオチド合成のた
めに公知のオリゴヌクレオチド合成方法を使用すること
は可能↑ある。本明細書において、用語「出発ヌクレオ
チドブロック」は１又はそれより多くのヌクレオチドを
有するブロックのことを言う。「出発モノヌクレオチド
ブロック」において、ヌクレオチドのみがヌクレオシド
によって置換されることができ、そして「出発オリゴヌ
クレオチドブロック」において、特に支持体材料に結合
した最初のヌクレオチドがヌクレオシドによって置換さ
れることが↑きる。第２図は、どのようにしてセルロー
ス（例えば１紙）から成る支持体材料がサクシニル出発
ヌクレオシドに結合し、次い！プロセスフリーのＯＨ基
がブロックされるのかを示すものである。その後、出発
ヌクレオシドの５’−ＯＨ基は脱保護され、そして遊離
のＯＨ基が再びブロックされた後にモノマーゾロツクの
３１−ホスフェート基に結合される。
本発明を次の例によつ℃さらに詳細に説明する。
支持体として紙フィルムを使用し、出発ヌクレオチドを
サクシニル架橋によってこれらのフィルムに結合した。
縮合剤としてメシチレンスルホニルニトロトリアゾリド
を使用するホスフェートトリエステル法をオリゴマー化
のために使用した。
それぞれの場合においてニトロメタン（１％水）中の臭
化亜鉛で分離される一時的な５１−保護基としてモノメ
トキシトリチル基を選択した。鎖中に８個及びそれより
多くのヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチドが得ら
れる。収量は従来技術のそれに匹敵するものであった。
成因の符号の説明； Ｐ＝支持体材料（ポリマー、この場合セルロース）Ｂｎ
＝ヌクレオペースＮ６−ペンゾイルアデニンＮ２−イソ
ブチ−・リルグアニン Ｎ４−アニソ”イルシトシン チミン ＭｅＯＴｒ　＝モノメトキシトリチル ＭＳＮＴ　　＝メシチレンスルホニル　ニトロトリアゾ
リドｐｙ　＝ピリジン Ａｃ　＝アセチル ＭｅＮＯ２＝ニトロメタン
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明によるオリゴヌクレオチドの連続的合成
方法の一実施例を示す工程（ａ）及び（ｂ）の説明図、
第２図は固”相としてのセルロース上でホスフェートト
リエステル法によるオリゴデオキシ１ノボヌクレオチド
の合成方法を示す成因１ある。 図面の浄書（内容に変更なし） ｍ−系１面 ６晴蔦 ｉ 毛ノマーフ１０ック 手続補正書（δべ） 昭和５９年４月ダ日 昭和５９年特許願第　５８２９　　号 ２、発明の名称 固相上のいくつかのオリゴヌクレオチドの連続的合成方
法３、補正をする者 事件との関係°特許出願人 霞が関ビル内郵便局　私書箱第４９号

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　　同相として１又はそれより多（の支持体を平
    らな材料の断片の形で使用することによって任意に異な
    る配列を有するオリゴヌクレオチドを合成することを特
    徴とする、同相上のいくつかのオリゴヌクレオチドの連
    続的合成方法。
  2. （２）　　セルロース、合成材料又はガラスを基材とす
    る任意に補強した（例えば繊維で補強した）平らな材料
    を使用することを特徴とする前項（１）記載の方法。
  3. （３）液体反応媒体及び（又は〕液体反応媒体に含有さ
    れた反応体に浸透性である平らな材料を使用することを
    特徴とする前項（１）又は（２）記載の方法。
  4. （４）オリゴヌクレオチｒがモノヌクレオチドからそれ
    自体公知の方法で次の工程： （ａ）　　出発ヌクレオチドブロックに結合できる４群
    までの支持体を用意し、各群の支持体は少なくとも１種
    の支持体から成り、支持体を出発ヌクレオチドブロック
    として作用する、群毎に異なる出発モノクレオチドに結
    合させ、 （ｂ）４種類までの反応媒体（異なるモノヌクレオチド
    を含有する）を用意し、工程（ａ）から生じ且つ出発ヌ
    クレオチドブロックに結合した支持体を合成すべきオリ
    ゴヌクレオチＰの配列に従って反応媒体に導入し、そし
    て （ｃ）　　選択した合成方法に従って、脱保護工程を工
    程（ｂ）に先行させてもよく、またプロツキング工程を
    工程（ｂ）の後に続行させてもよい、の工程によって合
    成されることを特徴とする前項（１１〜（３）の中のい
    ずれか１項記載の方法。
  5. （５）工程（ａ）において４２まフ又は４ｎまでの群の
    支持体、及びｌｉｄのモノヌクレオチドから成る出発ヌ
    クレオチＰブロックを使用し、ｎが２より大きい整数、
    例えば３〜８′１％あることを特徴とする前項（４）記
    載の方法。
  6. （６）それ自体公知の方法でオリゴヌクレオチドが２〜
    ｎ個のモノヌクレオチドから合成し、ｎが２より大とい
    整数、例えば６〜８であり、その方法が （ａ）　　出発ヌクレオチドブロックに結合できる支持
    体の群を使用し、各群が少なくとも１個の支持体から成
    り、かつ支持体が群毎に異なる出発ヌクレオチドに結合
    され、 （ｂ）　　異なるヌクレオチドブロックを含有する反応
    媒体を用意し、工程（ａ）から生じ且つ出発ヌクレオチ
    ドブロックに結合した支持体を合成すべきオリゴヌクレ
    オチＰの配列に従って群毎の反応媒体に導入し、そして
    　　　　〜 （ｃ）　　選択した合成方法に従って、脱保護工程を工
    程（ｂ）　Ｋ先行させてもよ（、プロツキング工程を工
    程（ｂ）の後に続行させてもよ（、・、の工程から成り
    、出発ヌクレオチドブロックを構成するモノヌクレオチ
    ドの特定数、支持体の肝の特定数、反応媒体の特定数、
    及びヌクレオチドブロックを構成するモノヌクレオチド
    の特定数が次表に示される通り１あることを特徴とする
    前項（１）１　　　　〜４　　　〜４２２ ２　　　　　〜４２ ６　　　　　〜４６ ｎ　　　　　　　　〜４ｎ １　　　　〜４　　′　〜４３６ ２　　　　　〜４２ ６、　　　　〜４３ ｎ　　　　　　　　〜４ｎ １　　　　　〜４　　　　〜４ｎ　　　　　　　ｎ２　
    　　　　〜４２ ６　　　　　〜４＆ ｎ　　　　　　　　〜４ｎ 〜（３）の中のいずれか１項記載の方法。
  7. （７）　　前項（１）〜（６）の中のいずれか１項記載
    の方法を実施するための装置。
  8. （８）平らな材料から成る断片の形の１８又はそれより
    多くの支持体、モノヌクレオチド又はヌクレオチドブロ
    ックのための１又はそれより多くの反応器１あって、前
    記反応器の数が前項ｆ４１　、’　＋５）又は（６）Ｋ
    従うものであり、遊離のＯＨ基をブロックするための少
    な（とも１つの反応器、及び５’−ＯＨ又は！’−ＯＨ
    を脱保護するための少な（とも１つの反応器が前記装置
    に使用され得ることを％徴とする前項（７）記載の装置
    。
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