JPS59199664A - ジフエニルアゾメチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はジフェニルアゾメチン誘導体、それらの製法
並ひにそれらを含有する医薬組成物に関するものである
。

本発明に係るジフェニルアゾメチン化合物は一式（■）
。

（式中−■（は−（Ｃ）１２）４０１ｊ　−（ＣＩ−１
２）２−（Ｊ−１０Ｈ−Ｃｆ■。

−ＣＨ２−ＣｌｌＯＨＣ２Ｉ−１５＝　　ＣＨ２−ＣＨ
ｏｌ−１−ＣＩ：ｌ−１２−ＣＯＯＩＩ、−ＣＩ−１２
−ＣＩ４０１−１−Ｃｒ−１２ＣＯＮＩ’−１２−−Ｃ
ｆ■２−ＣｌＴ２−ＣＪ−１０１，−＋−ＣＩＩ２０Ｉ
−１または（Ｊ−１２−Ｃ１（０１−１−ＣＯＯＩ’−
１を表わす）で示される。

不整炭素原子を持つ式（Ｉ）の化合物はラセミ休の形で
あっても−それらのエナンチオマーの形であってもよい
。

本発明に係る式（１）のジフェニルアゾメチン誘曽体は
一式： で示されるペンツフェノンと一式：Ｈ２Ｎ−Ｒで示され
る化合物（所望により、光学的に活性なエナンチオマー
であってもよい）とを反応させることからなる方法に従
って製造することかできる。この反応はエーテノペメタ
ノールーエタノールまたはトルエンの（イ、な溶媒中−
３０〜］２０°Ｃの温度で行なうことかできる。

次に実施例を挙りて本発明の詳細な説明する。

化合物の構造は一元素分析、並びにＴＲおよびＮＭＲス
ペクトルに基づいて確認した。出発物質であるペンツフ
ェノンはフランス特ｆＦ７５／２４．０６５に記載され
ている。また−化合物ＲＮＦＩ２もこの文献に記載され
ている。

実施例１　４−（Ｃ（２−クロロフェニル）−（５−ク
ロロ−２−ヒドロキシフェニル）−メチレン］アミン）
−ブタン−】−オール （２−’／クロロフェニル−（５−１０ロー２−ヒドロ
キシフェニル）−メタノン８Ｌｌ（０，０３モル）−エ
ーテル］、　５０　ｍｃおよび４−アミノフタノー１−
オール４！７（０，０４８モル）を５００　、、ｅのフ
ラスコに入れる。

反応混合物を／！Ｉｉ’ｒ　１ｉ７ｅさせ〜溶媒を蒸発
させる。残留物をシリカ　カラムによるクロマトグラフ
ィーにかげ−クロロホルム／酢酸エチルの混合物で溶：
’ｉｌシて精製する。所望の生成物を含有する両分を集
めて蒸発１；１ｚ固する。得られた油状物質を石油エニ
テル中で結晶化させる。Ｍ、　Ｐ、　（Ｍｃｃｔｌｅｒ
　）　＝９１８°Ｃ 実施例２　４．−（〔（２−クロロフェニル）−（５−
クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−メチレン」アミン
）−フラン−２−オール （２−クロロフェニル）〜（５−クロロ−２−ヒドロキ
シフェニル）−メタツノ３，４ｖと４−アミノブタン−
２−オール１０７７およびメタノール２００ｒ、ＩＣを
還流温度に加熱する。

反応の進行をクロマトグラフィー（Ｔ１．Ｃ）で追跡し
、Ｔ　Ｌ　Ｃてケトンか検出されなくなるまて４−アミ
ンブタン−２−オールを定期的に加える。

混合物を蒸発乾固し、残留物を水および塩化メチレン間
に分配し−その有機層をデカントし−Ｐｖ１ｇ　Ｓ　０
４て乾燥してｒ過し〜ｆ液を蒸発乾固する。

生成物をシリカ　カラムにかけ一酢酸エチルで溶ｆ４ｆ
ｋ　Ｌで精製し、さらに生成物を植物性活性炭で処理し
た後−ペノタンから再結晶する。Ｉｖｌ、Ｐ、−７１５
〜７３５°に の化合物のエナンチオマーは−（２−クロロフェニル）
−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−メタツノ
と４−アミノフラン−２−オールのエナンチオマーとを
同じ方法で反応させることにより製造することができる
。

」１記の方法と同様にして製造された本発明に係る化合
物群、の構造および物性を以下の表に示す。

本発明に係るジフェニルアゾメチン誘導体を薬理実験に
かけたところ、中枢神経系に対する作用を有することか
わかった。

本発明化合物の急性毒性は、マウスに対する腹腔内投与
に基いて決定した。即ちＬＩ）５ｏ（５０％致死量）は
−２００〜６００　ｍｇ　／　Ｋ９の範囲にあった。

被検化合物の抗抑うつ活性は、マウスにおけるｆ、−５
−ヒドロキシトリプトファン（Ｌ−５−Ｔ−Ｔ］゛Ｐ）
誘発性頭部けいれんに対する拮抗作用に基いて証明され
た。

即ち、マウス（ＣＤＩ雄性−Ｃｈａｒｌｃｓ　Ｒｉｖｅ
ｒ１’ｒａｎｃｅ　；　　体重１．８〜２２ｙ）に被検
化合物の漸増量または溶媒を−Ｌ−５−Ｉ−Ｉ　Ｔ　ｐ
　（投与ｍ　２５０ＩＩ夕／に９）と共に皮下注入した
。このＬ　−５−１１Ｔ　Ｐ住人の４５分後に各マウス
の頭部けいれんの回数を１分間数えた。

各処理ことに、頭部けいれんの平均数、並ひに対照群に
対する反動％を計算した。

ｌ〜１）５０　（５ｏ％活性用量−即ち平均頭部けいれ
ん回数を５０％減少させる用量）を、用量−効果曲線か
らＭｉｌｌｅｒおよびＴａ１ｎｔｅｒの図式法（１９４
４）に従って求めた。

本発明に係る化合物群の腹腔内投与におけるＡＩ〕５ｏ
は２０〜４０　ｍｙ　／　Ｋｙの範囲にあることが判っ
た。

本発明化合物の抗痙れん活性は−マウスにおけるビクク
リンの致死効果に対する拮抗作用に基いて証明された。

ヒククリンはシナプス後部のＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸
）作（ト）性受容体に対する比較的−選択的な遮断剤で
あって−その座れんおよび致死作用は脳内Ｇ　Ａ　Ｂ　
Ａレベルを高める化合物またはＧＡＢＡ擬似作用を有す
る化合物により拮抗される。

本発明に係る物質の５０％活性用ｆｆｉ　（ＡＤ５０　
）、即ち、５０％の動物をビククリンの影懇〉から保護
する量を求めた。

その結果−腹腔内投与時における本発明に係る化合物群
のＡｊ〕５ｏは２０〜１．００　ｍｙ　／　Ｋｉ＋の範
囲にあった。

本発明に係る化合物群は抗抑うつおよび抗痙れん活性を
有するお共に、不安解消−鎮痛および抗炎症剤としての
性質をも有する。これらの化合物ＪＩＡは、臨床および
獣医学分野における中枢神経系の種々の疾患の治療−例
えば抑うつ症〜精神病、並ひにてんかん、けいれん性麻
痺−運動異常などの神経学的疾患の治療に用いることか
できる。

従って本発明はまた一賦形剤と共に一化合物＜Ｉ）を活
性な有効成分として含有する−特に経口投与（錠剤類、
被覆錠剤類、ゼラチンカプセル類−カプセル類、カシェ
剤類、または経口用の溶液または懸濁類）−または非経
口投与に適する医薬組成物を提供するものである。

本発明化合物群の１日当りの投与量は２５０〜５．００
０−ｖとすることができる。

特許出願人　　シ　ンセ　ラ　ホ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： （式中−Ｒバー　（ＣＨ２）　４０Ｈ−−（Ｃ１１２）
   　２−ＣＩ−］］’０Ｈ−ＣＩ−１３−−Ｃト１碍１−
   １０Ｉ−１−Ｃ２Ｉ−１５、−０１１２−ＣＩ−１０１
   −１，−Ｃ１１２−ＣＯＯＩ−１−−ＣＨ２−Ｃ１１０
   １１−ＣＩ（２−ＣＯＮＩ−１２、−ＣｔＩ２−Ｃ１１
   ２−ＣＩ−ＩＯＨ−ＣＩ−１２０１１または−Ｃ１１，
   ＣＦ−１０８’−ＣＯＯＩ−１基を表わす）で示される
   化合物であって一不整炭素原子を含む場合には−そのラ
   セミ体または光学異性体の形であってもよい化合物。 ２．４−（〔（２−クロロフェニル）−（５−クロロ−
   ２−ヒドロキシフェニル）−メチレンコアミノ）−フラ
   ン−１−オールである第１項に記載の化合物。 ３．４−（Ｃ（２−クロロフェニル）−（５−クロロ−
   ２−ヒドロキシフェニル）−メチレン〕アミン）−フラ
   ン−２−オールである第１項に記載の化合物。 ４、第１項に記載の化合物の製造方法であって、で示さ
   れるベンゾフェノンと一式：　ｌ−１２Ｎ−Ｒて示され
   る化合物（所望によりそのエナンチオマーの形であって
   もよい）を反応させることを特徴とする方法。 ５、第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物を含有す
   る医薬。