NO841443L - Polysykliske karbonsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og preparater inneholdende slike karbonsyreforbindelser, samt deres anvendelse - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter til fremstilling av nye polysykliske karbonsyreforbindelser.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstilling av forbindelser

med formel

hvor R betyr en eventuelt forestret. eller amidert karboksygruppe , R-^ betyr hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk eller sykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest, X betyr epoksy eller epitio og n betyr 1 eller 2 samt salter av slike forbindelser.

En forestret karboksygruppe er i første rekke lavere alkoksykarbonyl, mens en amidert karboksygruppe her spesielt betyr karbamoyl eller mono- eller dilavere alkylkarbamoyl, videre lavere alkylenaminokarbonyl, oksa lavere alkylenaminokarbonyl, tia lavere alkylenaminokarbonyl eller aza lavere alkylenaminokarbonyl i det alkylenamino, oksaalkylenamino, tiaalkylenamino og azaalkylenamino f.eks. har 4 trådte ringatomer og azanitrogenatomet eventuelt f.eks. kan være eventuelt substituert som eventuelt foretret eller forestret hydroksy, f.eks. lavere alkoksy, lavere alkanoyloksyholdig lavere alkyl.

En alifatisk hydrokarbonrest er i først rekke lavere alkyl,

kan imidlertid også være lavere alkenyl eller lavere alkinyl i det i de umettete rester finner dobbelt-respektiv tregangebindingen seg i en høyere enn 1-stilling. En sykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest er spesielt sykloalkyl lavere alkyl, hvori sykloalkyl f.eks. kan inneholde t.o.m. 8 ringkarbonatomer. Substituenter av slike hydrokarbonrester som fortrinnsvis be-

finner seg i en høyere enn I-stilling er i først rekke eventuelt foretrete eller forestrete hydroksygrupper som hydroksy lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy eller halogen.

Symbolene n har hver gang samme betydning og betyr enten 1 eller 2.

De ovennevnte som nedenfor anvendte generelle deffinisjoner har,hvis intet annet utrykkelig angis fortrinnsvis følgende betydning: De med "lavere" betegnete grupper og forbindelser har i første rekke t.o.m. 7, fortrinnsvis t.o.m. 4 karbonatomer.

Lavere alkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, videre n-propyloksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, n-butyloksykarbonyl, isobutyloksykarbonyl eller tert-butyloksykarbonyl, samt n-pentyloksykarbonyl, n-heksyloksykarbonyl eller n-heptyloksykarbonyl.

Mono- og di-lavere alkylkarbamoyl er f.eks. metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl eller dietylkarbamoyl, mens alkylenaminokarbonyl, fortrinnsvis 4

til 8, f.eks. med 5 eller 6 ringatomer, f.eks. pyrrolidinokarbonyl eller piperidinokarbonyl, oksaalkylenaminokarbonyl, fortrinnsvis med 6 ringatomer, f.eks. betyr morfolinokarbonyl, tiaalkylenaminokarbonyl, fortrinnsvis med 6 ringatomer, f.eks. betyr tiomorfolinokarbonyl og azaalkylenaminokarbonyl, fortrinnsvis med 6 til 8 ringatomer og eventuelt med substituert f.eks. lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl eller lavere alkanoyloksy lavere alkylholdig azanitrogenatom, f.eks. betyr piperazinokarbonyl eller 4-metyl-piperazainokarbonyl.

Lavere alkyl er f.eks. spesielt metyl eller etyl, videre n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-betyl, samt n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller N-heptyl, mens lavere alkenyl f.eks. betyr allyl, 2-metylallyl, 3,3-dimetylallyl eller 2-butenyl, og lavere alkenyl betyr f.eks. propargyl. Sykloalkyl lavere alkyl er f.eks. syklopropylmetyl, syklobutyl-metyl, syklopentylmetyl, 2-syklopentyletyl, sykloheksylmetyl, 1-sykloheksyletyl, 2-sykloheksyletyl, sykloheptylmetyl eller syklooktylmetyl.

Lavere alkoksy er f.eks. spesielt metoksy eller etoksy, videre n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy eller tert-butyloksy.

Lavere alkanoyloksy er f.eks. asetyloksy, propionyloksy eller butyryloksy.

Halogen har fortrinnsvis et atomnummer inntil 35 og er f.eks. spesielt klor, kan imidlertid også være fluor eller brom.

Salter av forbindelse med formel I er i første rekke farmasøy-tisk anvendbare salter og kan i første rekke være syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer som halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, videre salt-petersyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer som tilsvarende karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, propion-syre, klykolsyre, ravsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, salisylsyre, 4-amino-salisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-asetoksybenzosyre, embonsyre, nikotinsyre eller isonikotinsyre, videre aminosyre eller sulfonsyrer som eventuelt hydroksyholdige lavere alkansulfon-syre, f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetan-sulfonsyre eller etan-1,2-disulfonsyre, eller arylsulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller naftalin-2-sulfonsyre, eller med andre sure organiske stoffer som askor-binsyre. Forbindelsene med formel I, hvor R betyr fritt karboksy, kan også danne salter med baser, som salter med metall, som alkali- eller jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-eller kalsiumsalter, eller med organiske baser, som alifatiske aminer, f.eks. mono-, di- eller tri lavere alkylaminer, som dietylamin eller trietylamin, eller mono-, di eller trihydroksy lavere alkylaminer, som di-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, eller indre salter.

Forbindelser med formel I med asymetriske karbonåtomer,

f.eks. i en rest R^, kan det også foreligge i form av isomerer, som rasemater eller optisk aktive antipoder.

De nye forbindelser med formel I og deres salter har farmakologiske, spesielt neurolytiske virkninger. Disse baserer bl.a. på en sterk hemning av alfa-l-adrenergen reseptorer,

som f.eks. kan påvises ved hjelp av en radioreseptorprøve, ved hjelp av hemming av (^H) WB 410L-bindingen i rottehjerne under in vitro betingelser f.eks. ifølge den av U'Prichard et al. i Molekylær farmarmakologi, bind 13, side 454 (1977), omtalte metode, og under in vivo betingelser under sistnevnte i doser fra ca. 0,01 mg/kg ved intraperitonale administrering på rotter. De nye forbindelser viser likeledes den for neuroleptisk virksomme forbindelsers karakteristiske hemming av dopaminreseptorer, som f.eks. kan fastslås ved hjelp av hemming av (^H) Spiperon-binding ifølge den av Bischoff et al. i Europ. J. Pharmacol., bind 68, side 305 (1980), omtalte metode i doser fra ca. 1 mg/kg ved intraperitonal administrering på rotter. Derved viser

det seg at hemmingen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen virker utpreget selektiv på de hippokampale dopaminreseptorer, den er f.eks. minst tre ganger sterkere enn denne på striatale dopaminreseptorer .

De nye forbindelser formel I og deres salter kan derfor anvendes som neuroleptika, f.eks. til behandling av schizofreni med vesentlig mindre ekstrapyramidale bivirkninger og gunstigere forhold mellom ønsket virkning og toksisitet og/eller uønskete bivirkninger.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvor R betyr karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, dilavere alkylkarbamoyl, lavere alkylenaminokarbonyl med 5 til 8 ringatomer, oksa lavere alkylenaminokarbonyl med 6 ringatomer, tia lavere alkylenaminokarbonyl med 6 ringatomer eller aza lavere alkylenaminokarbonyl med 6 til 8 ringatomer, i det azanitrogen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, lavere alkoksy lavere alkyl, eller lavere alkanoyloksy lavere alkyl, i det i slike substituerte alkylrester er en substituent adskilt med minst 2 karbonatomer fra azanitrogenatomet. R-^betyr hydrogen, lavere alkylhydroksy lavere alkyl, lavere alkoksy lavere alkyl, lavere alkanoyloksy lavere alkyl, halogen lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkinyl eller sykloalkyl lavere alkyl, i det i substituerte lavere alkylrester er en substituent fortrinnsvis adskilt med minst 2 karbonatomer fra ringnitrogenatomet, i umettete rester foreligger dobbelt respektiv tregangebinding i høyere enn 1-stillingen, og sykloalkyl inneholder 3 til 8 ringatomer, i det med "lavere" betegnete rester f.eks. inneholder t.o.m. 7 fortrinnsvis t.o.m. 4 karbonatomer, X betyr epoksy eller epitio, og n betyr 1 eller 2, eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter i første rekke syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvor

R betyr karboksy eller lavere alkoksykarbonyl, i første rekke imidlertid karbamoyl, videre lavere alkylkarbamoyl eller dilavere alkylkarbamoyl, videre lavere alkylenaminokarbonyl, hvori lavere alkylenamino inneholder 5 eller 6 ringatomer i det en rest R i forbindelse med formel I hvori n betyr 1, fortrinnsvis befinner seg i 5-stilling, og i forbindelse med formel I, hvori n betyr 2, fortrinnsvis befinner seg i 7-stilling, R^betyr hydrogen, lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl eller lavere alkoksy laver alkyl, hvori hydroksy respektiv lavere alkoksy er adskilt med minst 2 karbonatomer fra ringnitrogenatomet, lavere alkenyl eller lavere alkinyl hvori dobbelt-respektiv tregangebindingen befinner seg i høyere stilling enn 1-stilling, eller sykloalkyl lavere alkyl, hvori sykloalkyl inneholder 3 til 8 ringkarbonatomer, i det med "lavere" betegnete rester inneholder t.o.m. 4 karbonatomer, X betyr epoksy eller epitio, og n betyr 1 eller 2, eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, i første rekke syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel

hvori R' betyr karboksyl eller lavere alkoksykarbonyl, i første rekke imidlertid karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl eller dilavere alkylkarbamoyl, videre lavere alkylenaminokarbonyl, hvori lavere alkylenamino inneholder 5 eller 6 ringatomer, R| betyr hydrogen, lavere alkyl eller sykloalkyl lavere alkyl, hvori sykloalkyl har 3 til 6 ringatomer, i det med "lavere" betegnete rester inneholder t.o.m. 4 karbonatomer, X betyr epoksy eller epitio,

n betyr 1 eller 2, eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, i første rekke syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel Ia, hvori R<1>spesielt betyr karbamoyl, videre lavere alkylkarbamoyl, hvori lavere alkyl har t.o.m. 4, fortrinnsvis 1 eller 2 karbonatomer, f.eks. metylkarbamoyl, eller dilavere alkylkarbamoyl, hvori lavere alkyl har t.o.m. 4, fortrinnsvis 1 eller 2 karbonatomer, f.eks. dimetylkarbamoyl, videre alkylenaminokarbonyl, hvori alkylenamino inneholder 5 eller 6 ringatomer, f.eks. pyrrolidinokarbonyl, R^ betyr lavere alkyl, med t.o.m. 4, fortrinnsvis med 1 eller 2 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl eller n-propyl, eller sykloalkyl lavere alkyl, hvori sykloalkyl har 3 til 6, fortrinnsvis 5 eller 6 ringkarbonatomer, og lavere alkyl har t.o.m. 4, fortrinnsvis 1 eller 2 karbonatomer, f.eks. syklopropylmetyl, syklopentylmetyl eller sykloheksylmetyl, X betyr epoksy, eller fortrinnsvis epitio og n betyr fortrinnsvis 1, videre 2, eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, i første rekke syreaddisjonssalter av slike forbindelser .

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene omtalte for-

bindelser.

De nye forbindelser med formel I fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. i det

a) i en forbindelse med formel

hvor Rq betyr en til den eventuelt forestrete eller amiderte

boksygruppe R overførbar rest, eller i et salt herav overføres RQtil gruppen R, eller

b) en forbindelse med formel

hvori en av gruppene og X2betyr resten med formel -NH-R^

(Illa) og den andre betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, ringsluttes, hvis ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønskelig overføres et dannet salt til den frie forbindelse eller til et annet salt, og/eller hvis ønskelig overføres en dannet fri forbindelse til et salt, og/eller hvis ønskelig oppdeles en dannet isomerblanding i de enkelte isomere.

Salter av utgangsstoffer med formel II er i første rekke syre-addis j onssalter som tilsvarende salter, sterke mineral- og organiske sulfonsyrer som de tilsvarende salter med klorhydrogen-, svovel-, metansulfon- og p-toluensulfonsyre.

En rest Rq er spesielt asylresten av en karboksylsyre, inklu-

siv en tilsvarende rest av et karbonsyrederivat. En rest Rq er i første rekke en fra gruppen R forskjellig funksjonelt modifisert karboksygruppe, som f.eks. en anhydridform foreliggende karboksygruppe, en tiokarbamoylgruppe, en eventuelt o-substituert formimidoylgruppe eller spesielt syangruppe. De tilsvarende utgangsstoffer med formel II kan på i og for seg kjent måt overføres i de ønskete forbindelser med formel I.

En utgangsstoff med formel II med en anhydrisert karboksylgruppe kan være det tilsvarende symmetriske anhydrid, er imidlertid fortrinnsvis et assymetrisk anhydrid hvori resten RQbetyr igjen en uorganisk eller organisk syreanhydridisert karboksygruppe,

som halogenkarbonyl, spesielt klorkarbonyl eller syankarbonyl, videre det, fortrinnsvis i saltform, f.eks. i form av litium-saltet, foreliggende sulfooksykarbonyl, samt asyloksykarbonyl, hvori asyl f.eks. betyr resten av en alifatisk eller aromatisk karboksylsyre og som spesielt betyr lavere alkoksykarbonyloksy-karbonyl, f.eks. etoksykarbonyloksykarbonyl eller isobutyloksy-karbonyloksykarbonyl.

Utgangsstoffet med formel II med en anhydrisert karboksygruppe

RQkan ved hjelp av hydrolyse f.eks. ved behandling med vann,

i surt eller basisk medium, overføres til de tilsvarende frie karboksylsyrer eller ved hjelp av alkoholyse f.eks. ved behandling med en alkohol som lavere alkanol, i nærvær av en base som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, overføres til den tilsvarende ester. Ved hjelp av ammonolyse eller amino-lyse, f.eks. ved behandling med ammoniakk (eventuelt i derivatisert form, f.eks. som urinstoff, uretane,formamid eller ammonium-salter, som ammoniumasetat) respektiv med aminer (eventuelt i derivatisert form, f.eks. som N-substituert uretane) kan man av utgangsstoffet med formel II med en anhydridisert karboksy-

gruppe spesielt klorkarbonyl eller lavere alkoksykarbonyloksy-karbonyl som rest RQog tilsvarende forbindelse med formel I, med en amidert karboksygruppe R. Derved kan man eventuelt arbeide i nærvær av et syrebindende middel som en uorganisk eller organisk base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd, et tertiært amin, f.eks. trietylamin, eller en heteroaromatisk base, f.eks. pyridin, eller et overskudd av ammonolyse- respektiv aminolysemidlet.

En anhydridisert karboksygruppe er også en trihalogenmetylgruppe, hvori halogen fortrinnsvis er klor, eller også kan være brom, spesielt triklormetyl. En forbindelse med formel II med en slik gruppe RQer det blandete anhydrid av en til karboksyl-syreforbindelsen med formel II svarende ortokarboksylsyre-forbindelse med en halogen-, spesielt klorhydrogensyre. Et tilsvarende utgangsmaterial kan ved hjelp av hydrolyse som fortrinnsvis gjennomføres i vanndig medium i nærvær av en base som et alkalimetall-, eller jordalkalimetallhydroksyd, f.eks. kalsiumhydroksyd, (eventuelt i nærvær av jern), eller i nærvær av et egnet tungmetallsalt, som jern-III-klorid, overføres i den tilsvarende karboksylforbindelse med formel I. Man kan også omdanne det ved behandling med mono- eller disubstituert amin, videre også med ammoniakk, eventuelt i derivatisert form, f.eks. som formamid eller heksametylentetramin, til en forbindelse med formel I, hvori R betyr en amidert karboksylgruppe.

En tiokarbamoylgruppe RQi et utgangsmaterial med formel II

kan være en usubstituert tiokarbamoylgruppe, er imidlertid i første rekke en N-substituert, som N,N-disubstituerttio-karbamoylgruppe og spesielt en N,N-laverealkylenaminokarbonyl-gruppe, hvori lavere alkylenkjeden, f.eks. kan være avbrutt med et heteroatom, fortrinnsvis med oksygen, en slik tiokarbamoylgruppe Rq er frem for alt morfolinotiokarbonyl, videre tiomorfo-linotiokarbonyl, samt piperidinotiokarbonyl. Et utgangsmaterial med formel I med en slik tiokarbamoylgruppe RQ kan hydrolytisk fortrinnsvis i nærvær av surt middel, som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre eller et basisk reagens, som et alkali-metallkarbonat eller -hydroksyd, f.eks. natrium- eller kalium-

hydroksyd, overføres i forbindelsen med formel I, med en fri karboksygruppe. Ved behandling av et tiokarbamoylt utgangs-stof f med formel II, hvori tiokarbamoyl RQer usubstituert eller substituert, med et tungmetalloksyd, f,.eks. kvikksølvoksyd, eller et basisk middel, som et alkalimetall-, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd, i en lavere alkanol kan man komme til tilsvarende forbindelser med formel I, hvori R betyr usubstituert eller substituert karbamoyl.

I et utgangsmaterial med formel II er en eventuelt o-substituert formimidoylgruppe R , spesielt o-lavere alkyl-, som o-metyl-eller o-etyl-formimidoyl. Ved hjelp av hydrolyse av et syre-addis j onssalt , som av hydroklorid eller sulfatet, av karboks-imidatutgangsmaterialet med formel II kan man få den tilsvarende ester, spesielt lavere alkylester med formel I mens man ved hjelp av hydrolyse av et slik utgangsmateriale med formel II

i nærvær av en base, f.eks. natriumhydroksyd, kan komme til karboksylsyreforbindelsene med formel I. Oppvarming av det ovennevnte syreaddisjonssalt av karboksimidatforbindelsene med formel II kan man komme til de tilsvarende forbindelser med formel I, med en amidert karboksygruppe i det forbindelsene med formel II i en N-substituert formimidoylgruppe Rq fører til forbindelse med formel I, som har en tilsvarende N-substituert karbamoylgruppe R.

Overføringen av den foretrukne syangruppe som rest RQ til et utgangsmateriale med formel II i en eventuelt foresteret eller amidert karboksygruppe foregår vanligvis ved hjelp av solvolyse, i det man ved hydrolysen i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd,

eller en syre, f.eks. en mineralsyre, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, kommer til forbindelser med formel I med en fri karboksygruppe R.

Gjennomføres hydrolysen av et syanoutgangsmaterial med formel

II under spesielle, f.eks. milde betingelser og spesielt i nærvær av hydrogenperoksyd, kommer man ved tillæring av vann (hydratisering) til forbindelser med formel I, med karbamoyl som gruppe R. Reaksjonen med hydrogenperoksyd som vanligvis foreligger i overskudd kan gjennomføres i nærvær av en base som et alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, vanligvis i et vanndig medium, eller en syre, som en mineral-, f.eks. klorhydrogen-, svovel- og/eller fosforsyre, vanligvis i konsentrert form (sistnevnte f.eks. i form av polyfosforsyre), eller en lewissyre, f.eks. bortrifluorid, eller eventuelt i vanndig eller vannfritt medium (f.eks. klorhydrogensyre i is-eddik). I steden for hydrogenperoksyd kan man også anvende komplekse av syanutgangsmateriale med formel II med et bortri-halogenid, spesielt bortriklorid, som kan omdannes hydrolytisk, eller behandle syanutgangsmaterialet med formel II med maursyre, enten alene ved høye temperaturer under trykk, eller i nærvær av en mineralsyre som klor- eller bromhydrogensyre, f,eks. ved værelsestemperatur og således komme til forbindelse med formel I, hvori R betyr karbamoyl.

Et syanutgangsmaterial med formel II kan også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i fast form, i et hydroksygruppeholdig oppløsningsmiddel som en egnet lavere alkanol, f.eks. tert-butanol, under oppvarming komme til en forbindelse med formel I med karbamoyl som gruppe R, eller ved behandling med en alkohol, f.eks. en lavere alkanol, spesielt en sekundær eller tertiær lavere alkanol,

i nærvær av en syre, som en mineralsyre, f.eks. vanndig svovelsyre, komme til en forbindelse med formel I, med en tilsvarende til alkoholen, f.eks. lavere alkyl-N-substituert karbamoylgruppe.

Ved behandling av et utgangsmateriale med formel II, hvoriRq betyr syan, med en alkohol, spesielt et lavere alkanol.. i nærvær av en syre, som en mineralsyre, f.eks. sovelsyre, og av vann,kan man under egnete betingelser komme til forbindelser med formel I hvori R betyr en forestret karboksygruppe. Derved dannes intermediært en av de ovennevnte karboksimidutgangs-stoffer med formel II, hvori Rq betyr en o-substituert, spesielt en o-lavere alkylert formimidoylgruppe.

Videre kan man ved behandling av forbindelser med formel II, hvori Rq betyr asylresten av en organisk karboksylsyre, f.eks. lavere alkanoyl som asetyl, i ammoniakk i nærvær av et surt reagens, f.eks. svovelsyre eller polyfosforsyre, komme til forbindelse med formel I, hvori R betyr en tilsvarende N-substituert, f.eks. N-alkyl-, som N-metyl-karbamoylgruppe.

I et utgangsmateriale med formel II kan resten Rq også bety

en metallisk gruppe, og f.eks. bety et alkalimetall-, som litiumion, eller fortrinnsvis et halogen-, som klor- eller brommagnesiumion. Et tilsvarende utgangsmaterial kan ved behandling med karbondioksyd omdannes til en forbindelse med formel I, hvori R betyr karboksy.

De ovennevnte reaksjoner til omdannelse av en rest Rq i et utgangsmaterial med formel II til en eventuelt forestret eller amidert karboksygruppe R, kan gjennomføres i nærvær eller fravær av oppløsningsmidler i det et egnet reagens samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, samt av egnete kondensasjons-midler og katalysatorer, i det man alt etter valg av utgangsmaterial og de øvrige reaksjonsdeltakere kan arbeide under avkjøling eller oppvarming, hvis nødvendig i et lukket system, eventuelt under trykk, og/eller i en inertgassatmosfære.

Utgangsstoffene med formel II er kjent eller kan fremstilles

på i og for seg kjent måte. Således kan man få dem f.eks. etter en under b) omtalte fremgangsmåte når man anvender et utgangsmaterial med formel III,hvori R betyr en med resten R o eller en annen til denne overførbare rest og 3 overføres sistnevnte da på i og for seg kjent måte i denne. Videre kan man i et utgangsmaterial med formel II hvori Rq betyr en i denne rest erstattbar substituent erstatter en slik, med resten R o . Således kan f.eks. en forbindelse med formel II,' hvori Ro betyr et halogenatom, som brom, omsettes med et alkalimetall-, f.eks. kalium-, eller et tungmetall-, f.eks. kobber-I-syanid i et egnet oppløsningsmiddel som et amidaktig oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidin-2-on eller heksa-metylfosforsyretriamid, og man får således utgangsstoffer med formel II, hvori RQbetyr syan. Videre kan i utgangsstoffer

med formel II, resten av RQ på i og for seg kjent måte omdannes til andre grupper R , således kan man f.eks. omdanne syanfor-bindelser med formel II (R er syan), ved behandling med en alkohol i nærvær av en syre, eller en lavere alkanoyl-, f.eks. asetylforbindelser med formel II (R er lavere alkanoyl, f.eks. asetyl), f.eks. ved behandling med ammoniumpolysulfid eller svovel i nærvær av et amid, spesielt et N,N-disubstituert amin, som N,N-lavere alkylenamin, hvor den lavere alkylenkjeden eventuelt kan være avbrutt med et heteroatom,. spesielt et oksygen-atom, og i første rekke av morfolin, ved forhøyet temperatur til tilsvarende o-substituert karboksimidat-, respektiv tio-karbamoylforbindelse med formel II (R er o-substituert formimidoyl, respektiv tiokarbamoyl).

I et utgangsmaterial med formel III betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe X-^, respektiv X2 , spesielt en hydroksygruppe forestret med en sterk mineralsyre eller organisk sulfonsyre og betyr f.eks. halogen, som klor eller brom, eller organisk sulfonyloksy, som lavere alkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy eller arensulfonyloksy, f.eks. p-toluoen-sulfonyloksy. Ringslutningen ifølge oppfinnelsen kan gjennom-føres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding og/eller et kondensasjonsmiddel som et egnet syrebindende middel, f.eks. en tilsvarende uorganisk base, som et alkalimetall-, f.eks. natriumhydroksyd, eller organisk base, som et tert-amin, som trietylamin eller en heteroaromatisk base, f.eks. pyrridin, videre et overskudd av en forbindelse med formel H2N-R^(V). Derved kan man arbeide under avkjøling eller oppvarming i et lukket kar, eventuelt under trykk og/eller under en inert gassatmosfære.

Utgangsmateriale med formel III kan fremstilles på i og for

seg kjent måte, i det det under reaksjonsbetingelsene direkte kan overføres i den ønskete forbindelse med formel I.

Således kan f.eks. en forbindelse med formel

•'hvori Ra betyr gruppen R, en rest RQ eller en i denne overfør-bare gruppe, og hver av restene Xa og Xfa betyr hydrogen, ved behandling med en halogenamid, spesielt N-brom-suksinimid, omdannes i en forbindelse med formel IV, hvor Xaog X^betyr halogen, spesielt brom (forbindelse IVa). Denne kan, "f.eks.<5>ved behandling med et egnet syansyresalt som et ammoniumsyanid eller alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kaliumsyanid, overføres i en forbindelse med formel IV, hvori X cl og X, O betyr syan (forbindelse IVb). I denne kan syangruppene, f.eks. ved behandling med en alkohol, som en lavere alkonol, f.eks. metanol °eller etanol, og i nærvær av en syre, som klorhydrogensyre, overføres forestrete karboksy- eller lavere alkoksykarbonyl-grupper, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, og disse reduksjon f.eks. ved behandling av en forbindelse med formel IV, hvori X a og X, v betyr forestrete karboksygrupper (forbindelse<5>IVc), f.eks. med et lettmetallhydrid, som litiumalluminiumhydrid, eventuelt i nærvær av alluminiumklorid, omdannes i karbinol-grupper (forbindelse med formel IV hvor X cl og X, O betyr hydroksymetyl, forbindelse IVd). I en forbindelse IVd kan hydroksy-gruppene f.eks. ved behandling med et egnet syrehalegonid som<0>tionylklorid eller et organisk sulfonsyreklorid, omdannes til reaksjonsdyktig forestret hydroksygrupper, f.eks. halogen respektiv organisk sulfonyloksy (forbindelse med formel IV hvor X cl og X, D betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksymetyl, forbindelse IVe). Ved et eller annet trinn av fremstillingen av 5et mellomprodukt, formel IVa og IVe kan en rest RQ, eventuelt etter at den er dannet i en dertil overførbar gruppe på i og for seg kjent måte, f.eks. etter en av de i sammenhengende fremgangsmåte a) viste reaksjoner, omdannes i den ønskete

gruppe R. En forbindelse med formel IVa og IVe kan deretter behandles med et amin med formel f^N-R.^ (V), eventuelt i nærvær av et syrebindemiddel som en av de ovennevnte baser,

i det man kan få et utgangsmateriale med formel III som uten å isoleres under reaksjonsbetingelsene eventuelt kan ring-

sluttes og kan direkte overføres i den ønskete forbindelse med formel I.

Ifølge oppfinnelsens oppnådde forbindelse med formel I kan på

i og for seg kjent måte overføres til andre forbindelser med formel I. Således kan man i forbindelse med formel I hvori R betyr en forestret eller amidert karboksygruppe, overføre en slik gruppe R, f.eks. ved hjelp av hydrolyse, f.eks. i nærvær av et basisk middel som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall-

eller jordalkalimetall-, f.eks.^atrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, eller et surt middel som en mineralsyre til en fri karboksygruppe R.

Videre kan man overføre forbindelsen med formel I, hvor R betyr

en karboksygruppe f.eks. ved behandling med en alkohol som en lavere alkanol, i nærvær av et egnet forestringsmiddel som et surt reagens, f.eks. en uorganisk eller organisk syre, som klorhydrogen-, trifluoreddik- eller p-toluensulfonsyre, eller en Lewissyre, f.eks. zinkklorid eller et vannbindende kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid, somN,N'-disykloheksylkarbodiimid, eller ved behandling med et diazoreagens, som et diazolavere alkan, f.eks. diazometan, til forbindelser med formel I, hvor R betyr en forestret karboksygruppe. Disse kan man også få når man behandler forbindelser med formel I, hvori R betyr en karboksygruppe i fri form eller foreligger i salt-, som ammonium-eller metall-, f.eks. alkalimetall-, som natrium- eller kalium-saltform, med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol, som lavere alkylhalogenid, f.eks. metyl- eller etylklorid, -bromid eller -jodid, eller en organisk sulfonsyreester, som en organisk sulfonsyreester som en tilsvarende lavere alkylester, f.eks. metansulfonsyre- eller p-toluensulfonsyremetylester eller

-etylester.

Forbindelse med formel I, hvori R betyr en forestret karboksygruppe, kan man ved omforestring, omdanne i andre esterfor-bindelse med formel I, f.eks. ved behandling med en alkohol, vanligvis en høyere enn den til den forestrete karboksygruppe i utgangsmaterialet svarende alkohol, i nærvær av et egnet omforestringsmiddel som et basisk middel, f.eks. et alkalimetall lavere alkanoat, -lavere alkanolat eller -syanid som natriumasetat, -metanolat, -etylat, -tert-butanolat eller -syanid, eller et egnet surt middel, eventuelt under fjerning av den dannete alkohol, f.eks. ved destillering. Man kan også gå ut fra såkalte aktiverte estere med formel I hvori R betyr en aktivert forestret karboksygruppe (se nedenfor),

og omdanne denne ved behandling med en alkohol, som en lavere alkanol i en annen ester.

De foretrukkete amidforbindelser med formel I, hvori R betyr

en amidert karboksygruppe, kan fordelaktig også fås fra de tilsvarende syre- og esterforbindelser med formel I, hvor R betyr en eventuelt forestret karboksygruppe. Således kan man f.eks. omsette forbindelse med formel I med en fri karboksygruppe R med urinstoff ved forhøyete temperaturer, f.eks. ved 200-240°C med formamid f.eks. dimetylformamid i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel som fosforpentoksyd, ved for-høyete temperaturer, eller med et amin i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel som et karbodiimid, f.eks. N,N<1->diheksyl-karbodiimid, videre et fosfin, som trifenylfosfin (f.eks. sammen med bis-2-pyridyl-disulfid), eller et silan, som triklor-silan (f.eks. sammen med pyridin), og de tilsvarende amidforbindelser med formel I, hvor R betyr en amidert karboksygruppe. De kan også fås av forbindelse med formel I hvor R betyr en

i saltform foreliggende karboksygruppe, f.eks. i det man hydratiserer et tilsvarende ammoniumsalt, f.eks. ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, som fosforpentoksyd, eller om-setter et tilsvarende alkalimetall-, f.eks. natriumsalt med et amin, fortrinnsvis i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, som fenylfosfonsyrediklorid.

Man kan overføre forbindelse med formel I hvori R betyr en karboksylgruppe, også først til et reaksjonsdyktig derivat som et anhydrid, inklusivt et blandet anhydrid som et syre-halogenid, f.eks. -klorid (f.eks. ved behandling av syrefor-forbindelsen med formel I, hvori R betyr karboksy, med et tionylhalogenid, f.eks. -klorid), eller et anhydrid med en maursyreester, f.eks. -lavere alkylester (f.eks. ved behandling av et salt, som et ammonium- eller alkalimetallsalt av syreforbindelsen med formel I, hvori R betyr karboksy, med en halogen-, som klormaursyreester, som -lavere alkylester) eller en aktivert ester som en syanmetyl-, nitrofenyl-, f.eks. 4-nitro-fenyl-, eller polyhalogenfenyl-, f.eks. pentaklor-fenylester (f.eks. ved behandling av forbindelse med formel I, hvor R betyr karboksy, med en tilsvarende hydroksyforbindelse i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, som N,N'-disyklo-heksylkarbodiimid)/ og omsette et slikt reaksjonsdyktig derivat deretter med ammoniakk (eventuelt i derivatisert form),, eller et amin, og så komme til amidforbindelsene med formel V, hvor R betyr en amidert karboksygruppe. Dermed kan man få disse direkte eller over mellomforbindelser, således kan man f.eks. omsette en aktivert ester, som en 4-nitrofenylester av en forbindelse med formel I, med en karboksygruppe R først med et 1-usubstituert imidazol og å bringe den såldes dannete 1-imidazolylkarbonylforbindelse i reaksjon med ammoniakken eller aminene. Man kan også bringe andre ikke-aktiverte estere som lavere alkylestere av forbindelse med formel I, hvori R, f.eks. betyr lavere alkoksykarbonyl til reaksjon med ammoniakk eller aminer, og således danne forbindelse med formel I

med amiderte karboksygrupper.

De ifølge oppfinnelsen foretrukkete forbindelser med formel I hvor R betyr en amidert karboksygruppe, kan derfor fremstilles etter fremgangsmåte a) ved at man i en forbindelse med formel II hvor RQbetyr en fra en amidert karboksygruppe R forskjellig asylgruppe, spesielt en fra en amidert karboksygruppe R forskjellig, eventuelt funksjonelt modifisert karboksygruppe, over-fører resten RQtil gruppen R. Derved kan asylgruppen være nitrogenfri eller nitrogenholdig og en foretrukket eventuelt funksjonelt modifisert karboksygruppe RQbetyr enten en nitro- fri, eventuelt funksjonelt modifisert, eller en nitrogenholdig funksjonelt modifisert karboksygruppe. Generelt fås forbindelsen med formel I med en amidert karboksygruppe R ved hjelp av solvolyse av disse utgangsstoffer med formel II, de med en nitrogenfri eventuelt funksjonelt modifisert karboksygruppe fortrinnsvis ved hjelp av en av de ovennevnte ammono-lytiske, eller aminolytiske og de med nitrogenholdig funksjonelt modifisert karboksygruppe, ved hjelp av en av de hydrolytiske fremgangsmåter.

I forbindelse med formel I, hvori R betyr en usubstituert eller i N-monosubstituert karbamoylgruppe R, kan en slik substitueres, f.eks. ved behandling med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol, som en lavere alkanol, f.eks. med et tilsvarende halogenid eller en tilsvarende organisk sulfonyloksyforbindelse, som lavere alkylhalogenid, f.eks. -klorid, -bromid eller -jodid, eller lavere alkan- eller aren-sulfonsyre lavere alkylestre,

i det det fortrinnsvis arbeides i nærvær av et basisk middel,

som et alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd.

Det må iakttas at det unngås en quaternisering av ringnitrogenatomet.

Alt etter reaksjonsbetingelsene kan forbindelsen med formel I

fås i fri form eller i form av deres salter.

Ifølge oppfinnelsen oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til de frie forbindelsers syreaddisjonssalter, f.eks. ved at behandlingen med en base som et alkalimetallhydroksyd, salter med baser, f.eks. ved behandling med en syre, som en mineralsyre. Salter, spesielt syreaddisjonssalter, kan f.eks. ved behandling med egnete derivater, f.eks. uorganiske salter av syrer, omdannes i andre salter.

Frie forbindelser kan f.eks. ved behandling med syre eller tilsvarende anionutvekslere eller frie forbindelser med formel I, hvor R betyr karboksyl, f.eks. ved behandling med egnete baser, omdannes i deres salter.

På grunn av det snevre forhold mellom forbindelsen med formel

I i fri form og i form av salter, er de foregående og følgende med fri forbindelse og deres salter, også eventuelt å forstå

de tilsvarende salter, respektiv frie forbindelser.

Forbindelsene innbefattende deres salter kan også fås i form

av deres hydrater eller deres krystallformer kan f.eks. inneslutte et i krystallisering anvendte oppløsningsmiddel.

Forbindelsen med formel I kan med alt etter substitusjon også fås i form av isomere, f.eks. av rasemater eller optiske antipoder.

Rasematene lar seg etter i og for seg kjente metoder oppdele

i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av egnete mikro-organismer eller ved omsetning av forbindelse med formel I,

med et optisk aktivt saltdannende middel som en optisk aktiv syre og adskille de på denne måte dannete blandinger av salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløsligheter i de dia-stereomere salter, hvorav antipodene kan frigjøres, f.eks. ved behandling med en base.

Fortrinnsvis isolerer man f.eks. fra en rasemat den farmakologisk mest aktive antipode.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåte ifølge hvilke man går ut fra et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende trinn, eller anvender et utgangsstoff i form av et derivat, f.eks. salt og/eller dets rasemat res-pektive antipoder danner under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser. De utgangsstoffer og fremgangsmåter til deres fremstilling omfattes også av oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I, eller farma-søytisk anvendbare salter av slike forbindelser, anvendes spesielt som farmakologiske i første rekke som neuroleptisk anvendbare forbindelser. Derved kan man anvende dem fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater i en fremgangsmåte til propylaktisk og/eller terepeutisk behandling av dyrisk eller menneskelig organisme, spesielt i behandling f.eks. av Schizofreni og andre tilsvarende sykdommer.

Dosering av det virksomme stoff som administreres alene eller sammen med de vanlige hjelpe- og bærematerial avhenger av typen som skal behandles, alderen og den individuelle tilstand, samt administreringsmåte. De daglige doser ligger for patte-

dyr med legemsvekt på ca. 70 kg, alt etter sykdommens type, individuelle tilstand og alder, fortrinnsvis mellom ca. 20 og ca. 300 mg.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I,

eller farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser, anvendes virksomme stoffer i farmasøytiske preparater.

Ved de farmasøytiske preparater dreier det seg om slike til enteral, som peroral eller rektal, videre sublingual, samt parenteral administrering på varmblodsdyr. Tilsvarende dosers enhetsformer, spesielt peroral og/eller sublingual administrering, f.eks. drageer, tabletter eller kapsler, inneholder fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 400 mg, spesielt fra ca. 20 til ca. 250 mg av forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk godtagbart salt herav, sammen med farmasøytisk anvendbare bærestoffer.

Egnete bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kal-siumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelsesklistre under anvendelse f.eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse]gelatin, tragant, metylcellulose og/eller, hvis ønskelig sprengmidler, som ovennevnte stivelser, videre karboksymetyl stivelse, kryssbundete polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsyre eller et salt herav som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke strømningsregulerings- og smøremidler, f.eks. kieselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Drageekjerner kan utstyres med egnete, eventuelt magesaftresistent overtrekk, i.;det man anvender . bl. a . konsentrerte sukkeropp-løsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, eller lakkoppløsninger i egnete organiske oppløsningsmidler, eller oppløsningsmiddelblandinger eller for fremstilling av magesaftresistent overtrekk, oppløsninger av egnete celleulosepre-parater som asetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetyl-celluloseftalat. Tablettene eller drageeovertrekkene kan tilsettes fargestoffer eller pigmenter f.eks. til identifisering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kapsler av gelatiner, samt myke lukkete kapsler av gelatiner og et mykningsmiddel, som glyserol eller sorbit. Stikkapslene kan inneholde virksomme stoffer f.eks. i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer som laktose, bindemidler som stivelser og/eller glidemidler som talkum eller magnesium-stearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnete væsker som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, det kan likeledes være tilsatt stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det

f.eks. på tale suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositori grunnmasse. Som suppositorie grunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske trigluserider, paraffinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med grunnmasse, som grunnmassestoffer kommer det f.eks. på tale flytende triglyserider, polyetylenglykoler eller paraffinhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner seg i første rekke vanndige oppløsninger av et virksomt stoff, i vannoppløslig form,

f.eks. et vannoppløslig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff, som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner i det man anvender egnete lipofile løsningsmiddel eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje eller syntetisk fettsyre-

estre, f.eks. etyeloleat, eller triglyserider, eller vanndige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt stabilisatorer.

De farmasøytiske preparater kan fremstilles på- i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blande-, granulering-, dragering-, oppløsning-, eller lyofylliseringsfremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, i det man kombinerer det virksomme stoffet med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding, og forarbeider blandingen respektiv granulatet hvis ønskelig eller nødvendig etter tilsetning av egnete hjelpestoffer til tabletter eller drageekjerner.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler hvor temperaturen er angitt i celsiumgrader.

EKSEMPEL 1

38,7 g av metansulfonsyresaltet av 5-syan-2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-cjpyrrol innføres under omrøring i 250 ml 85% svovelsyre ved værelsestemperatur,og videre om-

røres deretter i 2 timer, i det det oppnås en fullstendig opp-løsning. Man lar reaksjonsblandingen stå 7 dager ved værelsestemperatur, og drypper den deretter forsiktig under omrøring i en blanding av 800 ml av en 25% vanndig ammoniakkoppløsning,

is og ca. 1000 ml eddiksyreetylester. Ved tilsetning av is holdes temperaturen under 30°C. Deretter adskilles den organiske fase, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til lite volum, i det det utkrystalliseres 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3;6,7]tiepinof4,5-c]pyrrol-5-karboksamid,

smeltepunkt 170-174°C.

En oppløsning av 15,5 g av produktet i 750 ml aseton blandes under omrøring med 4,8 g ren metansulfonsyre, hvorpå det utkrystalliserer metansulfonsyresaltet av 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3;6,7 Jtiepino[4,5-c]pyrrol-5-karboksamid, smeltepunkt 220-223°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fås etter den i europeisk søknad nr. 79102146.2 (Publikasjonsnr. 7450) omtalte fremgangsmåte.

Analog til ovennevnte fremgangsmåte kan det under anvendelse av de tilsvarende utgangsstoffer fremstilles følgende forbindelser: 2-(syklopentylmetyl) -2 , 3-dihydro-lH-dibenz [2,3:6,7]tiepino[4,5-c] pyrrol-5-karboksamid'( amorf t råprodukt), hvis metansulf onsyresalt etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 248-251°C, av 45,5 g av metansulfonsyresaltet av 5-syan-2-(syklopentylmetyl)-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-cjpyrrol, som f.eks. kan fremstille etter den i den europeiske søknad nr. 79102146.2 (Publ. nr. 7450) omtalte fremgangsmåte i 250 ml 85% svovelsyre og 800 ml av en 25% vanndig ammoniakkoppløsning;

2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrol-5-karboksamid, smeltepunkt 218°C etter omkrystallisering fra aseton; fra 23,9 g av hydrokloridet av 5-syan-2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrol.i 250 ml 85% svovelsyre og 800 ml av en 25% vanndig ammoniakkoppløsning, en oppløsning av 14,6 g av produktet i en blanding av 140 ml aseton og 140 ml absolutt etanol blandes med 12,5 ml av en 4-n oppløsning av klorhydrogen i absolutt etanol, hvorpå det utkrystalliserer hydrokloridet av 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz [2,3:6,7]okepino[4,5-c]pyrrol-5-karboksamid,smeltepunkt på 291-293°C. Utgangsmaterialet kan f.eks. fås ved behandling av 40,5 g 2-syan-10,11-bis-(brommetyl)-dibenz b,f oksepino med 62 g metylamin i 500 ml metanol, 5-syan-2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrol, smelter etter krystalli-

sering fra asetonitril ved 136-138°C og dets metansulfonsyresalt etter; krystallisering fra absolutt etanol ved 220-223°C.

2-etyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrol-5-karboksamid, smeltepunkt 205-210°C, etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester, fra 38,4 g av metansulfonsyresaltet av 2-etyl-5-syan-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c] pyrrol, som f.eks. kan fremstilles etter en i europeisk søknad nr. 79102146.2 (Publ. nr. 7450) omtalte fremgangsmåte, i 250 ml 85% svovelsyre og 800 ml av en 25% vanndig ammoniakkoppløsning, produktets hydroklorid smelter etter omkrystallisering fra absolutt etanol ved 215-220°C, og

2-n-propyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol-5-karboksamid, smeltepunkt 120-125°C etter krystallisering fra eddiksyreetylester fra 41,4 g av metansulfonsyresaltet av 2-n-propyl-5-syan-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-c] pyrrol i 250 ml 85% svolelsyre og 800 ml av en 25% vanndig ammoniakkoppløsning.. Produktets metansulfonsyresalt smelter etter krystallisering fra absolutt etanol ved 252-255°C. Utgangsmateriale kan f.eks. fremstilles etter den i den euro-, peiske søknad nr. 79102146.2 (Publ.nr. 7450) omtalte fremgangsmåte .

EKSEMPEL 2

41,5 g av metansulfonsyresaltet av 7-syan-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-d]azepin innføres under omrøring i 250 ml 85% svovelsyre ved værelsestemperatur

og videre omrøres deretter i 10 timer, i det utgangsmaterialet går fullstendig i oppløsning. Man lar reaksjonsblandingen stå 7 dager ved værelsestemperatur, og drypper den deretter forsiktig under omrøring i en blanding av 800 ml av en 25% vanndig ammoniakkoppløsning, is og ca. 1000 ml eddiksyreetylester.

Ved tilsetning av is holdes temperaturen under 30°C. Derpå adskilles den organiske fase, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til et lite volum i det det utkrys talliserer 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[ 2,3:6,7]tie-pino[ 4,5-d]azepin-7-karboksamid, smeltepunkt 147-150°C.

En oppløsning av 16,8 g av produktet i en blanding av 200 ml aseton og 40 ml absolutt etanol, blandes med 4,8 g ren metansulfonsyre, hvorpå metansulfonsyresaltet av 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[ 2,3:6,7]tiepino[4,5-d]azepin-7-karboksamid, utkrystalliserer med smeltepunkt 220-223°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles etter den i tysk søknad P 27 23 105.6 omtalte fremgangsmåte.

Analogt ovennevnte fremgangsmåte kan det under anvendelse av tilsvarende utgangsstoffer fremstilles følgende forbindelser: 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[ 2,3:6,7]oksepinof 4,5-d] azepin-7-karboksamid, smeltepunkt 260-264°C etter krystallisering fra kloroform; av 39,9 g av metansulfonsyresaltet av 7-syan-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino [ 4,5-d] azepin i 250 ml 85% svovelsyre og 800 ml av 25% vanndig ammoniakkoppløsning, en oppløsning av 16 g av produktet i 1500 ml absolutt etanol, blandes under omrøring med en opp-løsning av 4,5 g vannfri oksalsyre i 30 ml absolutt etanol, hvorpå oksalsyresaltet krystalliseres, smeltepunkt 240-242°C. Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles etter den i europeiske søknad 80810377.4 (Publ.nr. 30916) angitte fremgangsmåte.

3-(syklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[ 2,3:6,7] oksepino[4,5-d]azepin-7-karboksamid, smeltepunkt 110-116°C, etter krystallisering fra aseton, av 46,7 g av metansulfonsyresaltet av 7-syan-3-(syklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz [ 2,3:6,7] oksepino[ 4,5-d]azepin i 250 ml 85% svovelsyre og 800 ml av en 25% vanndig ammoniakkoppløsning. Metansulfonsyresaltet av produktet smelter etter krystallisering fra en blanding av absolutt etanol og aseton ved 176-180°C. Utgangsmaterialet kan f.eks. også fremstilles etter fremgangsmåten omtalt i europeisk søknad 80810377.4 (Publ.nr. 30916), og

3-(syklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7] tiepino[4,5-d]azepin-7-karboksamid (amorft råprodukt) av 48,3 g av metansulfonsyresaltet av 7-syan-3-(syklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-d]azepin i 250 ml 85% svovelsyre og 800 ml av en 25% vanndig ammoniakkoppløsning.

En oppløsning av 20,2 g av produktet i en blanding av 200 ml aseton og 50 ml absolutt etanol, blandes med 12,5 ml av en 4-n oppløsning av klorhydrogen i absolutt etanol, hvorpå hydrokloridet utkrystalliseres, smeltepunkt 228-232°C. Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles etter den i sveitsisk patent nr. 624105 omtalte fremgangsmåte.

EKSEMPEL 3

38,7 g av metansulfonsyresaltet av 5-syan-2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol oppløses under omrøring i en blanding av 310 ml toluen og 160 ml metanol. Oppløsningen mettes ved -M0° til -i- 20°C med tørr klorhydrogen og videreom-røres deretter i 20 timer ved 0-5°C. Derpå lar man det strømme til 700 ml isvann og oppvarmer i 1 time ved 70-75°C. Etter avkjøling adskilles den vanndige fase, og gjøres alkalisk med en konsentrert vanndig ammoniakkoppløsning. Det som olje utfelte 2-mety1-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepion[4,5-c]pyrro1-5-karbonsyremetylester ekstraheres med dietyleter og det organiske ekstrakt vaskes med vann og inndampes etter tørking over natriumsulfat under nedsatt trykk. En oppløsning av 16,2 g av råproduktet i 100 ml aseton blandes med 12,5 ml av en 4-n opp-løsning av klorhydrogen i absolutt etanol, hvorpå hydrokloridet utkrystalliserer, som etter omkrystallisering fra absolutt etanol smelter ved 247-249°C.

Analogt den ovenfor omtalte fremgangsmåte kan det under anvendelse av tilsvarende utgangsstoffer fremstilles følgende forbindelser: 3-(syklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino^ , 5-d] azepin-7-karbonsyremetylester , smeltepunkt ved 148-149°C, etter krystallisering fra eddiksyreetylester av 46,7 g av metansulfonsyresaltet av 7-syan-3-(syklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepinot4,5-d]azepin i 310 ml toluen og 160 ml metanol og tørt klorhydrogen. En suspensjon av 20,8 g av produktet av 250 ml kokende aseton, blandes forsiktig med 4,8 g ren metansulfonsyre i det det oppstår en fullstendig oppløsning hvorav det etter kort tid utkrystalliserer metansulfonsyresaltet av 3-(syklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-d]azepin-7-karbonsyre-metylester, smeltepunkt 229-231°C;

3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino [4,5-d] azepin-7-karbonsyremetylester, smeltepunkt 13C-131°C, etter krystallisering fra aseton, av 39,9 g av metansulfonsyre-

saltet av 7-syan-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7] oksepino[4,5-d]azepin i 310 ml toluen og 160 ml metanol og tørr klorhydrogen, metansulfonsyresaltet smelter etter krystallisering fra absolutt etanol ved 230-233°C; og

3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-d] azepin-7-karbonsyremetylester, smeltepunkt 133-134°C, etter krystallisering av dietyleter av 41,5 g av metansulfonsyresaltet av 7-syan-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7] tiepino[4,5-d]asepin i 310 ml toluen og 160 ml metanol og tørr klorhydrogen, metansulfonsyresaltet smelter etter krystallisering fra absolutt etanol, ved 224-225°C.

EKSEMPEL 4

40,4 g 3-(syklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7] oksepino[4,5-d]azepin-7-karbonsyremetylester kokes med en oppløsning av 7 g natriumhydroksyd i 150 ml 70% vanndig etanol under omrøring i 1 time under tilbakeløp. Deretter fortynnes den varme reaksjonsblanding med 450 ml destillert vann og blandes med 300 ml 10% metansulfonsyre. Den dannete utfelling går ved oppvarming ved 80-90°C igjen i oppløsning. Ved tilsetning av konsentrert vanndig ammoniakkoppløsning til pH 8-9 faller det ut 3-(syklopentylmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz

[2,3:6,7]oksepino[4,5-d]azepin-7-karbonsyre som frasuges og vaskes med vann og etanol, smeltepunkt 260-262°C etter tørking under nedsatt trykk ved 100°C. Metansulfonsyresaltet smelter ved ca. 215°C under spaltning.

Analog måte kan det ved valg av egnete utgangsstoffer fås følgende forbindelser: 2- metyl-2,3-dihydro-lH-dibenzy[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol-5-karbonsyre, smeltepunkt 194-198°C, av 32,3 g 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol-5-karbonsyre-metylester og 7 g natriumhydroksyd i 150 ml 70% vanndig etanol;

3- metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-d] azepin-7-karbonsyre, smeltepunkt 280-288°Cf av 33,5 g 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-d]azepin-7-karbonsyreester og 7 g natriumhydroksyd i 150 ml 70% vanndig etanol. Produktets metansulfonsyresalt smelter etter krystallisering fra etanol ved 310-314°C, og

3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-d] azepin-7-karbonsyre, smeltepunkt 295-305°C (under spaltning),

av 35,1 g 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino [4,5-d]azepin-7-karbonsyremetylester og 7 g natrumhydroksyd i 150 ml 70% vanndig etanol. Produktets metansulfonsyresalt smelter etter krystallisering fra en blanding av etanol og dietyleter ved 200-203°C.

EKSEMPEL 5

En blanding av 38,9 g 3-(syklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepinot4,5-d]azepin-7-karbonsyre, 1200 ml metylenklorid og 15,2 g trietylamin kokes under omrøring i 30 minutter under tilbakeløp, avkjøles deretter til -M0°C, og blandes dråpevis i løpet av 30 minutter med en oppløsning av 16,3 g klormaursyreetylester i 50 ml metylenklorid. Etter avslutning av tilsetningen lar man den klare reaksjonsoppløs-

ning etteromrøre i 1 time ved -MO til 0°C, og tildrypper der-

på ved denne temperatur en oppløsning av 6,8 g dimetylamin i 50 ml metylenklorid, ved 2 timers omrøring ved værelsestemperatur føres reaksjonen til avslutning. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og 2-n vanndig natriumhydroksydoppløsning, og ekstraheres med en 5% oppløsning av metansulfonsyre i vann. Det sure ekstrakt gjøres alkalisk med konsentrert vanndig natrium-hydroksydoppløsning,! det det utkrystalliserer 3-(syklopentylmetyl ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-d]azepin-7-karbonsyre-N,N-dimetylamid, som et tørkning under nedsatt trykk ved 80°C og etterfølgende omkrystallisering fra aseton, smelter ved 142-144°C.

En oppløsning av 20,8 g av produktet i 200 ml aseton, blandes under omrøring med 4,8 g ren metansulfonsyre, hvorpå metansulfonsyresaltet utkrystalliseres, smeltepunkt 264-268°C.

Analog til ovennevnte fremgangsmåte kan det under anvendelse

av tilsvarende utgangsstoffer fremstilles følgende forbindelse: 3-(syklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino [ 4 , 5-d ] azepin-7-karbonsyre-N-metylamid (amorft), av 38,9 g 3-(sykloepentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7] oksepino[4,5-d]azepin-7-karbonsyre, 15,2 g trietylamin og 16,3 g klormaursyreetylester, deretter 4,7 g metylamin med metylenklorid som oppløsningsmiddel. Produktets metansulfonsyresalt smelter etter krystallisering fra metanol ved 296-302°C;

3-mety1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-d] azepin-7-karbonsyre-N,N-dimetylamid, smeltepunkt 126-128°C, etter krystallisering fra en blanding av dietyleter og n-pentan av 32,1 g 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oksepino [4,5-d]azepin-7-karbonsyre, 15,2 g trietylamin og 16,3 g klormaursyreetylester, deretter 6,8 g dimetylamin med metylenklorid som oppløsningsmiddel. Produktets metansulfonsyresalt smelter etter krystallisering fra aseton ved 154-158°C;

3-mety1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[ 4 , 5-d]

azepin-7-karbonsyre-N,N-dimetylamid (amorft), av 33,7 g 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-d]azepin-7-karbonsyre, 15,2 g trietylamin og 16,3 g klormaursyreetylester, deretter 6,8 g dimetylamin med metylenklorid som opp-løsningsmiddel. Produktets fumarsyresalt smelter etter krystallisering fra en blanding av absolutt etanol og aseton ved 195-198°C;

3-metyl-7-pyrrolidinokarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz [2,3:6,7]tiepino[4,5-dJazepin (amorft), av 33,7 g 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-d]asepin-7-karbonsyre, 15,2 g trietylamin og 16,3 g klormaursyreetylester, deretter 10,7 g pyrrolidin, med metylenklorid som oppløsnings-middel. Produktets fumarsyresalt smelter etter krystallisering av en blanding av absolutt etanol og aseton ved 188-190°C;

2-mety1-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol-5-karbonsyre-N,N-dimetylamid (amorft), av 30,1 g 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol-5-karbonsyre, 15,2 g trietylamin og 16,3 g klormaursyreetylester, deretter

6,8 g dimetylamin med metylenklorid som oppløsningsmiddel. Produktets metansulfonsyresalt smelter etter krystallisering

fra absolutt etanol v ed 219-222°C; og

2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol-5-karbonsyre-N-metylamid, smeltepunkt 170-175°C etter krystallisering fra absolutt etanol, av 30,1 g 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol-7-karbonsyre, 15,2 g trietylamin og 16,3 g klormaursyreetylester, deretter 4,7 g metylamin med metylenklorid som oppløsningsmiddel. Produktets metansulfonsyresalt smelter etter krystallisering med etanol ved 270-273°C.

EKSEMPEL 6

4,39 g 10,11-bis-brommetyl-dibenz[b,f]tiepien-2-karboksamid oppløses i 400 ml absolutt toluen ved 80°C og dryppes i løpet

av 1 time ved 43-45°C til en oppløsning av 155 metylamin i 400 ml metanol. Under tildrypningen innføres ytterligere metylamingass. Man omrører reaksjonsblandingen ennå 1 time ved 50°C, avdestillerer deretter oppløsningsmidlet og over-skytende metylamin. Resten blander man med vann og ekstra-herer den dannete suspensjon med metylenklorid. Den organiske fasen adskilles, vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes. Resten oppløser man i 40 ml aseton. Ved av-kjøling krystalliserer 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7] tiepino-[4,5c]pyrrol-5-karboksamid og suges fra og tørkes. Smeltepunkt 170-174°C.

1,54 g av den dannete base oppløses i 60 ml aseton. Deretter tilsettes 0,48 g metansulfosyre. Det utkrystalliserte metan-sulfonat frasuges og tørkes. Smeltepunkt 220-223°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

29,4 g 2-syano-10,11-dimetyl-dibenz[b,f]tiepin tas i 400 ml tert-butylalkohol. I denne suspensjon innfører man under om-røring 28 g pulverisert kaliumhydroksyd og koker blandingen 1 time under tilbakeløp. Deretter avdestillerer man på rota-sjonsfordamper 200 ml tert-butylalkohol. Til resten settes under omrøring 100 ml eter og 800 ml vann. Det utfelte 10,11-dibetyl-dLbenz[ b , f ] tiepin-2-karbokamid frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra 400 ml absolutt alkohol. Smeltepunkt 195-200°C.

2,81 g 10,11-dimetyl-dibenz[b,f]tiepin-2-karbokamid oppløses i 900 ml karbontetraklorid ved 70°C og tilsettes deretter 3,63 g N-bromsuksinimid. Under omrøring og under belysning med en UV-lampe kokes blandingen 10 minutter under tilbakeløp. Man avkjøler reaksjonsblandingen i 20°C og frasuger det utkrystalliserte rå 10,11-bis-brommetyl-dibenz[b,f]tiepin-2-karboksamid. Ovennevnte produkt oppløses i kloroform, vaskes to ganger med 2-n natronlut og deretter tre ganger med vann. Etter tørking over natriumsulfat inndampes oppløsning til 30 ml, avkjøles og frasuges. Smeltepunkt 202-204°C.

EKSEMPEL 7

Tabletter inneholdene 0,020 g av metansulfonsyresaltet av 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrroi-5-karboksamid,fremstilles f.eks. som følger:

Sammensetning (for 10 000 tabletter):

En blanding av 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7]tiepino-[4,5-c]pyrrol-5-karboksamid-metansulfonsyresalt, laktosen

og 194,70 g potetstivelse fuktes med en etanolisk oppløsning av stearinsyre og granuleres gjennom en sikt. Etter tørking tilblander man den resterende potetstivelse, talkum, magnesium-stearat og det koloidale silisiumdioksyd og presser blanding til tabletter av hver 0,1 g vekt, som hvis ønsket kan være ut-styrt med bruddanvisning for finere tilpasning av doseringen.

EKSEMPEL 8

Kapsler, inneholdende 0,25 g av 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz [2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol-5-karboksamid-metansulfonsyresaltet, kan fremstilles som følger:

Sammensetning (for 1 000 kapsler)

Man blander 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[ 2,3 : 6, 1\ tiepini-[4,5-c]pyrrol-5-karboksamid-sulfonsyresaltet med laktosen, fukter blandingen jevnt med en vanndig oppløsning av gelatin og granulerer den gjennom en sikt, med maskevidde på 1,2-1,5 mm. Granulatet blander man med den tørkete maisstivelse og talkum og fyller porsjoner på 300 mg i hårgelatinkapsler (størrelse 1) .

Claims (7)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel

hvori R betyr en eventuelt forestret eller amidert karboksygruppe, R-^betyr hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk eller sykloalifatisk alifatisk hydrokarbonrest, X betyr epoksy eller epitio, n betyr 1 eller 2,karakterisert vedat a) i en forbindelse med formel

hvori R obetyr en til den eventuelt forestrete eller amiderte karboksygruppe R overførbar rest, eller i et salt herav, overføres RQtil gruppe R, eller b) en forbindelse med formel hvori en av gruppene X-^og X,, betyr resten med formel -NH-R^(Illa) og den andre en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe ringsluttes. Og hvis ønsket overføres en oppnådd forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønskelig overføres et annet salt til den frie forbindelse eller til et annet salt, og/eller hvis ønskelig overføres en dannet fri forbindelse til et salt, og/eller hvis ønskelig oppdeles en dannet isomerblanding i de enkelte isomere.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det gås ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse og de. manglende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn, eller et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelsene, eller en reaksjonskomponent anvendes eventuelt i form av dens derivater som et salt.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles forbindelse med formel I, hvor R betyr karboksy lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, dilavere alkylkarbamoyl, lavere alkylenaminokarbonyl med 5 til 8 ringatomer, oksalavere alkylenaminokarbonyl med 6 ringatomer, tialavere alkylenaminokarbonyl med 6 ringatomer eller azalavere alkylenaminokarbonyl med 6 til 8 ringatomer, i det azanitrogenet eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, lavere alkoksy lavere alkyl, eller lavere alkanoyloksy lavere alkyl, i det i slike substituerte lavere alkylrester er en substituent adskilt med minst 2 karbonatomer fra azanitrogenatomet, R, betyr hydrogen lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, lavere alkoksy lavere alkyl, lavere alkanoyloksy lavere alkyl, halogen lavere alkyl, lavere alkenyl lavere alkinyl eller sykloalkyl lavere alkyl, i det i substituerte lavere alkylrester er en substituent fortrinnsvis adskilt med minst 2 karbonatomer fra ringnitrogenatomet, i umettete rester foreligger dobbelt- respektiv tregangebinding i høyere enn 1-stilling, og sykloalkyl innholder 3 til 8 ringatomer, i det med "lavere" betegnete rester inneholder t.o.m. 7 karbonatomer, X betyr epoksy eller epitio, og n betyr 1 eller 2 og salter herav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved det fremstilles forbindelser hvor R betyr karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, di-lavere alkylkarbonyl eller lavere alkylenaminokarbonyl, hvori lavere alkylenamino inneholder 5 eller 6 ringatomer, R-^betyr hydrogen, lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl eller lavere alkoksy lavere alkyl, hvori hydroksy respektiv lavere alkoksy er adskilt med minst 2 karbonatomer fra ringnitrogenatomet, lavere alkenyl eller lavere alkinyl, hvori dobbelt- respektiv tregangebindingen befinner seg i en høyere enn 1-stilling, eller sykloalkyl lavere alkyl hvori sykloalkyl inneholder 3 til 8 ringkarbonatomer, i det med "lavere" betegnete rester inneholder t.o.m. 4 karbonatomer, X betyr epoksy eller epitio, og n betyr 1 eller 2 samt salter herav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles forbindelser med formel hvor R' betyr karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, dilavere alkylkarbamoyl eller lavere alkylenaminokarbonyl, hvori lavere alkylenamino inneholder 5 eller 6 ringatomer, R| betyr hydrogen, lavere alkyl eller sykloalkyl lavere alkyl, hvori sykloalkyl har 3 til 6 ringkarbonatomer, i det med "lavere" betegnete rester inneholder t.o.m. 4 karbonatomer, X betyr epoksy eller epitio og n betyr 1 eller 2, samt salter herav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles forbindelser med formel Ia, ifølge krav 4, hvori R' betyr karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, hvori lavere alkyl har t.o.m. 4 karbonatomer, dilavere alkylkarbamoyl, hvori lavere alkyl har t.o.m. 4 karbonatomer, eller alkylenaminokarbonyl, hvori alkylenamino inneholder 5 eller 6 ringatomer, R| betyr lavere alkyl med t.o.m. 4 karbonatomer eller sykloalkyl lavere alkyl, hvori sykloalkyl har 3 til 6 ringkarbonatomer og lavere alkyl har t.o.m. 4 karbonatomer, X betyr epoksy eller epitio, og n betyr 1 eller 2, samt salter herav.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 2-metyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6,7] tiepino[4,5-c]pyrrol-5-karbokamid og salter herav.