LU85312A1 - Diphenylazomethines substituees,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Description
DIPHEKYLAZOMETHINES SUBSTITUEES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention concerne des diphenylazomethines substituées, leur préparation et leur application en théraDeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule OH
: -OC.
O" dans laquelle R est le radical -(CH2)4 OH, - (CH2) 2~CHOH-CH3, -CH^-CHOH-C^, -CK2_ CHOH-CH2-COOH,-CH -CHOH- CH CONH- / -CH -CH -CHOH- CH2OK ou -CH2-CHÔH-COOH.
Les composés de l'invention comportant un carbone asymétrique peuvent exister sous la forme racémique ou sous forme de leurs énantiomères, qui font partie de l'invention.
Selon l'invention, on prépare les composés de la manière suivante : on fait réagir la benzophénone de formule
Cl Nc=o
CT
avec un composé de formule H2N-R, éventuellement sous forme d'énantiomère optiquement actif, à une température allant ce 30 à 12QPC, dans un solvant tel que l'éther, le méthanol, l'éthanol ou le toluène.
Les exemples suivants illustrent l'invention..Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. La benzophcnone de départ est décrite dans le brevet 75 2-5^5. / Les composés sont décrits dans la littérature.
2
Exemple 1. ^[(chloro-2 phênyl) (chloro-5 hydroxy-2 phënyl) méthylène} amino^-4 butanol-1.
Dans un ballon de 500 ml, on introduit 8 g (0,03 mole) de (chloro-2 phënyl)(chloro-5 hydroxy-2 phënyl) méthanone, 150 ml d'éther et 4 g (0,048 mole) d'amino-4 butanol-1.
On porte le mélange réactionnel à 1 * ébullition, on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en ëluant avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle. Les fractions contenant le bon produit sont réunies et évaporées à sec. On obtient une huile que l'on fait cristalliser dans de 1'éther de pétrole.
F (Mettler) = 91,8°C
Exemple 2. ^[(chloro-2 phënyl) (chloro-5 hydroxy-2 phënyl) méthylène] amino^-4 butanol-2.
On porte à la température du reflux un mélange de 3,4 g de (chloro-2 phënyl)(chloro-5 hydroxy-2 phênyl)mëthanone, 1,07 g d'amino-4 butanol-2 et 200 ml de méthanol.
On suit l'évolution de la réaction en chromatographie (CCM) et on ajoute régulièrement de l'amino-4 butanol-2, ceci jusqu'à la disparition de cëtone en CCM.
On évapore à sec, reprend entre l'eau et le chlorure de méthylène, décante la phase organique,la seche sur MgSO^, filtre et évapore à sec. On purifie le produit sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et on le fait recristalliser dans du pentane après traitement au charbon végétal.
F = 71,5 - 73,5°C
L
3
Les énantiomères de ce composé ont été préparés de la même manière, par réaction entre la (chloro-2 phényl)(chloro-5 hydroxy-2 phényl)mëthanone et les énantiomères de l'amino-4 butanol-2.
, Les composés de l'invention sont représentés dans le tableau suivant.
w' j i i - 4
Tableau A“
CI C=N-R
ir
Compose R F(°C) 1 (CH2)4OH 91,8 °C (Mettler) 2 (CH2)2-CHOH-CH3 71,5 - 73,5°C (Tottoli) 52,5 - 53 °C (Tottoli) 3 (S) (CH2)2-CHOH-CH3 ’ a20 = + 15f3o (c=i#cHCl3)
V
Γ 53 - 53,5°C (Tottoli) 4 (R) (CH2)2-CHOH-CH3 α20 = _14^8ρ (C=1,082;CHCl,) D i V.
5 CH2-CHOH-C2H5 64 - 66°C (Tottoli) •r 6 CH2-CHOH-CH2-COOH 145 - 146°C (Tottoli) 7 CH2-CHOH-CH2-CONH2 108 - 109°C (Tottoli) 8 CH2CH2“CHOH-CH2OH huile visqueuse 9 CH2-CH0H-C00H 234°C (dec) sous forme de sel de sodium l^\ 5
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur action sur le système nerveux central.
La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 (dose léthale 50 %) varie de 200 à 600 mg/kg.
L'activité antidépressive des composés à été montrée par l'antagonisme vis à vis des "head-twitches" (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris.
Les souris (mâles CD1, Charles River France ; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg, par voie sous-cutanée. Quarante cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre de "head-twitches" (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pendant une minute.
Pour chaque traitement, la moyenne des "nead-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés.
A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Teinter (1944) .
La DA 50 des composés de l'invention varie de 20 à 40 mg/kç par voie intrapéritonéale.
L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicucu-lline chez la souris.
*
La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des , récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets con- I vulsivants et létaux sont antagonisës par les composés éle- ! vant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA- ' mimétique.
5 On a évalué la dose active 50% (DA 50) , dose protégeant 50% des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées.
La DA 50 des composés de l'invention varie de 20 à loo mg/kg par voie intrapéritonéale.
Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possèdent également des propriétés anxiolytiques, analgésiques et antiinflammatoires. Il sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du systène nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilespie, la spasticité, la diskynësie.
L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions „ buvables) ou parentérale.
* La posologie quotidienne peut aller de 250 à 5000 mg.
U
Claims (6)
1. Diphënylazomethines répondant à la formule (I) . -ce tir" dans laquelle R est le radical -(CH2)4 OH, -(CH2)2~CHOH-CH3, -CH2-CHOH-C2H5, -ch2-choh-ch2-cooh, -ch2 -choh-ch2-conh2#-ch2-ch2-choh-ch2oh ou ch2-choh-cooh sous la:forme de racénate ou d'isomère optiquement actif, lorsque le composé comporte un carbone asymétrique.
2. Le ^£(chloro-2 phényl)(chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthylène] aminô^-4 butanol-1.
3. Le ^[(chloro-2 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthylène] amino^-4 butanol-2.
4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la benzo-phénone de formule : ' Ä avec un composé de formule H2N-R, éventuellement sous forme d'énantiomère optiquement actif. U ! !< 8 *
15. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient ·* approprié. * m i
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