JPS59175431A - ５ｈｔ↓２受容体遮断の選択的方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、人体使用時にα−受容体への作用を伴わずに
５ＨＴ２受容体を遮断する方法を提供する。

ある投与量において、５ＨＴ２受容体は遮断されるが、
α−受容体は影響きれない様な方法は、循環セロトニン
の過剰が王たる原因となって引き起こす病態の治療に極
めて有用である事が知られている。このような病態には
、高血圧、神経性食欲不良、うつ病、跪病、カルシノイ
ド症候群、片頭痛および血管痙岸なとが有る。α−受容
体阻害活性を有さなければα−受容体遮断薬に伴って通
常みられる好ましくない副作用（起立性低血圧、頻脈、
無気力感、および血漿レニン値の上昇）は生じない。こ
の好ましくない副作用の欠如という点に於て・ケタンセ
リン（Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ　）なとの現在使用きれて
いる多くの降圧薬七は顕著な相違を示している。

今回ある特定の種類のエルビリン化合物群が上述の病態
の治療に極めて有利である事が判った。

その化合物はα−受容体活性を伴わすに、５　ＨＴ２受
容体を顕著に遮断する。その種の化合物とは式： （式中、ＲはＣＩ　　Ｃ３アルキルまたはアリルを　Ｒ
１はＣｌ−Ｃ５ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ５ジ
ヒドロキシアルキルを、Ｒ２は水素またはメチルを表わ
す。） で表わされる化合物またはその製薬上許容し得る塩を意
味する。

式Ｉで表わされる化合物はセロトニン拮抗薬として詳述
されて居り、その製造法は米国特許第３、５８０．９１
６に開示されている。本発明は、式■で表わされる化合
物の後述の医薬用途に関する。

Ｒによって表わされる基はメチル、エチル、アリル、ｎ
−プロピルおよびイソプロピルなどである。Ｒ１で表わ
きれる基の代表例としてはヒドロキシメチル、１，２−
ジヒドロキジエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒド
ロキシプロピル、１．２−ジヒドロキシプロピル、１−
ヒドロキンエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロ
キシプロピノ呟　１−メチル−２−ヒドロキシエチルな
とが挙げられる。

式■で表わきれる化合物の製薬上許容し得る酸付加塩は
、非毒性有機酸、例えば脂肪族七ノーおよびジ−カルボ
ン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカンお
よびアルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸などから導かれる塩のみならず、非毒性無機酸、
例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、亜リン酸などから導かれる塩を包含する。この
様に製薬上許容し得る塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩
、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン
酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩
、ビロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン
酸塩、カプリル酸塩、ジアクリル酸塩、ギ酸塩、イソ−
酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩
、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩
、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンテル
酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二
酸塩、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルポン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルヘンゼンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酪酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルポン
酸塩、ナフタレン−１−スルポン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩などが例示される。

式Ｉで表わされる化合物を以下に例示する：１．６−シ
メチルー８β−（２−ヒドロキシ）エトキンカルボニル
−５Ｒ−エルゴリン・マレイン酸塩、 １−イソプロピル−６−メチル−８β−（３−ヒドロキ
シ）プロポキンカルボニル−５Ｒ−エルコリン・コハク
酸塩、 １−エチル−６−メチル−８β−（２−ヒドロキシ−１
−メチル）プロポキシカルボニル−−エルコリン・塩酸
塩、 １−ｎ−プロピル−６−メチル−８β−（２。

３−ジヒドロキシ）プロポキシカルボニル−５Ｒ−エル
ゴリン・硫酸塩、 １−イソプロピル−６−メチル−８β−（２−ヒドロキ
シ−１−メチル）エトキシカルボニル−５　Ｒ−エルゴ
リン・臭化水素酸塩、など。

式Ｉで表わされる化合物はα−受容体に対しては非常に
低い親和性を、５ＨＴ２受容体に対しては非常に高い親
和性を有する。α−受容体との相互作用と５ＨＴ２受容
体との相互作用の相対解離定数の比は２０万〜３０万で
あり、これは５ＨＴ２受容体に対する顕著な選択性を示
すものである。見かけの解離定数（ＫＢ）は、５ＨＴ２
受容体およびα−受容体に対する親和性の指標であり、
それは負の対数値として表わされ、下記の手順に従って
測定する。

雄性ウィスター系ラット（１５０〜３００　ｇ重）を層
殺し、外頚静脈および胸部大動脈を各結合組織から切開
剥離し、切断核部にカニユーレを挿入し、次いで改良ク
レブス度酸水素塩緩衝液を満たした適当な臓器洛中に設
置した。３０ゲージのＬ字形ステンレス鋼性皮下注射針
２本を各ニューレに挿入しておき、剥離した各血管を該
注射針にゆっくりと押しかぶせた。一方の針を固定した
ガラス俸に糸でくくり付け、他方の針を変換器（ｔｒａ
ｎｓｄｕｃｅｒ　）に取り付けた。［ここで用いた手順
はフッカ−、カルキンスおよびフライシュ等によるブラ
ンド、１４巻第１頁（　１　９　７　７　）（Ｈｏｏｋ
ｅｒ　。

Ｃａｌｋｉｎｓ　ａｎｄ　Ｆｌｅｉｓｃｈ，Ｂｌｏｏｃ
ｌ　Ｖｅｓｓｅｌｓ，　１　４　　Ｌ（１９７７）に環
状平滑筋標本用として記載されている。） 改良クレブス炭酸水素塩緩衝液は下記組成を有していた
（濃度はミリモル単位）：塩化ナトリウム１１８．２、
塩化カリウム４，６、塩化力ルンウム・２水和物１．６
、リン酸二水素カリウム１、２、硫酸マグネシウム１．
２、ブドウ糖１０、０、炭酸水素ナトリウム２４．８お
よび適量の水を加えて全量１０００ｇとする。臓器浴は
温度３７°Ｃに保ち、酸素９５％／二酸化炭素５％にて
通気した。至適な初期静止張力として１ｇおよび４ｇ、
を該静脈および該動脈にそれぞれかけた。等尺性収縮が
スタザムＵ　Ｃ　−　３　（　Ｓｔａｔｈａｍ　ＵＣ−
３）変換器および微ノ」１読み取りスケール（ｍｉｃｒ
ｏｓｃａｌｅ　ａｃｃｅｓｓｏｒｙ　ａｔｔａｃｈｍｅ
ｎｔ　）を具備したヘツクマン・ダイノグラ７　（　Ｂ
ｅｃｋｍａｎ　Ｄｙｎｏｇｒａｐｈ）上に張力のダラム
変化として記録された。組織は薬剤にさらす前に１〜２
時間放置して平衡化させた。頚静脈におけるセロトニン
に対する対照の反応および大動脈におけるノルエピネフ
リンに対する対照の反応を得た。次いで該血管を適当な
濃度の拮抗物質中で１時間温置した。拮抗物質存在下の
セロトニンあるいはノルエピネフリンに対する反応を繰
り返し行なった。七口二トンに対する収縮は、頚静腑が
α−受容体のない状態でセロトニンに対し顕著な反応を
示すので該血管中でその値を求めた［コーエン、ライレ
イ（Ｃｏｈｅｎ　ａｎｄ　Ｗｉｌｅｙ）、Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、　２　０　５　、　４　０　
０　（　１　９　７　８）を参照のとと］。α−受容体
拮抗活性は該大動脈中で求めた。

見かけの拮抗物質解離定数は下記方程式から拮抗物質の
各濃度について測定した： 上記式中に於て［Ｂ］は拮抗物質の濃度を意味し、投与
量比とは拮抗物質の存在下における作用物質のＥＤ、ｏ
値を対照ＥＤ、ｏ値で割った値を意味する。これらの結
果を次にへの負の対数値として表わす。ｌ−イソプロピ
ル−６−メチル−８β−（２−ヒドロキシ−１−メチル
）−プロポキシカルボニル−５Ｒ−エルコリン・マレイ
ン酸塩ならヒニセロトニン拮抗剤で現在市販されている
代表的なものに関して得られた５　Ｈ’Ｔ　２受容体お
よびα−アドレナリン受容体に対するーｌｏｇ　ＫＢ値
を下記表１に示す。これらの化合物の各々についてＫＢ
（α）／ＫＢ（５ＨＴ２　）　　の比も併せて表中に示
す。

（以下余白） 式■で表わきれる化合物群のα遮断活性の欠如を舅、下
の実験により証明した。上述の生体外系でのラット大動
脈標本を用いた。ノルエピネフリンのＥＤ（中等値有効
量）は１０−５モル投与量での試験化合物の存在下で測
定し、このＥＤ、、を対照ＥＤ、、と比較した。この様
にして得られた投与量比を以下の表２に示す。

（以下余白） 表　　２ 上記化合物中、１０−５モル投与量でα−受容体に有意
に拮抗した化合物は無かった。

自然発症高血圧ラッ１−（ＳＨＲ）（α−受容体を遮断
し、５ＨＴ２受容体を遮断しなければこのラットの血圧
は下がる）においては１−イソプロピル−６−メチル−
８β−（２−ヒドロキシ−１−メチル）プロポキシカル
ボニル−５Ｒ−エルコ゛リン・マレイン酸塩を投与量１
　ｏ　ｍｇ／　ｋｇで腹腔内投与した例では全く効果が
無かった。

式Ｉの化合物から１つ、即ち１−イソプロピル−６−メ
チル−８β−（２−ヒドロキシ−１−メチル）プロポキ
シカルボニル− ・マレイン酸塩を選び、その５ＨＴ２−およびα−受容
体に対する非活性および選択性を下記の手順に従いを髄
を穿刺した。ＳＨＲを用いた生体内系実験で証明した。

ＳＨＲにハロタンで麻酔をかけ、大腿動脈および大腿静
脈カテーテルを前のとおりに設置し、気管にカニユーレ
を挿管した。各ラットに、その右眼窩からを柱全体に達
するまで鋼棒を通してを髄を穿刺した。この銅棒は実験
のあいだは抜かずにおいた。を髄穿刺後すぐに、ラット
に訝歯目用呼吸器（ａ　ｒｏｄｅｎｔ　ｒｅｓｐｉｒａ
ｔｏｒ）から室内空気を送り込んで、この器械により麻
酔の影響を取り除いた。対照の測定および薬物または賦
形剤を腹腔内投与する前に１５分間の平衡期間をおいた
。セロトニンあるいはメトキサン（Ｍｅｔｈｏｘａｍｉ
ｎｅ　）を徐々に増量しながら平衡期間の１５分後に静
脈内江射した。反応を記録し、血圧を対照値まで回復さ
せた。メトキサミンはそれが比較的特異的にα１−受容
体作動薬としての作用を有するという理由から用いられ
た。ケタンセリンは選択的にα１−受容体を遮断する。

試験薬は毎日新しく調製し、腹腔内投与を行なった。こ
の化合物は０．１および３　ｍｇ／ｋｇの投与量でセロ
トニン反応を２２倍および４８０倍にしたがい、投与量
が１０ｍｇ／ｋｇでもα−作働薬であるメトキサミンに
対する反応に何の変化も無かった。

人間およびＳＨＲ以外の哺乳動物に於ては、５　ＨＴ２
受容体が高血圧に関与している。この様に式Ｉの化合物
は、別の５ＨＴ２遮断薬であるケタンセリンがそうであ
る様に人間に於て血圧を下げるが、ケタンセリンとは違
いα−アドレナリン受容体遮断に帰する副作用を産まな
いものと期待きれる。

新規な治療方法を行なうにあたり、式Ｉの薬物の製薬上
許容し得る塩を酸で形成許せるか、あるいは該遊離塩基
を少量の非毒性酸で可溶化させ、それを哺乳動物、好ま
しくはヒトで、循環セロトニンを過剰に有するものに経
口または非経口的に投与するが、この際、高血圧や片頭
痛などの過大セロトニン値に起因する兆候を軽減させる
ために５ＨＴ２受容体を遮断しておく事が望ましい。非
経口投与用として、該薬物の水可溶性塩を等張食塩水に
溶解し、経静脈的に投与する。経口投与用としては、該
薬物の製薬上許容し得る塩をテンプンなとの一般的な製
薬的賦形剤と混合し、これを１投与量位あたり活性成分
を０．１〜１００ｍｇ含有する様にカプセル中に充填す
るか、あるＧ）は錠剤とする。０．１〜１　０　ｍｇ／
ｋｇの投与量の範囲が、５ＨＴ２受容体を遮断するのに
効果的である事が判明した。経口投与では日用量的０．
００３〜約１　０　、　０　ｍｇ／ｋｇの範囲で１日２
〜４回投与すれば良い。

他の経口投与形態すなわち懸濁剤、エリキシル剤および
錠剤も同様に利用でき、一般的な手順に従って調整すれ
ば良い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： （式中、ＲはＣ１−Ｃ５アルキルまたはアリルを　Ｒ１
   はＣｌ−Ｃ５ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ５ジヒ
   ドロキシアルキルを　Ｒ２は水素またはメチルを表わす
   。） で表わされる化合物またはその製薬上許容し得る塩を活
   性成分として含有する事を特徴とする人体用５ＨＴ２受
   容体遮断薬として用いる製薬的組成物。 ２、活性成分が１−イソプロピル−６−メチル−８β−
   （２−ヒドロキシ−１−メチル）プロポキシカルボニル
   −５Ｒ−エルビリンまたはその製薬上許容し得る塩であ
   る事を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物
   。 ３、製薬上許容し得る塩がマレイン酸塩である事を特徴
   とする特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４、高血圧の治療用である特許請求の範囲第１、第２ま
   たは第３項のいずれかに記載の組成物。 ５、神経性食欲不良の治療用である特許請求の範囲第１
   、第２または第３項のいずれかに記載の組成物。 ６、うつ病治療用である特許請求の範囲第１、第２また
   は第３項のいずれかに記載の組成物。 ７、繰病治療用である特許請求の範囲第１、第２または
   第３項のいずれかに記載の組成物。 ８、カルシノイド症候群治療用である特許請求の範囲第
   １、第２または第３項のいずれかに記載の組成物。 ９１片頭痛時の治療用である特許請求の範囲第１、第２
   または第３項のいずれかに記載の組成物。 １０、血管痙孝時の治療用である特許請求の範囲第１、
   第２または第３項のいずれかに記載の組成物。