JPS59210071A - 抗ウイルス作用を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明に抗ウィルス作用を有する化合物に関する。

一般に本発明の一つの観点に次式（１）：（式中２各Ｒ
２１−を独立してＨまたσ低級アルキル基（炭素原子数
６以下）であり。

各Ｒ３σ独立してＨ−１：たけ低級アルキル基であり。

ＲｏげＨまたげ低級アルキル基であり。

Ｒ１げＨまたげ低級アルキル基であり。

ｎげ１ないし１１の数を表わし。

ｍ１ｎ−２ないし２ｎの数ｙ１１’表わし。

ｐげＯないし乙の数を衣わし。

２げＯまたに１の数乞表わし、そして。

ｑにｐないし２ｐの数ケ表わし。

ｎ　＋　ｆｆｌ　＋　ｐおよびｑの各々は、各リングの
各炭素原子のＳＰ３結合軌迫が満されるよう選択される
。） で表わされろ生体内で抗ウィルス作用を有する化合物お
よびその薬学的に許容される塩に関する。

好ましい態様においては２式（１）の抗ウイルス性化合
物１／Ｊ　２−アミノ−４−オキソ−５，６，７，８−
テトラヒドロ−キナゾリン；２−アミノ−５，６，７，
８゜９−ペンタヒドロシクロへブタ（ｄ”ｌピリミジン
−４−オール；また（ｒゴ２−アミノ−５，６，７，８
，９゜１０・１１・１２・１ろ・１４−デカヒドロ−シ
クロドデカ（ｄ）ピリミジン−４−オールである。

他の観点において１本発明は次式（２）：（式中、Ｘ１
ｊ（Ｃ［４ｚ）ｎ、ｃｉｉ□　ＧＨ，ＣＨｚＳまた汀Ｃ
）１２０　　乞表わし。

ｎは１ないし乙の数を表わし。

Ｒ４け低級アルキル基ン表わし、 Ｒ３げＨ１低級アルキル基、低級アルコキシ基（酸素原
子も含む低級アルキル基）、ノ・ロゲン原子、ｃミＮ、
ニトロ基、アミン基、ｉ級アルキルアミノ基、低級ジア
ルキルアミン基、低級了り−−ルアミノ基、カルボキシ
ル基、またげ低級アルコキシカルボニル基（エステル結
合２含むもの）’ｆ表ｈＬ、４−（ｉＬ、Ｘが（Ｃ）ｈ
）２の場合　Ｒ３けｈであり得ない。） で表わされる抗ウイルス作用乞有する抗ウイルス性化合
物およびその薬学的に許容さハろ塩に関す札 好ましい態様においてに１式（２）の抗ウイルス性化合
物に、２−アミノ−４−オキソ−５，６，７−トリヒド
ロベンゾーシクロヘブタ（５，６−ｄ　）−ピリミジン
である。

他の観点において１本発明は次式（３）：（式中、Ｘお
よびＲ３げ前記式（２）で与えられたと同じ意味を表わ
すが、但し、Ｒ３ｔｔｓＸか（０８２）２のときもｂで
あってよい。） で表わされる抗ウイルス作用馨有ｊる化合物およびその
薬学的に許容される塩に関する。

仲の製産において１本発明け、ウィルス感染。

特にヘルペス感染、とりわけ単純ヘルペス２型（ｈｅｒ
ｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｔｙｐｅ　ｌｌ　）　　ウィ
ルスに感染した亜乳類乞抗ウィルス有効量の２−アミノ
−４−オキソ−ろ、　４．５．６−チトラヒドロベンゾ
（ｈ’）キナゾリンまたげその薬学的に許容されろ塩ヲ
投与して治療する方法に関する。

この化合物は２強力な抗ウィルス活性を有し。

化学的に安定であり、踊乳動物に拗性かなく、冑の内部
で分解しない。この化合物は特に免疫機能低下患者１例
えば癌患者のようにウィルス感染。

特に単純ヘルペス２型クイルスの感染の危険にさらされ
ている患者に有用である。

本発明の他の構成および利小に次に述べろｖ：ｆましい
態様ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう
っ 本発明の化合物げ前記式Ｆｉｌ　、　（２１または（３
１で表わされ、好ましい化合物に前記したとおりである
。

本発明の化合物（ｄ全て非芳香＆［に縮合したアミノピ
リミドン環を有″ｆるっ第三の環が存在してもよい。

式（１）の（Ｌ合物について、第三の環が存在しない場
合に、非芳香族垢は１５個までの炭素原子を有し得る。

第三の虚が存在する場合に、第二のｆＲに。

一般にやヤ少ない炭素原子、即ち６個ｉまたにそれ以下
の炭素原子を有し、即ちｐが０より大きい場合は７１に
１またげ２である。

本発明の化合物またげそのタ、学的に計容しうろ塩は、
単味でまたげ桑学的π許答しうろ担体と一緒に投与″１
−ることかできろ。

許容しつる塩は１例えは塩酸、臭化水系酸、コク化水素
酸。１凱マレイン酸またげフマル醒との塩、あるいけ水
酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたげジシクロヘキシ
ルアミンとの塩？含むっ経口投与のためＫは１本発明の
桑畑組成物に。

最も都合よくａカプセル沖ｊまたはタブレット朔であり
うる５組成物ａまた経口液糸１例えはシロラフ剤の形で
あってもよいっ本発明の化合物１１局所用製剤１例えは
軟′艙、ローション、クリーム、粉剤、および噴霧剤の
形で提供することもできろ。

図面に基℃・て説明すね、（ま、繊維質の吸Ｉｊ７（星
よりなる柔軟シート１０に、所望により担体例えば蒸留
水で希釈した述発明の抗ウイルス性化合物で含浸されて
し・ろ、この含浸タオル１０げ、参考のため本明細書紀
も一部引用されているクランシー（Ｃ１ａｎｃｙ　）の
米国特許第５，３９８，８２６号またげウィリアムス（
Ｗｉｌｌｉａｍｓ　）　　の米国特許第３、０５７．４
６７号明細書に記載されているような方法によって、折
り畳んでから、融着周部１４を有する長方形の密封した
ガス不透退色装置２中に納められている。このタオルに
慣用方法１例えばバウｘル（Ｂａｕｅｒ　）　　の米国
特許第５．７８６．６１５号明細書に開示された技術（
参考のため１本明細書に一部記載されている）によって
含浸されている。

本発明の式＋ＩＪ　、　＋２！または（３１で表わされ
る化合物を製造するにげ、適当なアルファーケトエステ
ルおよび炭酸グアニジンのキシレン中の混合管ヲー夜遠
流し、最終生成物を次いで戸別して集め、精製すればよ
い。

このアルファーケトエステルがもし市販品として入手で
きぬとぎに、敬神の任意の方法によって製造可能であり
、例えば環状ケトノンジエチルオキザレートと反応させ
、ひき続き高温分ｊ１４ｊ７：Ｉか。

またけ市販されているアルファーケト酸、例えばカンフ
ァーカルポン酸ンエステル化するか、あるいけ塊状ケト
ンを炭酸ジエチルと適当な浴媒、例エバアルコール、キ
シレン、トルエン中−？ｍ−グアニジン塩の存在下に筒
めた温度で反［６させることによって製造できる。

アルファーケトエステルの合成ケ記載した一般的参考文
献としてに、［ザビリミジ／ス（ＴｈｅＰｙｒｉｍｉｄ
ｉｎａｒ　　’）　Ｊ　　＋　Ａ、Ｗｅ＋ｓｓｂｅｒｇ
ｅｒ＋　Ｅｄ。

Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｐ、＋　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ＋　
１９６：２　；　Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｇｈｅｍ、、３［１，１８３７（１９６５）：　Ｊ、Ｏ
ｒｇ。

Ｃｈｐｍ、６３．４２８８（１９６８）；　Ｊ、）ｉｅ
ｔ、Ｇｈｅｍ。

７　＊　１９７　（１９７０）　；　Ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈ
ｅｍ、＋　１５　＋６７５＋　１９７６）；　Ｏｒｇ、
Ｓｙｎ、４７．２０（１９６７）等があげられる。

式（１）、（２）またげ（３）の化合物を製造する別の
方法に、塊状ケトンとジシアンジアミドを、適当な浴媒
、例えばジメチルホルムアミド、エトキシエトキシエタ
ノールの存在下もしくに不存在下に反応させて２．４−
ジアミノピリミジン誘導体ン製し。

ついで一つのアミン基を選択的に加水分解することによ
りなる。

以下、実施例により具体的化合物の製造乞説明するり 実施例 式（１）の化合物は次のようにして製造される。

２−アミノ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキナゾリン エチル−２−シクロヘキサノン・カルボキシレート（２
，［］ｙ−）および炭酸グアニジン（２，６６Ｆ）のキ
シレン（４０ｍｌ）中の混合物乞−夜還涙し。

冷却後固体を濾過して集め、水、およびメタノールで洗
浄してＭｇ３０４で乾燥した。触点〉６０００Ｃの白色
固形物０．６？を回収した。この同体を濃塩酸に浴解し
、過剰の１（Ｃｊ乞減田除去して乾個した。ガム状残渣
をメタノール−エーテルで処理して無色板状物０．７１
’ｆ得た。

エチル−２−シクロヘプタノン自刃ルポキシレ−）　（
８８０Ｉｎｇ）および炭素グアニジン（９５０■）のキ
シレン（２０ｒｎｌ）中の混合物を一夜還流した。冷却
した後白色固体乞濾過して集め、水で洗い、乾燥した。

粗生成物をメタノールから再結晶した。マススペクト／
ｌ／：　１７９　（ｍｏｌ、　ｉｏｎ　）。

−４−オール キシレン５Ｑｍ！、とエチル−２−シクロドデカノンカ
ルボキシレート４．０？およびグアニジンカーボネ−）
３．１２１との混合物を一晩還流した。冷却後、白色固
形物乞戸数し、水洗し、エタノールで再結晶して２．１
５？の白色粉末を得たっキシレン５０ｍ１とエチル−２
−シクロオクタノンカルポギシレート３．５５’および
グアニジンカーボネー）　３．８２　Ｌｊｔとの混合物
を一晩還流した。冷却後、白色同形物乞戸数し、水洗し
、乾燥して２．０１０生成物乞得たつ 式２で表わさねる具体的化合物に次のように調製した。

滴下ロートと水冷コンデンサーと乞取付けた２５０ｍ１
（容の三つロフラスコ中に窒素雰囲気下で５０係ＮａＨ
鉱油分散物３．４ｆＩ−’＆入れることにより、まず２
−エトキシカルボニル−１−ペンゾスベロンの調製２行
った。乾燥ベンゼンで数回洗浄することにより、鉱油乞
除去し、残渣乞乾燥ベンゼン６４ｍ１；中ｖｃＡ　懸ｉ
した。次いで、ジエチルカーボネー）５．９Ｐｖ一度に
添加した。還流後。

こ０）混合物を６時間に亘って１−ペンゾスベロン（４
，０ＦＩ、）の乾燥ベンゼン（１ＯＮ）俗液乞添加する
ことにより混合物を処理し、更に０．５時間速流を続け
た。混合物ぞ基面に冷却し、酢酸５Ｍおよび氷水１７祷
で処理して固形物ノを宿解し１次いで有機層を数回水洗
し、ＭｇＳＯ３で乾燥した。浴剤ン魚発さぜた後、残清
馨分別蒸留し、１３５−１４０°Ｇ１０．３朋Ｈｇで無
色油状生成物５．１２Ｐηヒ１４ｆプこ。

２−エトキシカッノボニル−１−ペンゾスベロン２８２
Ｊおよびグアニジンカーボネート２．６２？とキシレン
５Ｑｍｌとの混合物乞−晩還流した。室温に冷却した後
、得られた固形物ＩＦ’取し、水洗し、エタノールで洗
浄し１次いで乾燥した。固形物２２Ｎ−ＨＣｌ中に加熱
しながら溶解し１次いで水浴中で冷却した。白色沈澱物
ｗｔｒ取し、エーテルで洗浄し１次いで乾燥して白色粉
末９００ｍ？’！１”得た。

滴１０−トおよび水冷コンテンサー乞取付けた２５０Ｉ
Ｉｕ＆芥の三つロフラスコ中に窒素雰囲気下で５０％Ｎ
ａＨ鉱油分散物４．６５？Ｅ入れ、ます２−エトキシカ
ルボニル−１−テトラロンの調製２行った。乾燥ベンゼ
ンで数回洗浄することにより。

鉱油を１ケ去し、残訝乞乾燥ベンゼン４８ｍ乙中に再コ
ヒ：濁した５次いで、ジエチルカーボネート８．１？を
一度に添加した。還流後、この混合物に６時間に亘って
アルファーテトラロン（５，０１の乾燥ベンゼン（１ｍ
Ｊ）浴液を添加することにより混合物乞処理し、更に０
．５時間還流２続けた。混合物乞室温に冷却し、酢酸７
Ｎおよび氷水２３＋ｄで処理して固形物を浴解し１次い
で有機層を数回水洗し、無水Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した
。浴剤を蒸発させた後、残虐を分別魚箱し、１５１−１
５７℃１０．２ｍｓＨｇで無色油状生成物２，６Ｊ乞得
た。

２−エトキシカルボニル−１−テトラロン０．６５１お
よびグアニジンカーボネート０．６５　ｉｉ’とキシレ
ン１５−との混合物を一晩還流した。室温に冷却した後
、得られた固形物ヲ沖取し、水洗し、エタノールで洗浄
し１次いで乾燥して融点３　ｏ　ｐ　’ｃ以上の褐色固
形物０．２４！ｌ’を得たつ固形物乞製塩酸中に溶解し
、真空で濃縮乾固し、エタノールで用途 哺乳動物に例えば経口、経鼻孔１局所、非経口。

静注またげ坐剤として投与した場合、この化合物げ抗ウ
ィルス作用を持ち、特に眼、皮膚１口腔。

性器またげ呼吸器上部部位に生じるヘルペスシンプレッ
クス（単純庖疹）ウィルスに対して有効であろう インビトロ試験に比較してインビボの試験結果が良好で
あることこから、この化合物はウィルスに直接作用する
というよりげ佃のメカニズム、例えば免疫変調またげイ
ンターフェロン産生の誘導により作用てろことが示唆さ
れろ。

この化合物げ湘乳動物１例えはヒトに対して２５〜３０
０　ｍｙ／　Ｋｑ／日、好しくに１００〜２［１０■／
　ｋｆ／日の量で投与することができろっ再び図面を参
照すれば。抗ウイルス性化合物乞局所的に通用したい場
合、含浸フォル片１０乞入れである密閉封筒親装置２を
引裂いて開き、タオル片を取出して使用し１次いで包装
および便用済タオル片を廃棄する。

含浸タオル片に単純ヘルペス２型ウイルス感染の治療お
よび予防に使用できる。ヘルペスによる皮１鉛病巣の治
療の場合、含浸タオル片を使用して抗ウイルス性化合物
乞病巣部位に適用し、その後廃棄できる。ヘルペス感染
の予防にげ、含浸タオル片を使用して、使用者がヘルペ
スウィルスにすぐ前に曝されたと渚える部位１例えば性
交りごの性器に適用することができる。

別の態様 別の態様も本発明の範囲である。例えは２含浸シートに
吸収性紐の仲に不織布のような他の適当な材長でも良い
。湿潤１タオル片を１固別の包装に密刺するのに代えて
、多数の含浸シートを１つの容器１例えばジャー、金紡
製またはツーラスチック製の缶に入れることもできる。

含浸フォル片に他のウィルス、例えは普通のカゼン治療
または予防するのに使用できる。カゼの治療のためＶＣ
は２例えば顔面Ｆ＋１ティッシュ−に抗ウィルス性化合
物乞含没させ、このティッシュ−を昇に適用し、その部
位ＶＣ抗ウィルス性化合ｑｆ／Ｊヲ供することができる
であろうっ

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の抗ウィルス性化合物乞含浸したタオル片
を入れた視装物・の　　ｇ１〜を切欠いた平面図である
。 １０・・・含浸タオル片　　　１２・・・包装置４・・
・融着周部 ％読出願人　　バイオメジャー・インコーボレーテンド
ｊ”” 代理人　弁理士　湯浅恭三エヨ （外４名） 図面の浄書（内容に変更なし） 手続補正書（方式） 昭和り２年≠月昂日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和す２年イをｔ￥願第ンぐユ３１≠　号千針Ａ　＋Ｖ
”Ａ　＜ｊ　＋ｆＪ　’ｅ　１１１７ｉ４’Ａ”；’３
１’￥）３、補正をする者 事件との関係　　出　願　人 住所 ／４　釆ト　ツバ′イオメ会−・イン；）−ｒＶ−ｆｙ
ド４、代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次式（１ｊ： Ｈ’ Ｃ式中、各Ｈ２け独立してＨまたげ低級アルキル基（要
   素原子数６以下）でトリ。 各１（３に独立してＨまたに低級アルキル基であり。 ＨｏげＨまたげ低級アルキル基であり。 ＨｌげＨ−Ｊたげ１ｐコ級アルキル基であり。 ｎに１ないし１１の数？表わし。 ｍげｎ−２ないし２ｎの数ケ衣わし。 ｐｉｌ−１′Ｏないし６の数乞衣わし。 ２に０−１：たけ１の数を表わし、そして。 （１汀ｐないし２ｐの数を表わし。 ｎ＋ｍ＋ｐおよびｑの各々げ、各リングの各炭素原子の
   ＳＰ３結合軌道が満されろよう選択されろ。） で表わされろ化合物またにその桑学的に許容されろ塩。 （２）　　次式（２）： （式中、Ｘげ（Ｃ）］２）。、　　ＣＨｚＯ４（、ＣＨ
   ｚＳまたげＣＨｚＯを表わし。 ｎげ１ないし乙の数乞表わし。 Ｒ４は低級アルキル基を表わし。 Ｒ３ＨＨ，低級アルキル基、低級アルコキシ基。 ハロゲン原子、（、＝Ｎ、ニトロ基、アミノ基、アルキ
   ルアミノ基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、
   カルボキシル基、またげ低級アルコキシカルボニル、ｌ
   ＆’ｆ表わし、但し、ｎか２の場合。 Ｒ３げＢであり得ない。） で表わされる化合物またにその薬学的に許容される塩。 （３）次式（３）： Ｃ式中、ＸＨ（Ｃ）Ｉ２）ｎ、Ｃ）］］２−Ｃ日、Ｃ］
   ２ＳまたげＯＨ２０乞表わし。 ｎげ１ないし乙の数乞表わし。 Ｈ４ａ低級アルキル基ヲ表わし。 Ｒ３σＨ１低級アルキル基、低級アルコキシ基。 ハロゲン原子、ＣＥＮ、ニトロ基、アミ７基、アルキル
   アミノ基、ジアルキルアミン基、アリールアミノ基、カ
   ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基を表わす。 ）′ で表わされろ化合物またにその薬学的に許容されろ塩。 （４）ｎが２であり１ｍが４であり、ｐがＯであり、Ｒ
   ｏがＢであり　Ｈｌ　がＢであり、２が０であり、各Ｒ
   ２がＨである２−アミノ−４−オキソ−５，６，７，８
   −テトラヒドロキナゾリンまたげその薬学的に許容され
   ろ塩でおる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （５）ｎが６であり、ｍが６であり、ｐが０であり、Ｒ
   ｏがＨであり、Ｒ１がＨであり、２が０であり、各Ｒ２
   がＨである２−アミノ−５，６，７，ａ、　９−ペンタ
   ヒドロシクロヘズクｃｄ）ピリミジン−４−オールまた
   げその薬学的に許容される塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 Ｉ６）　　１１が８であり１ｍが１６であり、ｐが０で
   あり、ＲｏがＨであり　Ｅ（１がＨであり、２が０であ
   り、各Ｒ２がＨである２−アミノ−５，６，７，８゜９
   ．１０．１１，１２．１３．１４−デカヒドロシクロド
   テ力（ｄ）ビリミシン−４−オールまたにその薬学的に
   許容される塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 （７）ｎが４であり１ｍが８であり、ｐか０であり　Ｒ
   ＯがＨであり　Ｒ１がＨであり、２がＤであり、各Ｒ２
   かＨである２−了ミノー５．６．７．８．９゜１０−テ
   トラヒドロシクロオクタ（ｄ）ピリミジン−４−オール
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （８）Ｘが（ＯＨ２）　３でｔｎ’）Ｆｌ”　がＨでｈ
   る２−アミノ−４−オキソ−５，６，７−）リヒドロベ
   ンゾシクロへブタ（５，６−ｄ）ピリミジンである特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 （９）特許請求の範囲第１項、第２項またげ第３項に記
   載した化合物の抗ウイルス有効量と薬学的に許容される
   担体物質とからなる抗ウイルス剤組成物。 Ｑｌｊ　　ウィルス感染の治療のため、有効化合物をヒ
   ト患者に経口投与するための丸剤、カプセル剤またに錠
   剤である特許請求の範囲第９項記載の組成物。