JPS59190997A - 燐酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、各種ヌクレオシドの燐酸化剤として有用なシ
クロヘキシルアンモニウム　０−クロロフェニル−β−
シアノエチルホスフェート（１）およびその製法ならび
にこれから成る燐酸化剤に関するものである。

１一 本発明の化合物（Ｉ）の製法は次の反応式によっ（式中
珈は低級アルキル基を意味する。）すなわち、０−クロ
ロフェニル−ビス（β−シアンエチル）ホスフェート偵
）またはトリアルキルアンモニウム　０−クロロフェニ
ル−β−シアンエチルホスフェ−）（ＩＶ）に、適当な
溶媒中でシクロヘキシルアミンを反応させれば目的物（
１）が生成する。反応は室温程度で充分に進行し。

士数分乃至数十分で相当の収率に達する。生成物は通常
の後処理手段９例えば再結晶法により単離精製する。

Ｗ　料化合’ｈ　は、ｏ−クロロフェニルホスホロジク
ロリゾ−）　（ｎ）にβ−シアノエタノールヲ反応させ
て化合物（１）を製し、必要ならばこのものにトリアル
キルアミン（Ｒ２Ｈ）を反応させて化合物（ＩＶ）を製
造する。

本発明の化合物は安定性に優れているため用時調製の必
要がなく、かつ燐酸化後の保護基の除去が容易であるの
で各種のヌクレオシドの燐酸化剤として極めて有用であ
る。

燐酸化されたヌクレオシド（ヌクレオチド）は、所望に
より適当な部分の保護基を除去した後適宜他の（または
同じ）ヌクレオチドやオリゴヌクレオチド、ポリヌクレ
オチド等と縮合せしめることにより種々のオリゴヌクレ
オチドやポリヌクレオチドに導くことができる。保護基
の除去は必要な段階において適当な反応を選んで行なう
ことができる。

例えば、シアノエチル基の除去にはトリエチルアミンな
どの塩基類を、４．４’−ジメトキシトリチルの除去に
はベンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸あるいは臭化亜
鉛などの酸類を用いる。

塩基部分のアシル基の除去には濃アンモニア水などを、
０−クロロフェニル基の除去にはテトラメチルグアニジ
ウム・ピリジンアルドキシムなどを用いる。

燐酸化の例として２種々の２′−デオキシリボヌクレオ
シドをＥｆｉｍｏｖらの方法（Ｔｅｔｒａｈｓｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ、、２８９６１（１９８２））に従って２．４
．６−ドリイソブロビルフエニルスルホニルクロライド
（ＴＰＳＯｌ）　　およびＮ−メチルイミダゾールの存
在下燐酸化した。詳細な条件は実験例に示すが反応式と
結果を次に示す。

−８＝ （ＤＭＴｒ　：　４．４’−ジメトキシトリチル）Ｒｆ
ニジリカゲル薄層（クロロホルム−メタノール−１０：
１） 実施例 ５′−〇−ジメトキシトリチルー２′−デオギシリボヌ
クレオシドとシクロヘキシルアンモニウム　０−クロロ
フェニル−β−シアノエチルホスフェート（１，４４ｇ
、４．００ミリモル）にピリジン適当量を加え減圧乾固
する。この操作を三回行なう。残査にピリジン８−を加
え、ざら−５＝ 　４　− に２，４．６−）リイソプロビルフェニルスルホニルク
ロライド（２，４２９，８ミリモル）およびＮ−メチル
イミダゾール（１，８１り、１６ミリモル）を加え室温
に３０分または６０分放置する。次いで、水冷下水ｌ　
ｃａｌを加えて濃縮する。

これにクロロホルム５０−および５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液５０−を加える。クロロホルム（５０ｍＸ２）
で抽出し、クロロホルム層を水１００−で洗浄した後濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
。クロロボルム−メタノール（５０／１．ＶＩ）で溶出
したフラクションを濃縮し、ルーペンタンを加え粉末化
した目的物を濾取する。

実施例１ ０−クロロフェニルホスホロジクロリデート１１．４２
をジオキサン１００−に溶解し、これにβ−シアンエタ
ノール１０．７！；ｌ’を加えて室温で８０分攪拌する
。次いでこれにピリジン８．７２をゆっくりと滴下する
。４時間後薄層クロマトグラフィーでチェックし、ビス
シアノエチル体（１’（ｆＯ，５０，クロロホルム−メ
タノール−１０：１）が生成しているのを確認して濃縮
する。得られた油状物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液
２００−および塩化メチレン２００４を加え、さらに塩
化メチレン（２００ｄＸ２）で抽出する。塩化メチレン
層を水３００−で洗浄後渡Ｗｄ　シ、　　ｏ−クロロフ
ェニル−ビス（β−シアノエチル）ホスフェート１５．
４２ｇ（１）８％）を得る。

このものの８．０９９をアセトニトリル１５−に溶解し
、シクロヘキシルアミン１．９５ｇを加え、室温に８０
分間放置しておくと結晶が析出する。冷蔵庫に放置後結
晶を濾取する。第二晶まで集めシクロヘキシルアンモニ
ウム　０−クロロフェニル−β−シアンエチルホスフェ
ート８．１０ｇ（８７％）を得る。融点１１４〜１１６
℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＣ／３）　　δ： ２．６６　（ｔ、　２Ｈ，ＪＨＨ−７Ｈｚ　０Ｈ２Ｃ；
ｉＯＮ　）４．１６　（ｄ　ｔ、　２Ｈ，ＪＨＨ−ＪＨ
ｐ−７Ｈ２ＰＯ（Ｅ）ｔ２　）６、（１３〜７．５８　
（ｍ、　４Ｍａｒｏｍ　）Ｂ、２１　（ｂｓ、　ｌ、　
Ｈ３Ｎ　−）Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）Ｉ／（ｃｍ　　）　　
。

２０３０　　　（Ｎ）Ｉ３） ２２５０　　　（ＯＮ） １２４０　　　（Ｐ−０） 元素分析　ＧＩ５Ｈ２２０ノＮ２０Ｊ　Ｐとして計算値
　Ｇ　４９．９８．　　Ｈｆｔ、１５．　　Ｎ　７．７
６実験値　Ｃ４９，８２，Ｈ６，０７，Ｎ　７．８６実
施例２ 実施例１の前段で得られる０−クロロフェニル−ビス（
β−シアノエチル）ホスフェートの３．１４ｇにアセト
ニトリル５−およびトリエチルアミン５−を加える。室
温に一時間放置後原料の消失を薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−１０：１）でチェックし
て濃縮する。真空ポンプでよく乾燥後アセトニトリル１
０ｆｎ１．およびシクロヘキシルアミン１．７３りを加
えて一４０°Ｃに放置する。析出した結晶を濾取しアセ
トニトリルより再結晶させてシクロヘキシルアンモニウ
ム　０−クロロフェニル−β−シアノエチルホスフェー
ト２．６４９（７８％）を得る。

−〇　− 手続補正書 １、事件の表示 昭和５８年特許願第６８１！７８号 ２、発明の名称 燐酸エステル誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　　特許出願人 〒１０３東京都中央区日本橋三丁目１４番１０号表　補
正の対象 明細書（発明の詳細な説明） ５、補正の内容 （１）明細書第２頁　構造式（１） と訂正する。

（２）同第２頁下から第６行 「式中Ｒ３は低級アルキル基を意味する。」とあるを 「式中Ｒは低級アルキル基を意味する。」と訂正する。

（２）同第７頁第８行 「得られた油状物」とあるを ［析出物を濾去し、濾液を濃縮し、得られた油状物」と
訂正する。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　シクロヘキシルアンモニウム　０−クロロフ
   ェニル−β−シアノエチルホスフェート（２）　　ｏ−
   クロロフェニルビス（β−シアノエチル）ホスフェート
   またはトリアルキルアンモニウム　ｏ−クロロフェニル
   −β−シアノエチルホスフェートにシクロヘキシルアミ
   ンを反応させることを特徴とするシクロヘキシルアンモ
   ニウム　０−クロロフェニル−β−シアノエチルホスフ
   ェートの製法