JPS59199663A - デルモルフイン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 なテルモルフィン誘導体にじ゛Ｉする。更に詳しくは、
一般」”：、　（　Ｉ　） Ｔｙｒ−Ｘ　−　Ｐｈｅ　−Ｙ　　　　’　　（　１　
）（式中、ＸはＭｅｔ（０）まがはＡ．Ｉａを、ＹはＧ
ｌｙ−ＯＣ２Ｈ５　、Ｇｌｙ　−　Ｔｙｒ　−　Ｐｒｏ
−−Ｓｅｒ　−　Ｎｌ２またはＮ　Ｈ　Ｎ　ＩＩ２を意
ｊｊ．ｌ（する。但し、ＸがＡｈａのときは、ＹはＧｌ
ｙ　−　ＯＣ２Ｈ５である。）で表わされるデルモルフ
ィン誘導体及びその塩に関する。

上記式（１）で用いた略号は、次の意味を有する。

Ｔｙｒ　：チロシン Ｐｂｅ　：フェニルアラニン Ｍｅｔ（０）　：メチオニンスルホキシドＡｌａ　：ア
ラニン Ｇｌｙ：グリシン ■ン】・０：フ゛ロリン Ｓｅｒ　：セリン 式（Ｉ）の化合物のチロシン、アラニン、メチオニンス
ルホキシド、フェニルアラニン、プロリンおよびセリン
部分の立体配置はそれぞれＬおよびＤ型である。

本発明の化合物のうち代表的化合物としては次のものが
あげられる。

Ｌ　−　チロシル−Ｄ−７ラニルーし一フェニルアラニ
ルーグリシルーエチルエステル、 Ｌ−チロシル−Ｄ−メチオニンスルホキシド−し一ンエ
ニルアラニルークリシルーエチルエステル、 Ｌ−チロシル−Ｄ−メチオニンスルホキシド−Ｌ−−フ
ェニルアラニルーヒ＋Ｓラシド、■７−リーロシル＝■
）−メチオユンスルポキシＦ−Ｌ−７１ニルアラニル−
グリシル−し−チロシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−七すルー
アミド 本発明の化合物はペプチド合成分野におりる牝ｌノ＜に
従って製造することかできる。例えば、アミノ括を１呆
護したアミノ酸またはペプチド或いはそのノノルボキシ
ル基における反応性誘導体（以下、この化合物を反応原
料■とする。）と、アミノ皓またはペプチド（以下、こ
の化合物を反応原沼１．　ＩＩＩとする。）とを反応さ
せるか、或いは必要（、て応じて、この反応を繰り返し
、次いで保１獲基を除去することにより、式（Ｉ’）の
化合物をイＩＩることかてきる。

前記アミンジ１（の保１漁基としては、例えばヘンシル
オニ）−シソＪルポニル、ｐ−メト二゛１−ジベンジル
オキシ−カルボニル、ｔ−ブトギシカルボニル等かアケ
られる。また、前記カルボキシル基における反応性誘導
体としては、酸アジド、混合酸無水物、活性エステル等
があげられる。

−（二記ヘブチド合成反応は通常、テトラヒドロフラン
、クロロポルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、アセト
ン、アセト二ｌ・リル、ジメチルホルムアミド゛、ジメ
チルスルホキシド、ピリジンのような溶媒中で行なわれ
る。反応湿度は用いる反応原イ；≧１のｆｉｉ￥類鶏に
より異なるが、通常、約−５０°Ｃないし約５０℃の範
囲である。

反応原１ｉｉ１−　ＩＴを遊離のカルボン酸の形で、反
応原木：：　Ｉｔ！と反応させる場合には、ジシクロへ
キシルカルボジイミド　Ｎ　　Ｎ’−カルボニルシイミ
グゾールのような縮合剤の存在下に行われる。

反応原、１ｉｌｌ化合物中に、チロシンまたはセリン部
分を有する化合物を用いて上記反応を行なう場合には、
その水酸基をペンシル等で保護した形で反　　　応を行
なってもよい。

生成物中の保護基は、ペプチド合成分野におｉ５る層１
１去に径ってｊ途去される。

］−記反応により生成する式（Ｉ）の化合物は、通′１
ＨＩｌの分離手段により小塵へ精製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の無機酩」Ｓた
は４１機酸と処理することにより、塩類に導くことかで
きる。これらの塩類としては、塩酸塩、す、１ｆヒ水ン
；セ１酸’ＩＪ！ｆｌ、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩前の無機酸塩および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石ＩＫ’ｆ
　塩、乳ｅ　３’ｒ＋Ｆ、メタンスルポン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルポン出′塩等の有機酸塩があげられる。

式（１）の化合物およびその生理的に５′Ｉ容される塩
フ３′（は、オピエート−レセプターにお（・づるアゴ
ニスト活性をイｉ−Ｌ、ｅ！＝’　ｆｆ１７剤等の医薬
として有用である。。

本発明の化合物の鎮痛作用について試験した結束を１・
−表に示す。タム−ルースミス法およびフェニルギノン
）去Ｃ」、それぞれＪ。円〕ａｒｍａｃｏ１．Ｅｘｐｔ
ｌ。

１’ｌ】ｃｒ、　７２　、７４　（１９４１）　：Ｉ６
よびＰｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐｔｌ。

Ｂｉｏｌ、八ｆｅｄ、　　９５　、　７２９（コ９５７
．）Ｋ記載の方法に準じて行った。実験動物としてマウ
スを用い、試験化合物は皮下投与した。

Ｅ：１．−チロシル−Ｄ−メチオニンスルポキシＦ−Ｌ
−フェニルアラニル−グリシル−エチルエステル１＼リ
フルオロ酢酸塩 Ｌ　　：　Ｌ−チロシル−Ｄ−メチオニンスルポキシド
ーＬ−フェニルアラニル−グリシル−Ｌ−チロシル−Ｌ
−プロリル−し−セリル−アミトドリフルオロ酢酸塩Ｒ
：Ｌ−チロシル−Ｄ−メチオニンスルポキシドーＬ−フ
ェニルアラニル−ヒドラジトドリフルオロ酢酸塩Ｕ：　
Ｌ−ヂロシルーＤ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−
クリシルーエチルエステル酢酸Ｊｌ（以下ｊ・ご実施例
をあ（づて不発＋す１を更に具体的に説明する。

／ｉ−、ｉ）、実施例中のＲｆ値はシリカゲル（メルク
社、ギーセルゲル６０Ｆ２５４）の薄層クロマトクラフ
ィーで、展開溶媒として下記混合溶媒を用い′Ｃ測定し
たものである。

■ぐｆｌ　：クロロボルムーメタノールー水（８：３：
１）Ｒｆｚ：フタノール−酢酸−水（４：　１　：　５
　）実施例１ ／’　〔（Ｉ　）　：　Ｘ　＝ｊｖｆｅｔ（０）、　Ｙ
＝Ｇｌｙ−ＯＣ２Ｈ５）　（化合物Ｅ） （２１）　　Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル−し−フェニルアラニル−クリシル−エチルエステル
（化合物Ａ）： Ｎ−ｐ−メトキシヘンシルオキシカルボニル−１７−フ
ェニルアラニン１６．５Ｐヲメルボルン−５−コニソー
２．３−−、；ソＪルボギシイミド　ジフェニルホスフ
ェート（以下ＮＤＰＰと略す。）２０．６！９゜トリエ
チルアミン７．０　ｍｅを酢酸エチル２５０２ｎ、ｅに
溶用！（Ｌ、これ（に塩酩クリシンーエチルエステル７
ｇをジノチルホルムアミｌ−”１００η？ｅに溶解しト
リエチルアミン７、　０　ｍｅで中和した溶液を加え、
室温にて一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチル、ジメ
チルポルムアミドを順次減圧留去し、残液を酢酸エチル
に躊解し、１０％クエン酸、５％炭酸水素すトリウム、
飽和食塩水にて順次洗浄Ｉ７、無水硫しす１−リウムて
乾燥した。乾燥後、酢酸エチルを減圧留去し、残渣（（
エーテルを加えて結晶化し、戸取し、乾燥して化合物Ａ
１６５ｇを得た。

融点　１２８〜１２９°Ｃ Ｒ．ｆｌ：　０．８０ 元）；さ分析値　Ｃ２　２　Ｈ２　６　Ｎ２　０．３と
して理論値（％）　：　Ｃ　６３．７５　　；　Ｈ　６
．３２　；　Ｎ　　６．７６実測値（％）　：　Ｃ　６
３．６７　　；　■−ｘ　６．３４　　；　Ｎ　　６．
７９（１））　Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル　　　□“−Ｄ−メチオニル−し−フエニノ゛レア
ラニルーグリシルーエチルエステル（化合物Ｂ）： Ｎ−ｐ−メト千シヘンンルオキシ力ルボニルーＤ−メチ
オ＝ン３．］３９を１噴ｔ”ａ　−Ｌ　チ）し５　（ｌ
　ｔｈｅ　Ｋ溶１竹し、これにＮ−ヒトロキシーノルボ
ルンー５ーエン−２．３−ンカルポキシイミド（以下Ｈ
　Ｏ　Ｎ　Ｂと略ず。）１．７９！ｉ７をテ）　ラヒＦ
’ｏ７ラン５０＋１＋（７に溶用′１′シて力ＩＪえ、
さらにシシクロヘキシルカルボシイミｌ’　２．０６　
９を加えて、０　℃にて撹拌後、漸次室温とし一晩撹拌
した。以下、この反応溶液を反応溶液へという。

ｆヒ合物Ａ　４．９７！ｉ’に７＝　ソー＃５．０＋ｉ
ｌｅＳ　　Ｉ−　ＩＪ　フルオロ１−′１酸３　６　ｍ
ｅを加え、水冷下１時間撹拌した。

Ｉ）−メトキシベンジルオキシカルボニル基カリｕ２さ
れていることを薄層クロマトクラフィー（でてｆ（＋、
１忍した後、トリフルオロＨ１：酸を室温：／ｒＣで減
圧留去し、残渣をエーテル−石油エーテルにて傾汚し、
乾菅した。乾燥後、残液をジメチルホルムアミｉ５　０
　ｍＣに溶解し、トリエチルアミンで中和した後入反応
溶液Ａ＋’′ｃＯ℃にて加え、漸次室温とし一晩撹Ｊ’
ｊ′Ｌ　タ。反応終了後、［−’ｉ’＋酸エチル、ジメ
チルボルムアミドを１１１！：ｉ次；１．父圧留去し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、］Ｏ％クエン酸、５％炭酸
水素ナトリウム、飽和食塩水にてｉｌｌ！ｉ次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、酢酸エチルを
減圧留去し、残液を少電の酢酸エチルに溶解し、エーテ
ルを加え結晶化し、１取し、乾燥して化合物Ｂ４．５ｇ
を得た。

融点　１６５〜１６７°Ｃ Ｒｆｘ　：　０．８７ 元素分（）ｆ値　Ｃ２７Ｉ−Ｉ３５Ｎ３０７Ｓ　　とし
て理論値（％）　：　Ｃ　５９．４３　　；　Ｈ　６．
４７　　；　Ｎ　７．７０実測値（％）　：　Ｃ　５９
．４６　　；　Ｈ　６．５９　；　Ｎ　７．６９（Ｃ）
　　Ｎ−１）−メトキシベンジルオキシ力ルホニル−Ｄ
−メチオニンスルポキシドーＬーフェニルアラニルーク
゛リシル−エチルエステルＣ化合物Ｃ）化合物Ｂ　２．
７３　？をジメチルホルムアミドに溶解し、これに過ヨ
ウ素１酸ナトリウム１．２１’の水３０ｍｅ溶液え加え
、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、水、ジメチルホ
ルムアミドを順次減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、１０％クエン酸、５％炭酸水、、！ミナトリウム、
飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムて
乾・顧した。乾燥後、酢酸エチルを減圧留去し、ゲル状
残渣にｎ−ヘキサンを加え戸数し、乾燥して化合物Ｃ２
，６ｇを得た。

融点　］６６４〜１６６° Ｃｆｌ：　０．７３ 元素分析値Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３０８Ｓ　　として理論値（
％）：　Ｃ５７，７４；　Ｈ６，２８；　Ｎ　７．４８
実Ａ！１］値（％）　：　Ｃ５７，３６；　Ｈ６，２７
；　Ｎ　７．１Ｇ（ｄ）　　Ｎ　−ｔ−７’　）キシカ
ルボニル−し−チロシル−Ｄ−メチオニンスルホキシド
−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル−エチルエステル（
化合物Ｄ）Ｎ−＋−ブトギシ力ルボニルーＬ−チロシン
］、２７り、Ｎ　Ｉ）　Ｐ　Ｐ　１．８５Ｌｉ、　　Ｉ
−リエチルアミン０．６３ｍ（！を酢１ｔ　：ｆ−、チ
ルｌ　００　ｍｅ　Ｋ溶１イし、室温にて４時間撹拌し
た。以下、この反応薄液を反応溶液Ｂという。

化合物０２６６ｇにアニソール２．０　ｍｅ　、　　ト
リフルオロ薗酩１４　ｍｅを加え、水冷下１時間撹拌し
た。

１）−−メトキシベンジルオキシカルボニル基が切除さ
れていることを薄層クロマトグラフィーにて確認した後
、トリフルオロ酢酸を室温にて減圧留去しく残渣にエー
テルを加え結晶化し、戸数し、乾燥した。乾燥後、ジメ
チルポルムアミド３　Ｑ　２７１ｅに溶解し、トリエチ
ルアミンで中和し、反応溶液Ｂに加えて室温にて一晩撹
拌した。反応終了後、酢酸、エチル、ジメチルホルムア
ミドを順次減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶Ｓ”ｆ６
　ｕ、１０％クエン酸、５％炭酸水素す）　ＩＪウム、
飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムて
乾燥した。乾燥後、イ［酸エチルを減圧留去し、残液に
ｎ−ヘキサンを加え結晶化し、戸数し、乾燥して化合物
Ｄ　２．３　Ｐを得た。

融点　１６３〜１６５°Ｃ Ｒｆｌ　：　０．６５ 元素分析値　Ｃ３゜Ｉ−Ｔ４４　Ｎ４０！ｌ　Ｓ　　と
して理Ｍｊｎ値（％）　：　Ｃ５８，１６；　Ｈ６，７
１；　Ｎ　８．４．８実測値（％）　：　Ｃ５８，２３
；　Ｈ６，２７；　Ｎ　７．６２（ｅ）　　Ｌ−チロシ
ル−Ｄ−メチオニンスルホキシド−Ｌ−フェニルアラニ
ルーグリシルーエチルエスデル（化合物Ｅ）： 化合物１）　０．６（５ｇにアニソール０．４．２　ｍ
ｅ　、　　Ｉ−リフルオロ酢酸３　ｍ（′を加え、氷冷
下１．．５１１．゛ｆ間撹拌した。

［−ブトキシカルボニルノ１（か切除されていることを
薄層クロマトクラフィーにて確認した後、トリフルオロ
ｖ３′１”ｌ′惨を室温にて減圧留去し、残７査（てエ
ーテルを加え結晶化し、訴・取し、乾燥して最終目的化
合物Ｅ０．６１！７を得た。

ｌ“１す１点　１１５〜１１８°Ｃ １ぐｆｌ　、　０．４９ Ｒｆ２：０．６（１ ノし　２１８　分４斤イ直　　Ｃ２７Ｉ−１３６Ｎ４０
７Ｓ　　ｅ　　ＣＦ３ＣＯＯＨ・Ｈ２Ｏと　して　理１
．ｆｈ値（％）　：　Ｃ５０，２８；　Ｈ５，（ｉ８　
　；　Ｎ　８．０９実測イ１ｉ′１（％）　：　Ｃ４９
，９８；　Ｈ５，／１４　　；　Ｎ　８．０２実施例 Ｘ　＝　Ｍｅ　ｔ　（０）、Ｙ　＝　Ｇｌｙ　−Ｔｙｒ
−Ｐｒｏ−５ｅｒ　−ＮＨ２〕（化合物Ｌ） （ａ）　Ｎ−し−ブトキシカルボニル−し−チロシル−
Ｌ−プロリン（化合物Ｆ）： Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシン２８１７、
ＮＤ　Ｐ　Ｐ　４．１１！９．　　ｌ−リエチルアミン
１．４０ｍｅを酢酸エチル１００　ｎｌｅに溶解し、室
温にて一晩撹拌し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−
チロシンか活性化されていることを薄層クロマトグラフ
ィーにて４１′６：誌した。

この反応溶液にＬ−プロリン１．３８ｇ−１ｌ・リエチ
ルアミン１．６７　ｍｅをメタノール２０　ｍｅに溶解
して加え、室温にて一晩撹拌した。

反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を４％水酸化アン
モニウムに溶解し、エーテルで２回洗浄した後、水層を
クエン酸酸性とし、析出する結晶を酢酸エチルで抽出し
、飽和食塩水で中性になるまで洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去し、残渣にエー
テルを加え結晶化し、戸数し、乾燥して化合物Ｆ　２．
７　！を得た融点　１１８〜１２０°Ｃ Ｒｒｔ　　：　　０．４１ 元素分析値Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２０６・１１２０　　として
理論値（％）　：　Ｃ５７，５６；　ｉ（７，１２；　
Ｎ　７．０７実測値（％）　：　Ｃ５７，７８；　Ｈ７
，２４；　Ｎ　７．０７（１））　　Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−０−ヘ
ンシルセリルアミド（化合物Ｇ）： 化合物Ｆ３．７１、Ｎ　Ｄ　Ｐ　Ｐ　４．．１ｉ、トリ
エチルアミン］、、　４　ｍｅを酢酸エチル１．００　
ｍｅに溶解し、室温にて５時間撹拌した。以下、この反
応溶液を反応溶液Ｃという。

Ｎ−ｐ−メトキシヘンシルオキシカルボニル−Ｌ−セリ
ンに、水素化ナトリウム存在下ペンジルブヮマイドを反
応させて得たＮ−１〕−メトキシヘンシルオキシカルボ
ニル−Ｌ−０−ベンジルセリンを、クロル炭酸エチルて
混合酸無水物となし、これにアンモニア水を加えてＮ−
■〕−メトギシベンジルオキシ力ルボニル＝Ｌ−０−ベ
ンジルセリルアミドを得た。この化合物３．９１にアニ
ソール４、６ｍｅ　％　　）リフルオロ酢酸３３　＋ｎ
、ｅを加え、水冷下１時間撹拌した。ｐ−メトキシヘン
ジルオギシ力ルホニル基か９ｊ除されていることを薄層
クロマトグラフィーにで（＋ｆｉｉ　１：忍した後、ト
リフルオロｕ１酸を室温にて減１］Ｅ留去し、残渣にエ
ーテル−石？ｉ１１エーテルを加え結晶化し、計数し、
乾燥した。乾燥後、結晶をジメチルポルムアミド３０　
ｍｅに溶解し、トリエチルアミンで中和後、反応溶液Ｃ
に加え、室温（でて−晩撹拌した。

反応終了後、酢酸エチル、ジメチルポルムアミドを順次
減圧留去し、残浴を醋酸エチルに溶）ヂ１し、１０％ク
エン酸、５％炭酸水素すトリウム、飽和食塩水にて順次
洗浄し、無水硫酸すｌ−ＩＪウムて乾燥した。乾燥後、
酢酸エチルを減圧留去し、残浴にエーテルを加え結晶化
し、痙取し、乾Ｎシした。

乾燥後、この結晶を、クロロホルム：メタノール−１０
：　１　２　ｍｅ（／’Ｃ溶ｆｉｇ　シ、シ’Ｊ　ｊＪ
　’５”　＃　：ｌＪ　ラＡクロマｌ−グラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１で溶出）にて精製し
、目的物フラツジ　　　゛□ヨンを集め、溶媒を減圧留
去し、残浴を少壮の酢酸エチルに溶解し、エーテルを加
え結晶化し、Ｉ１５取し、乾燥して化合物Ｇ　３．８　
！７を得た。

融点　１１３〜１１５℃ Ｒｆｌ　：　０．６２ 元素分析値Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４０７・１／２　Ｈ２Ｏとし
て理論値（％）：　Ｃ６１，７９；　Ｈ６，９２；　Ｎ
　　９．９４実測値（％）　：　Ｃ６２，１０；　Ｈ７
，１３；　Ｎ　１０．０１（ｃ）Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−し−チロシル−し−プロリル−Ｌ−セリルアミ
ド（化合物Ｈ）化合物Ｇ　３．８　Ｐをメタノールに溶
解し、これに５％パラジウムカーボン２．０７を加え、
水素ガスを通し室ｉ７＋１１常圧にて４８時間撹拌した
。反応終了後、ハラジウムカーボンを１去し、メタノー
ルを減圧留去し、残渣をクロロホルム：メタノール：水
＝　８　：　３　：　１　２ｍ、ｅに溶解し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：水−８：３：１で溶出）に′てれ１□製し、目的物
フラクションを集め、溶媒を減圧留去し、残ｊ査を少−
甲の酢酸エチルに溶解し、エーテルを加え結晶°化し、
計数し、乾燥して化合物Ｈ１，６Ｐを得た。

融点　１２６〜１２９°Ｃ Ｒｆｌ　：　０４６ 元素分析値Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４０７・］、／２　Ｈ２Ｏと
して理論値（％）　：　Ｃ５５，８０；　Ｈ７，０２；
　Ｎ　１１．８３実測値（％）　：　Ｃ５５，７４；　
Ｈ７，３８；　Ｎ　１０．８６（ｄ）Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−し−チロシル−Ｌ）−メチオニンスルボキ
シドー■７−フェニルアラニル−クリシル−ヒドラジド
（化合物Ｊ）：化合物Ｄ２．３３Ｆのメタノール５０７
１１ｅ溶液にヒドラジンヒトラード０．８５　ｍｅを加
え、室温にて４８時間撹拌した。反応終了後メタノール
を減圧留去し、残渣にさらに少量のメタノールを加え、
減圧留去し、この操作をヒドラジン臭かなくなるまで繰
り返した。この結晶性残浴（こ石油エーテルを加え、Ｄ
・・取し、乾燥して化合物Ｊ２．１．５Ｆを（４Ｊた。

１・、翅；点　１３７〜１４０°Ｃ ■＜ｒｌ：０．３２ 元素分析値Ｃ３０Ｈ４２Ｎ６０８Ｓ　＠Ｈ２０として理
論値（％）　：　Ｃ５４，２０；　Ｈ６，６７；　Ｎ　
１２．６４実測値（％）　：　Ｃ５３，９８；　Ｈ６，
７２；　Ｎ　１２．０５（ｅ）Ｎ−ｔ−７トギシノノル
ホニルーＬ−チロシル−Ｄ−メチオニンスルホ、キシド
−Ｌ−フェニルアラニル−クリシル−１７−チロシル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−セリル−アミド（化合物Ｋ）： ｆｌｓ　’Ｃｉ物Ｊ　（−）、９１ｇをジメ−ｆ−ルホ
／Ｌ’　Ａ　７　ミｌ’　５０　＋＋＋ｇに溶解し、−
５０℃冷却撹拌下３．９Ｎ塩酸−ジオキ”ｊン１．１　
？Ｉ７ｅ　、亜硝酸イソ７　ミル０．２　ｍｅを加え、
−１０℃〜−５℃にて３０分間撹拌した。再び温度を−
５０′Ｃに冷却し、トリエチルアミンを加え、中和した
。以下、この反応溶液を反応溶液りという。

化合物ＨＯ，６５Ｐ　ｆ／ｉｃアニソール０．６ｍｅ、
トリフルオロ酢酸４．２　ｍｅを加え、水冷下１時間撹
拌した。

ｔ−ブトキシカルボニル基が切除されていることを薄層
クロマトグラフィーにて確認した後、トリフルオロ酢酸
を室温にて減圧留去し、残浴にエーテルを加え結晶化し
、ｅ取し、乾虎した。乾燥後、この結晶をジメチルホル
ムアミド３０　ｍｅに溶ｉ’ｊｆ　ｔ／、トリエチルア
ミンで中和した後、反応溶液りに一５０℃で加え、順次
４℃とし、４８時間撹拌した。

反ｊ竜、終了後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、
残渣に酢酸エチルを加え結晶化し、瀘取し、乾燥した。

乾燥後、この結晶を、クロロホルム：メタノール：水−
８：　３　：　ｌ　　２　ｍｅに溶解し、シリカゲルカ
ラムクロマレグラフイー（クロロホルム：メタノール：
水−８：３：１で溶出）にて精製し、目的物フラクショ
ンを集め、溶媒を減圧留去し、残Ｒｔに酢酸エチルを加
え結晶化し、１取し、乾・燥して化合物ＫＯ，３：ｌを
得た。

融点　１５５〜１５７°Ｃ Ｒｆ】：　０．２１ 元素分析値Ｃ４７Ｈ６２Ｎ８０１３Ｓ・５／２　Ｈ２Ｏ
として理論値（％）　：　Ｃ５５，１２；　Ｈ６，５９
；　Ｎ　１０．９４実ル１１１［直（％）　　：　　Ｃ
５５，１２；　　　Ｈ６，３７；　　　Ｎ　　１０．５
２（ｆ）　　Ｌ−チロシル−〇−メチオ゛ニンスルホキ
シドーＬ−フェニルアラニル−グリシル−Ｌ−チロシル
−Ｌ−プロリル−し−セリル−アミド（化合物Ｌ）： 化合物に０．３２９にアニソール０．２　ｍｅ　、　　
ｌ・リフルオロ酸ｅ　２　ｍｅを加え、０℃にて１．５
時間撹拌した。

［−ブトキシカルボニル基か切除されていることヲ酵ｊ
・”クロマトクラフィー（てて確認した後、トリフルオ
ロ酉′ｌ酸を室温シてて減圧留去し、残渣にｌｙｌ：酸
エチルーエーテルを加え結晶化し、戸数し、乾燥して最
終目的化合物Ｌ０．２８ｇをイ１１た。

融点　１５５℃（５ｉｎｃ。） Ｒｆ　］、　：　（１，０３ Ｒｆｚ：（１，］４ 元素分析値Ｃ４２Ｈ５４Ｎ８０１１　Ｓ　＠ＣＦ３ＣＯ
ＯＨ”　３　Ｈ２Ｏとして 理論値（％）　：　Ｃ５０，４７；　Ｈ５，８７；　Ｎ
　１０．７０実測埴（％）　：　Ｃ５０，２９；　Ｈ５
，５８；　Ｎ　１０．３３実施例３ ＝Ｍｅｔ、（０）、Ｙ　＝　ＮＨＮＨｚ　：ｌ　（化合
物Ｒ）（ａ）　　Ｎ　−１）−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−Ｄ−メナオニル−Ｌ−フエニルアラニル−
メラールエスデル（化合物Ｍ）： Ｎ　−−１）−メトキシベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−メチオニン４．７７を舶゛酸エチル５０ｍｅに溶解シ
、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド３０９ｇ−
を加え約２０分間撹拌後、塩酸Ｌ−フェニルアラニルー
メチルエステル３．２４　Ｆ　、）　ＩＪエチル７　ミ
ン２．１　ｍ、ｅ−、クロロホルム約３０ｍｅより調整
シたＬ−フェニルアラニル−メチルエステルのクロロホ
ルム溶液を加え、−昼夜撹拌後、生成した尿素誘導体を
１去し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶用了し、
１０％クエン酸、５％炭酸水素ナトリウム、Ａ（１・て
て順次洗浄し、有機層を無水硫酸すトリウムて乾燥した
。乾燥後、酢酸エチルを留去し、残’１４Ｅに石油エー
テルを加え結晶化した。この結晶を酢酸エチル−石油エ
ーテルより再結晶して、化合物Ｍ６７ｇを得た。

融点　１４．０〜１４４°Ｃ 元素分析値　Ｃ２４Ｈ３００６Ｎ２Ｓ　　として理論値
（％）　：　Ｃ６０，７４；　Ｉ−１６，３７；　Ｎ　
５．９０実測値（％）　：　Ｃ６０，６１；　Ｈ６，６
２；　Ｎ　６．０４（＋））　　Ｎ　−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−Ｄ−メチオニンスルホキシド
−し−フエニルアラニルーメチルエスデル（化合物Ｎ）
：化合物Ｍ　４．７５　’ｉ　ノメタ／　−ルア　０　
ｍｅ　ｇ　１　ト、過ヨウ素酸すｌ・リウノ＼２７８ｇ
−の水溶液約３０　ｍｅを混合し、室ンｊ＋’ｒにて撹
拌した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーにて（ｉ
ｌｌ　１語し、約３時間接溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルに溶）１イし、１０％クエン酸、５％炭酸水素ナト
リウム、水にてｌ１ｉＥｉ次洗浄し、；ｉ、１！を水硫
酸すトリウムて乾燥した。乾’ｒ：’ｉｓ後、ｌｌ！Ｉ
′ｌ：酸エチルを留去し、残渣にエーテルを加え結晶化
して、化合物Ｎ　４．、３　ｇを得た。

融点　１６０〜１６２°Ｃ （ｃ）　　Ｎ　−ｔ−７’　＋・キシカルボニル−Ｔ−
−（−ロシル−Ｉ）−メチオニンスルホキシド−Ｌ−フ
ェニルアラニル−メチルエステル（化合物Ｐ　）　：化
合物Ｎ　４９］、　９にアニソール４．、４．　ｍｅを
加え、トリフルオロ酢酸存在下、水冷下１時間撹拌して
、■）−メトキシベンジルオキシカルボニル基を切除し
た。トリフルオロ酢酸を室温にて留去し、残渣をエーテ
ル−石油エーテルにて傾ｒ’４　Ｌ／た。この油状物を
、水酸化す）　ＩＪウムペレット上で減圧乾燥し、ジメ
チルホルムアミドに溶解し、トリエチルアミンで中和後
、Ｎ−ｔ−ブトギシカルボニルーＬ−チロシル−ＨＯＮ
　Ｂ　３．５５！７のジメチルホルムアミド溶液１０　
ｍｅを加えた。２４時間後、ジメチルホルムアミド゛を
留去し、残渣に顛酸エチルを加え溶解し、１０％クエン
酸、５％炭酸水素すトリウム、水にてｌ：ｌＮ１次洗浄
し、無水硫酸すトリウムて乾１．■シた。溶媒を留去し
、エーテルより結晶化し、酸１ンエヂルーシエチルエー
テルより再結晶して、化合物１〕４９９を得た。

融点　１０５〜１０８°Ｃ 元素分析値　Ｃ２ｑＨ３９０ｓＮ３Ｓ・］、／４　Ｉ−
１２０どして理論値（％）　：　Ｃ５８，６２；　Ｈ７
，０４；　Ｎ　７．０８実、測値（％）　：　Ｃ５８，
６０；　　Ｈ７，０６；　　Ｉ’Ｊ　（３，６１（ｄ）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−チロシル−Ｉ）−メ
チオニンスルボギシドーＬ−フェニルアラニル′−ヒド
ラジド（化合物Ｑ）： 化合物Ｐ　２．９５　Ｐのメタノール溶液１００　ｍｅ
にヒト　　　　□ラジンヒドラー１・２．５　ｍｅを加
え、室温にて撹拌した。２４時間後メタノールを留去し
、エーテルを加え結晶化した。この結晶をエタノール−
ニーデルより１与結晶して（化合物Ｑ］５７を得た。

融点　１４１〜１４３°Ｃ 元素分析値　Ｃ２５１１３９（ｈＮ５Ｓ　１１Ｈ２０と
して理論値（％）　：　Ｃ５５，３４；　Ｈ６，８０；
　Ｎ　］、１．８８実測値（％）　：　Ｃ５５，１１；
　Ｈ６，９８；　Ｎ　１２．０］い）Ｌ−チロシル−Ｄ
−メチオニンスルポキシドーＬ−フェニルアラニル−ヒ
ドラジ）”　（１’を合物Ｒ）： 刺のトリフルオロＬｌｌ′１．酸を′−ｆ：：！、湿に
て減圧留去し、エーテルを加え最終目的化合物Ｒ０，６
９ｇを得た。

Ｒｆ２：　　０．１．５ 元素分析値Ｃ２３Ｈ３１０５Ｎ５Ｓ　”　２ＣＦ３ＣＯ
ＯＨ＠　３Ｈ２０理論［直（％）　：　Ｃ４２，０２；
　ｉ（５，０６；　Ｎ　９．０８実ン則イ直（％）　　
：　　Ｃ４１，８９；　　　Ｉ−１４，８］　　　；　
　　Ｎ　　９．２８実施例 ＝　Ａｌ　ａ、　Ｙ　＝　Ｇｌｙ−ＯＣ２Ｈ５〕（化合
物Ｕ）（ａ）　　Ｎ　−１）−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−Ｄ−アラニル−し−フェニル′フ′ラニル
ーＴ−−グリシル−エチルエステル（化合物ｓ　）　：
Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラ
ニン２．５！ｉ？、Ｎ　Ｉ）　Ｐ　Ｐ　４．、１ｇ、ト
リエチｋ　−ｆ　ミン１．４　ｎｌｅヲ７！ｌ’ｔ、Ｌ
’ｄ　ｘ　＋　ル１００　＋ｌ＋ｅ　Ｋ溶）竹した。

以下、この反応溶液を反応ぶ溶液Ｅという。

ｆヒ合物Ａ　４．５　’！にアニソール４．、　（３ｍ
ｅ　ｚ　　ｌ・リフルオロ１ＩＩＩ′ｌ酸３３　ｍｅを
加え、水冷下１時間撹拌した。

１）−メトキシベンジルオキシカルボニル基が切除され
ていることを薄層クロマトグラフィーシてて確認した後
、１．　ＩＪフルオロ酢酸を室温にて減圧留去し、残）
右をエーテル−石油エーテルにて傾河し、乾燥した。乾
燥後、残渣をジメチルポルムアミド５０７７１ｅに溶解
し、トリエチルアミンで中和した後、反応）容部Ｅに加
え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、ｌｌ！１１１
．酸エチル、ジメチルホルムアミドをｌ１ｌ（ｉ次ｉ１
表１１：、留去し、残ｌ査を１ｖ［酸エチルに溶解し、
１゜り６クエン酸、５％炭酸水素すトリウム、飽和食塩
水にて順次洗浄し１．ＱＨｊ水ｆ１．ｆｅ酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥後、ｌ’ｌＩｔ酬エチル全エチル１２
１−Ｃ留去し、残渣を少）１：のｌ’ｉ’１１！エチル
に溶解し、エーテルを加え結晶化し、１Ｐ取し、乾・燥
して化合物５３．５８！７Ｑ得た。

融点　１３７〜１４１°Ｃ Ｒｆｌ：　０．８５ 元素分析値　Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３０７として理論値（％）
　：　Ｃ６１，８４，；　Ｈ６，４４；　Ｎ　８．６６
実１１１１１　イ直（％）：　　Ｃ６］、８６　　　；
　　　Ｈ６，４６；　　　Ｎ　　８．１７（＋））　　
Ｎ−ｔ−ブｌ−ｌ＝ジカルボニル−Ｌ−チロシル−■つ
−アラニルーＬ−フェニルアラニ、ルーグリシル−エチ
ルエステル（化合物Ｔ）： Ｎ−１−フトキシ力ルボニルーＬ−チロシン１９７ｇ、
Ｎ　Ｄ　Ｐ　Ｐ　２．’８８５ｉ’　、　　）リエチル
アミン］、Ｏｍｅを酢酸エチル１００　ｍｅに溶解し、
室温にて５時間撹拌した。以下、この反応溶液を反応溶
液Ｆという。

ｆヒ合物Ｓ３．２１にアニソール２．９４ｎｒｅｚ　　
トリフ　ルオロ前酸２１　ｍｅを加え、水冷下１時間撹
拌した。

１）−メトキシベンジルオキシカルボニル基が切除され
ていることを薄層クロマトグラフィーにて確認した後、
トリフルオロ酢酸を室温にて減圧留去し、残渣にエーテ
ル−石油エーテルを加え結晶イピし、戸数し、乾燥した
。乾燥、後、ジメチルホルムアミド５０　ｍｅに溶解し
、トリエチルアミンで中和し、反応溶液Ｆに加えて室温
にて一晩撹拌した。

反応終了後、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドを順次
減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン
酸、５％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、酢酸エチ
ルを減圧留去し、残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、エ
ーテルを加え結晶化し、戸数し、乾燥して化合物Ｔ３．
１５５’を得た。

融点　１１６〜１１９°Ｃ Ｒｆｌ　：　０７６ 元素分析値Ｃ３０Ｈ４ＯＮ４０８として理ｊ倫値（％）
　：　Ｃ６１，６３；　Ｈ６，９０；　Ｎ　９．５８実
測値（％）　：　Ｃ６１，３６；　Ｈ７，０７；　Ｎ　
９．２０（ｃ）　　Ｌ−チロシル−Ｄ−アラニル−Ｌ−
フェニルアラニル−グリ・シル−エチルエステル（化合
物Ｕ化合物Ｔ　１．１７ｓ’に７　＝　Ｖ　−＃　０．
８４ｍｅ＼）　’Ｊ　７／ｌ／オロ酢ｒ’＋％　６　ｍ
、ｅを加え、０°Ｃにて１．５時間撹拌した。

し−ブトギシ力ルボニル基か切除されていることを油層
クロマトクラフィーにて確認した後入　トリフル副口酢
酸を室？Ｍｔ’ｔにて減圧留去し、残渣にエーテルを加
え結晶化し、沢取し、乾燥した。乾燥後、この結晶を２
０％Ｉ！ｌ′ｌ：ｌ峻３０　ｍｅに溶解し、アンバーラ
イ１−ＩＲＡ−４００（アセテート型）１０２を加え、
室ｌｆｉ’＋にて３０分間倣しく撹拌した。アンバーラ
イトＩＲＡ−４００を戸去し、樹脂を少量、の２０％酢
酸にて洗浄し、この洗液をｐ液と合し、エーテルで１回
洗浄し、°減圧留去し、残渣にエーテルを加え結晶化し
、沢取し、乾燥した。

次に、この結晶をセファデックスＧ−２５のカラム・パ
ーティションクロマトグラフィー（ブタノール：酢酸：
水＝４．：ｌ：５の上層て展開）にＪ：　旧’＋１２−
製した。目的物を含むフラクションを集め、溶媒を減圧
留去し、残渣にエーテルを加え結晶化し、γＦ’取し、
乾燥して最終目的化合物Ｕ０．８］Ｊを得た。

融点　８５〜９０°Ｃ Ｒｆｌ：　０．４９ Ｒｆ２：０．６８ 元素分析値Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４０６・ＣＨ３ＣＯ０Ｈ・１
／２　Ｈ２Ｏとして 理論値（％）：　Ｃ５８，５８；　Ｈ６，７４；　Ｎ　
１０．１２実測値（％）：　Ｃ５８，３８；　Ｈ６，６
３；　Ｎ　１０．３６特許出願人　大日本製薬株式会社 代理人　坪井有四部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％ （式中、ＸはＭｅｔ（０）またはＡ、ｌａを、Ｙはｃ、
   ＋ｙ−ＯＣ２Ｈ５、Ｇｌｙ　−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−３ｃｒ
   −Ｎｌ２またはＮ　Ｉ−Ｉ　Ｎ　Ｉ−１２を意味する。 但し、ＸがＡｈａのときは、ＹはＧｌｙ　−ＯＣ２Ｈ５
   である。）て表わされるデルモルフィン誘導体またはそ
   の塩。