JPS59210081A - ピリミジン−チオアルキル　ピリジン誘導体、その製法及び含有医薬組成物 - Google Patents

ピリミジン−チオアルキル　ピリジン誘導体、その製法及び含有医薬組成物

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JPS59210081A
JPS59210081A JP59089157A JP8915784A JPS59210081A JP S59210081 A JPS59210081 A JP S59210081A JP 59089157 A JP59089157 A JP 59089157A JP 8915784 A JP8915784 A JP 8915784A JP S59210081 A JPS59210081 A JP S59210081A
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、狛丁しいピリミジン−チオアルキピリジン
碕導体、その製法及び含有圀楽糾酸物に関する。
この発明による新規な化合物は、高い気管支分泌物溶解
（　ｂｒｏｎｃｈｏｓｅｃｒｅｔｏｌｙｔｉｃ　）と粘
液溶解活性（ｍｕｃｏｌｙｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　
）並びに消炭活性（　ａｎｔｉｐｈｌｏｇｉｓもｉｃ　
ａｃｔｉｖｉｔｙ　）を示す特性を有し、治魔上価値が
ある化合物である。
急性及び′酸性の気管支の疾患（たとえば、気管支の感
染、せん息症状、閉基症状及びそのようなもの）の処置
において発によって炭の粘度を減少さすことは京要な治
療目的であることが知られている。こルら疾患の処置の
ための、局所及び全身活性を異にする各種の医薬がある
。局所活性クイズとしては中でもＮ−アセチルシヌティ
ンがある。
一方全身活性タイブとしては、たとえは、アングロキソ
ール、すなわちトランス−４−（２−アミノ−３，５−
ジブロモベンジ）Ｖ　）−アミノシクロヘキザノールが
あって、気管支の疾患を治療する気管支分泌物溶解活性
を有することが認められている。この化合物は、たとえ
ば、西ドイツ特許第１、５９３，５７９号明細書で述べ
られている。
この発明の目的は、たとえば、アングロキソールのよう
な同じ分野で活性であることが知られている化合物より
も経口的及び非経口的効果がかなり改善された新しい気
管支分泌物溶解及び粕取溶解性を有する化合物を提供す
ることである。
この発明によりこの目的はなされた。
従ってこの発明は、一般式（■）： （式中、Ｒ１−且。は互いに独立して、水素原子、低級
アルキル、ハロゲン原子、アミノ又はヒドロキシ基であ
り、１ｔ５は自由電子対又は低級アルキル基であり、■
ｔ５が低級アルキル基の場合、Ｘはハロゲン原子であり
、ｍは０又は１であり、そのピリミジン−チオアルキル
基は、そのピリジン環の第２、３又は４位で結合（７た
ものである〕に対応する新しいピリミジン−チオアルキ
ル　ピリジン誘導体及びその溶体上適合な酸付加塩に関
する。
一般式（Ｉ）Ｐこおいて、Ｒ１及びＲ２は互いに独立し
て、特に水素原子、低級アルキル、アミノ又はヒドロキ
シ基である。低級アルキ７１ｚ基は、たとえばメチル基
、エチ′ル基、イソプロピル基及びブチ、。
基で好ましくはメチル基のような、１〜４の炭素原子か
らなる直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基である。置換基Ｒ
１及びＲ２の一つが水素原子の場合、第４、又は５位も
しくは第５又は６位においてピリミジン環と結合してお
り、この場合へに対しては第４位及び孔。に対しては第
６位が好ましい。両Ｒ１及びＲ２基が、水素原子以外の
他のラジカルの場合、第４，５位、第５，６位又は第４
，６位となり、第４，６位が好ましい。
一般式（■）において、Ｒ３は特に水素原子又は低級ア
ルキル基（上記定義と同じ）であり、好ましくはメチル
基である。
Ｒ４は特に水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基
（上記だ義と同じ）である。ハロゲン原子は、たとえば
、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子であ
り、好ましくは塩素原子である。
ピリミジン−チオアルキル基（式（Ｉａ）　）の直換基
によれは、Ｒ４はピリジン１〜′にの第２　、　３　、
　４　。
５及び６位（すなわち、窒素原子に対してオルト、メタ
又はバラ位でろる）において結合でき、第２及び６位（
すなわち、オルト位）が好ましい。
一般式（Ｉ）に２いて、Ｅ、わけ自由１子対又は低級ア
ルキル基（上記定筏と同じンであり、好−、ｆＬ＜は、
メチル又はエチル基でめる。Ｒ５がアルキル基の場合、
Ｘはたとえば塩素、臭素又はヨウ素原子のようなハロゲ
ン原子で、好ましくはヨウ素原子である。
一般式（Ｉ）において、ｍは０又は１の値である。
上記定義と同じである次式（Ｉａ）　：当 に対応するピリミジン−チオアルキル基は、ピリジン環
の第２．３又は４位において結合することができ、第３
位が好ましい。
一般式（Ｉ）　［対応スル化合物（ｌｔ８　＝：Ｅｌ　
ｐ　ｍ−０。
几、＝自由電子対）は、たとえば以下に示す種々の互変
異性体： として存在する。
更に、Ｂ−８がアルキル基の場合、ｍは０の値であり、
凡、が水系原子及びｍが１の値の場合、一般式（Ｉ）に
対応する化合物はラセミ体と存在することができ、との
ラセミ体は、たとえば光学活性酒石酸のような適切なキ
ラル試薬を用いることによりそれら鏡廉異性体に分割で
きる。
Ｒ８がアルキル基及びｍが１の値の場合、一般式（Ｉ）
に対応する化合物は、ジアステレオマ一対として存在で
き、これは、所望により分別結晶により個々のジアステ
レオマーに分割できる。従って、この発明による化合物
はまた、これら上述の異性体をすべて含む。
一般式ＣＩ）に対応する化合物は、たとえば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マ＃〒２１マレイ、ン
酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩及びエンボン酸塩（
ｅｍｂｏｎａｔｅｓ　）等のような、たとえばモノ、ジ
及びトリ付加塩のような酸付加塩を常法により容易に形
成することができる。
この発明による化合物（ｍ　＝　０及び１ｔ５−自由電
子対）は、次式（■）： （式中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）における定義と同
じ及びＭｅはアルカリ金属） に対応するチオレートを公知の方法で次式〇：８ （式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、クロロメチル基
がピリジン環の第２．３又は４位にあり、そしてＲ３及
びＲ４は一般式（Ｉ）における定義と同じである） に対応する塩化ピコリル・ハロゲン化水素酸塩とを、理
論量以上の過剰な水酸化アルカリ含有の水性アルコール
性の水酸化アルカリ溶液中で反応を行ない、次式量）： に対応する化合物とし、次いで所望によりこの遊離塩基
を治療上適合な酸付加塩に変換することにより特徴づけ
られ丘りる方法により製造できる。
式（ロ）において、Ｍｅはアルカリ金属で、たとえばカ
リウム又はナトリウム原子で、好ましくはナトリウム原
子である。
一般式（１１０において、■ａｌはハロゲン原子で、た
とえば塩素又は臭素原子で、好甘しくけ塩素原子である
。その反応は、計算量以上の過剰、好ましくは少なくと
も等モ／ｌ／量の２倍ある水酸化アルカリを含む水酸化
アルカリのアルコール水溶准中で行なわれる。アルコー
ル水溶液は、エタノール水溶液が好ましい。水酸化ナト
リウムが、好ましい水酸化アルカリとして用いられる。
その反応は、一般式佃に対応するチオレートを０〜５℃
で水酸化アルカリのアルコール溶液に溶解し、この溶液
と等モル量の塩化ピコリル・ハロゲン化水素塩をアルコ
ール水溶液、好ましくはエタノール水溶液に溶解した液
とを室温で、２〜６時間、好ましくは４時間反応を行な
うのが最良である。
その際、水酸化アルカリが、過剰の理論量用いられるた
め、遊離塩基が得られ、このものはその後、通常の方法
で医薬的に受容な酸と反応させて治療上適合な塩へ変換
することができる。
この発明による他の化合物（ｍ＝１及、びＲ５＝自由電
子対〕は、次式ＧＶ）　： （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ８及び凡４は先の定義と同じ）
に対応する化合物をそれ自体、公知の方法に従い、ハロ
ゲン化炭化水素ｔ↓念愈、好ましくは塩化メチレンのよ
うな不活性溶剤中、過マンガン暇カリウム、過酸化水素
又はｍ−クロル過安息香酸、好ましくはｍ〜フクロル過
安息査酸のような等モル量の酸化剤と反応させることを
特−とする方法により製造できる。その反応は、２０〜
３０’Ｃで、好ましくは２５℃で、たとえば、塩化メチ
レンに溶解した等モ）Ｖ量のＩｎ−クロル過安息香酸を
１０〜１５分間かけて流加することにより行なわれる。
その反応溶液の後処理及び次式（■）： に対応する化合物の単離は通常の方法で行なわれる。次
いで、得られた遊離塩基は、前述と同じ方法で医薬的に
受容な酸を用いて治療上適合な塩に変換される。
ロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化アルキ／Ｉ／を公
知の方法に従い、アセトン中で次式α）：（式中、Ｒ１
，几２．Ｒ８及びＲ４は一般式（Ｉ）における定義と同
じ）に対応する化合物に加え、還流温度で１時間その２
つの反応体を反応させることにより特徴づけられる方法
により製造される。次式（）： （式中、凡１〜凡６、ｒｎ及びＸは一般式（Ｉ）におけ
る定義と同じ） に対応する化合物は、その反応ｇ＃：を濃縮し及び生成
物をアルコール溶剤、好ましくはインプロパツールで結
晶化さすことにより単離される。
この発明による化合物は、顕著に改良された気管支分泌
物溶解活性及び粘液溶解活性においてすぐれているので
、公知の化合物での治療よりかな９少量の投与でよい。
更に、この発明による化合物は、消炎活性を示すことが
わかった。
たとえば、一般式（■）： （式中、Ｉｔｌはピリミジン環の第４位に結合したヒド
ロキシ基であり、Ｒ２は水素原子又はＲ１及びＲ２は、
互いにピリミジン環の第４及び６位に結合したアミノ基
であり、Ｒ８及びＲ４は互いに水素原子であや、ト・５
は自由電子対であり、及びｍは０の値で、そのピリミジ
ン−チオアルキル基はピリミジン環の第３位で結合した
ものである）に対応する化合物は、消炎活性を示す。従
って、これらの化合物は、消炎剤、すなわち炎症予防剤
としての使用が考えられる。
従って、この発明はまた、医薬的な製炸」又は一般式（
Ｉ）に対応するピリミジン−チオアルキル　ピリジン誘
導体の少なくとも一つと医薬的に受容な助剤もしくは賦
形剤を含有することからなる気管支分泌物溶解活性及び
消炎活性を示す薬剤に関するものである。
この発明による医薬的な製剤は、たとえば、急性及び慢
性の呼吸気疾患など全てのタイプの気管支病の治療、気
管支の手術後の処置及びその気道粘液を液化するのが望
丑しい場合に用いることができる。
この発明により用いられる化合物は、経口投与が好まし
い。その経口１日投与量は、普通には０．０１〜０．２
ｙで、好ましくは０．０２〜０．１ｙであり、１日投与
量を１回以上に投与することができる０ それぞれのケースで、活性成分の個体への反応性、製剤
の種類、及び活性成分が投与される時間又は間隔に応じ
、上記の用量を変える必要があろう。たとえば、上記に
示した用量の最小以下で光分な場合があるのに対し、上
記に示した上限を越える場合もある。比較的多数を投与
しなければならない場合には、２４時［ｉ月にそれらを
いくつかに分けて投与するのが推められる。
経口投与用には、この発明の活性成分は医薬的に受容な
賦形剤、たとえば結合剤（予めゼラチン状にしたコーン
スターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロヒル
メチルセルロースなト）　、増１１Ｊ（乳糖、微結晶セ
ルローヌ、リン酸カルシウムなト）、滑剤（ステアリン
酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（ジャ
ガイモ澱粉、グリコ−／ｌ／　Ｌｖ１１＃粉ナトリツナ
トリウムｓｏｄｉｕｍ　ｓｔａｒｃｈｇｌｙｃｏｌａｔ
ｅ　）など）、筐たけ湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナ
トリウム）を用いる通常の方法によって、たとえば、カ
プセル★（」として製★ＩＪすることができる。このカ
プセル剤は、公知の方法でコーティングできる。経口投
与用又は直接点滴用の液体製剤は、液剤、シロップ剤、
懸濁剤の形態であってもよく、又は使用する前に水又は
他の適切な賦形剤のいずれかで再生しうる乾燥製品とし
て提供してもよい。このような液剤は、医薬的に受容な
添加剤、たとえば、′！４Ｎ濁化剤（ソルビトールシロ
ップ、メチルセルロース、水素添加した食用脂肪など）
、乳化剤（レシチン、アラビアゴムなト）、非水性ビヒ
クル（アーモンド油、油性エステル類、エチルアルコー
ルなど）及び保存剤（Ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエ
ステル又ハプロヒ諏しエステル、ソルビン酸など）を用
いて通常の方法で製造することができる。
経口投与する場合、その製剤は通常の方法で製剤した錠
剤またはロセンジの形態であってもよい。
この発明により用いら汎る化合物は注射による非経口投
与用又は注入用に製剤することができる。
注射剤は保存剤を加えて、たとえばアンプルのような単
位投与形態又は多数回投与用容器の形態として提供して
もよい。この製剤も懸濁剤、液剤、又は油性もしくは永
住ビヒクルによる形態であってもよく、懸幇；化剤、安
定剤及び／又は分散剤のような製剤の助剤を含有しても
よい。
一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、たとえば発
熱物質を含まない滅菌水で再生しうる粉末の形態であっ
てもよい。
吸入投与用には、この発明の化合物は、適切な噴射剤、
たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭
素又は他の適切な噴射剤を使用する加圧容器又は噴霧器
（ａｔｏｍｉｚｅｒ　）からのエアシー）Ｖスプレーの
形態における噴射が適切である。加圧エアゾールの場合
、１回の投与耽は、計られた量を計量分配するだめの弁
設備により決めることができる。
薬理研究の結果、この発明によりピリミジン−チオアル
キル　ピリジン誘導体類は、公知の比較製品であるアン
プロキソー１’　（＝　ａｍｂｒｏｘｏｌ　）よりも優
れた気管支分泌物活性活性と粘液溶解活性とを有するこ
とがわかった。
更に詳細に、下記の研究が行われた。
気管支分泌物溶解活性化合物は、フェノールレッドの気
管分泌を促進する（クロニック　グロンカイテイス　リ
サーチ　グループ、　チャイニーズ　メデイカノ′　リ
サーチｌＬ′（、＝　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｂｒｏｎ−ｃｈ
ｉｔｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｇｒｏｕｐ、　Ｃｈｉｎ
ｅｓｅ　ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　）　３巻　２
５９頁　１９７７年）。
フェノールレッドの気管分泌の増加量は、気管支分泌物
活性の基準である。この試験物質の活性は、雌マウスに
経口投与後について調べられた。
表１に示したＥＤ　　値は、回帰曲線から計算され０ た０ 表　　　　１ １．２　　消炎活性 この発明による化合物の消炎特性は、雄ラット（平均体
重１３０〜１６０ｙ、　　８ＩＶ５０　。
１ｖａｎｏｖａｓ　　Ｋｉｓｓｌｅｇｇ氏ら）における
カラゲーナン浮腫試験により決められた。カラゲーナン
誘発炎症（浮肛構成体）はその右後足で測定された。
その試験物質は、カラゲーナン注入３０分間に、食道消
息子により内円へ投与された。その結果を表２に示す（
ヒッグズら、　ヨーロピアン　ジャナル　オブ　ファー
マコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）　６６巻ｌ８１Ｎ８６頁
　１９８０年）。
表　　　　　２ 以下に示す実施例によりこの発明を例証する。
実施例　１ ２Ｎ １２０呟の水に溶解した８、４　ｙ（０，２１−ｅ　／
ｌ／　）の水酸化ナトリウムを２５０コのエタノールに
溶かした１２．７　！　（０，１−Ｅ−／Ｖ　）の４−
アミノ−２−メルカプトピリミジンの溶液に０℃で流加
した。次いで、１００ｒｎｅの水に溶解した１６．４　
ｙ（０，１七ル）の３−塩化ピコリル塩酸塩をゆつく９
加え、室温で４時間攪拌した。その反応溶液は濃縮され
、５００ｍｅのエーテル中に入れられ、有機相は１００
艷の水で３回洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾
過されそしてその濾液は減圧下磯濡された。その固形物
は酢酸エチルから再結晶された。
物性は次に示す通りであった。
融点は１１９〜１２０℃の無色結晶。
Ｒｆ　＝　０．４０　（塩化メチレン：メタノール　９
：１で展開） 収量：　１２．４　ｙ（収率５７％） 元素分析：Ｃ１ｏＨ１ｏＮ４Ｓ（分子量２１８）計算値
：０　５５．０３　１１　４．６２　　Ｎ　　２５．６
７測定値：Ｃ５５，１４”−４，６３Ｎ　　２５．８０
’Ｈ−ＮＭ、Ｒスペクトル（内部標準としてｄ６−ふ１
８０、Ｔｈ１ｓ　）　　： δ＝　４．３３（Ｓ）　（Ｂ−ＣＨ２）　２　ｆｌ。
６．１７（ｄ）（芳香族一旦）１１ｉ、７．００（Ｓ）
（−傅２、Ｄ２０で交換）２Ｈ１７，３３（ｄ（ｉン（
芳香族−１−１）ＩＨ。
７．８３（Ｉ旬（芳香族一旦）Ｉｎ、 ７．９３（ｄ）（芳香族−ｆＪＩＨ。
８．４３（ホ）（芳香族−！！：）１１ｉ、８．６７（
Ｓ）（芳香族−１ｉ）　１　”　ＰＰｍ。
実施例　２ 旦り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　リ
　　　　ｎこの化合物は、４−ヒドロキシ−２−メルカ
プトピリミジン及び３−塩化ピコリル塩酸塩から実施例
１と同じようにして製造した。
物性は次に示す通りであった。
融点は１６７〜１６８℃の無色結晶。
Ｒｆ＝０．３１（塩化メチレン：メタノール　９：１で
展開〕 収量：　６．８　ｙ（収率３２％） 元素分析：　０１ｏＥｌ、Ｎ８０８　（分子量２１３）
計算値：Ｃ５４，７８、Ｔｉ　　４．１４　　Ｎ　　ｌ
５ｌ１１６測定値：Ｃ５４，７１Ｈ４，１９Ｎ　　１９
．２２’　ｎ　−ＩＧｉｌＬ　ｙ　ヘクトｌｖ（内部標
準とし−ｃ　ｄ　６−ＤＭ８０、ワＪＭ８　　ン　： δ＝　４．４７（Ｓ）　（−８−（Ｊ、　）　２　ｆｉ
。
６．１７（ｄ）（芳香族−隻）１ｎ、 ７−３７　（ｄｄ）　（芳香族−埃）ＩＨ１７、７７−
８，１０（ホ）（芳香族一旦）２ｍ、８．５０（ｄ）（
芳香族一旦）ｌＥ、 ８．７０（！３）（芳香族一旦）１．ｎ、１２．６６　
　（ｓ、　　）田−ド）　（−〇を、）　　（１）２０
に変換できる）　Ｉ　ＨＰＰｍ。
実施例　３ この化合物は、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メル
カプトピリミジン及び３−塩化ピコリル塩酸塩から実施
例１と同じようにして製造した。
物性は次に示す辿りであった。
固点が２１０〜２１１℃の無色結晶。
Ｒｆ　＝＝　０．５７　（塩化メチレン：メタノ−／Ｌ
’　　８：２で展開） 収量：　１Ｂ、３　ｙ（収率５７％ン 元素分析”　Ｃｌ０Ｉ：ｌｌ０Ｎ４０８　（分子量２３
４）計算値：ｃ　　５１．２７　　ｆｉ　　４．３０　
　Ｎ　　２８．９１ｉ１ｔＯ定値：０　５１．３７　　
Ｈ４，３５Ｎ　　２４．０３”１１−Ｎ犯μベクトル（
内部標準としてｄ６−　ＤＭＳＯ１ＴＭ８　）： δ＝４−３’ｌ　（ｓ）　（Ｓ−ＣＨ２）　２　ｎ。
５．０３　（Ｓ）　（＞＝ＣＨ）　Ｉ　Ｈ１６，６０（
ｓ）　（−ＮＭ２　）　（Ｄ２０に変換できる）２．１
ｉ、 ７．３３　（（ｌｄ）　（芳香族一旦）１ｎ。
７、８７　（ｄ）　（芳香族−Ｈ）ＩＨ。
８．７０　（Ｓ）　（芳香族−］：Ｌ）Ｉｎ、１１．５
０　（Ｓ）　（Ｎ−其）（Ｄ２０に変換できる）Ｉ　Ｊ
ｉＰＰｍ。
実施例　４ この化合物は、４．６−ジアミツー２−メルカプトピリ
ミジン及び３−塩化ビコリ／１／塩酸塩から実施例１と
同じようにして製造した。そのスクシネートはエタノー
ルに溶かしたコハク酸の１０％溶液と等モルの４，６−
ジアミツー２−（ピリジ／ｌ／−３−メチルチオ）−ピ
リミジンのエタノール性溶液に加えることにより製造し
た。そのスクシネートが、分析的に純粋な形態で沈澱し
た。
物性は次に示す通りであった。
融点が１４９〜１５０°Ｃの無色結晶。
′ｆＬｆ　＝−０，２２（塩化メチレン：メタノ−／Ｌ
’９５：５で展開、アンモニア蒸気） 収量：　１５．１　ｙ　（収率４３％）元素分析二Ｃ１
４■１□Ｎ６０．８（分子量３５１）計算値：ｃ　　４
７．８６　　Ｈ，４，８８Ｎ　　１９．９３実測値：ｃ
　　４７．８０　　Ｈ４，９２Ｎ　　１９．８１１シＮ
ＭＲスペクトμ（内部標準としてａ　６−ＤＭ８０゜Ｔ
Ｍ８）： δ　＝　　２．４３　　（Ｓ）（−（（￥県、）２−ン
　４　Ｈ４，２３（Ｓ）　（−８−Ｃ当）２１１゜５．
２０　（Ｓ）　（芳香族−且）１■、６．１３（！９）
（２通）　（Ｄ２０に変換できる）４ｍ、 ７．２７（ｄａン（芳香族−甚ン１■、７、８３　（ｄ
）　（芳香族一旦）ＩＨ１８，４３（ｄ）　（芳香族一
旦）１ｎ、８．６７　（’ｌ）　（芳香族−Ｈ）　ｌ　
Ｈ。
１２．２０　　（Ｓ、）シード）　　（−（Ｘ）ＯＨン
　（Ｄ２０に変換できる）　２　’　ＰＰ”　。
実施例　５ この化合物は、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−メル
カプトピリミジン及び３−塩化ビコリル塩酸塩から実施
例１と同じように製造した。
物性は次に示す通９であった。
融点が１６８〜１６９℃の無色結晶。
Ｒｆ＝０．４１（塩化メチレン：メタノール　９：１で
展開ン 収量：１５．８ｙ（収率６８％） 元素分析＝Ｃ１□Ｈ１□Ｎ８０８　（分子量２３３）計
算値：ｃ　　５６．６３　　Ｈ４，，７５Ｎ　　１８．
０１測定値：ｃ　　５６．６９　　ＥＩ　　４．８９　
　Ｎ　　１７．９９１Ｂ〒ＮＭＲヌベクト／Ｌ／（内部
標準としてｄ　６−ＤＭ８０　。
Ｂ侶）： δ＝　２．２３　（Ｓ）　（−Ｇｋ１８　ン　３　■、
４、４３　（Ｓ）　（Ｓ−ＣＨ２）２■、６．０７　（
８）　（芳香族−ｍ）１ｎ。
７．４０　（ｄ（１）　（芳香族−秤）１ｎ、７．８７
（ホ）（芳香族−且）ＬＨ１ ８，４７（山（芳香族−…ンＩｎ。
８．７０　（８）　（芳香族一旦）　１　”　ＰＰ”。
実施例　６ 製造 コｌ この化合物は、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メル
カプトピリミジン及び３−塩化ピコリル境酸塩から実施
例１と同じように製造した０物性は次に示す通９であっ
た。
融点が２２７〜２２８℃の淡黄色納品。
Ｒｆ　＝＝　０．３５　（塩化メチレン：メタノ−ｚ＋
／９：１で展開） 収量：１１．Ｏｙ（収率４１％） Ｃ１ｏ１１．ＣｌＮ４０８　（分子量２６９）’ｎ−ｍ
スペクトル（内部標準としてＨ６イ［８０，ＴＭ８）：
δ＝　４．２７　（ｓ）　（８−（Ｊ２）　２　ｈ。
５．００　（ｓ）　（＞＝ＣＥ　）　１　ｍ、６．５７
　（８）　（−狸２）　（Ｄ２０に交換できる）２ｎ１
． ７．４３（ｄ）（芳香族一旦）ＩＨ１ ７，９７（ｄａ）　（芳香族一旦）ＩＨ１８，５３（Ｓ
）　（芳香族一旦ン１■ＰＰｍ。
実施例　７ この化合物は、２−メルカプトピリミジン及び３−（２
−クロロエチル）−ピリジン塩酸塩から実施例１と同じ
ように製造した。そのオキサレートは実施例４と同じよ
うにして製造した。
物性は次に示す通υであった。
融点が１１５〜１１６℃の無色結晶。
ＩＬｆ＝　０．７１　（塩化メチレン：メタノ−／Ｌ’
９５：５で展開、アンモニア蒸気） 収量：ｌＯ，９ｙ（収率３１％） 元素分析、　Ｃ，Ｈ１４Ｎ、０６８　（分子量３５２）
計算値：Ｃ４７，７３ｉｆ　　４．０１　　Ｎ　　１１
．９３測定値：０　４７．８Ｌ　　Ｈ８，９９Ｎ　　１
１．９２１■−幅比スベクトル（内部標準としてｄ６−
Ｌ）Ｎ８０　。
ＴＭＥ　）　： δ＝　１．７７　（ｄ）（−ＯＨ８）　３１１．５．１
０　（（１）　（８−甲、）１■、７．２３　（ｔ）　
（芳香族−隻）１ｉｉ、７．５０　（ｄｄ）　（芳香族
−Ｈ）ＩＥｌ、８．０７ｔｎ）（芳香族−焦ン１ｎ。
８．４３−８．９３　（Ｈ（芳香族−Ｈ）　４　Ｈｐｐ
ｍ○実施例　８ この化合物は、２−メルカプトピリミジン及び３−（２
−クロロエチル−６−メチ）Ｖ　）−ピリジン塩酸塩か
ら実施例１と同様に製造した。
物性は次に示す通りであった。
淡黄色の油状物。
１ｉｆ　＝０．３９（ｊｉ化メチレン：メタ／−／ｖ９
５：５で展開） 収量：１：ｌｉ、４ｙ（収＄５８％ン ０．２Ｅｌ、Ｎ８Ｓ（分子量２３１ン １■−鳥化スベクトル（内部標準としてＣＤＣｌ２、’
Ｉｌｌ　）： δ＝　１．７３　（ｄ）　（ＣＨ七３）３■、２、５０
　（Ｓ）　（七、）３Ｂ。
５．０３（（１）（−煕←ＣＨ８）　Ｌ　Ｈ２Ｏ，９０
（ｔ）　（芳香族ｉ旦）ＩＨ１７、１０（ｄ）　（芳香
族−Ｈ）Ｉｎ、７．７０　（ｄｄ）　（芳香族一旦）Ｉ
Ｈ１８、４７（ｄ）　（芳香族１旦）２Ｈ１８，６７（
８）　（ｉ査族−１−１）　ｌ　Ｉ（ｐｐｍ０実施例　
９ ３００−の塩化メチレンに溶解した１８．１ｙ（０，１
１モ／Ｌ／）のＩｎ−クロロ過安息香酸を室温で１０〜
１５分間、５００ｙｄの塩化メチレンに溶かした２０．
３７　（０，１モ／Ｌ／）の２−（ピリジル−３−メチ
ルチオ）−ピリミジンの溶τ夜に滴刀口した。１５分の
反応時間後、１２０ｒｎＩ！の３％の炭酸水素ナトリウ
ム溶液を、その反応溶液に加え、そしてその塩化メナレ
ン相は分離した。その有機相は中性になるまで水で洗浄
され、硫酸マグネシウムで乾燥されそして減圧下濃縮さ
れた。得られる塩基にエタノールに溶かした塩化水素の
２００ｍｅの等モル溶蔽を加え、エーテルを加えてその
ＶＭ塩を沈澱させた。
２−（ピリジ／Ｌ’−３−メチルスｐフィニル）−ヒリ
ミジン塩酸塩は、イソプロパツールかう再結晶された。
物性は次に示す通９でめった。
読点が１６８〜１６９°Ｃの無色結晶。
Ｒｆ　＝０．２７　（Ｎ１１Ｓｉ　ｆｖン：　メｐｉ−
＝Ｊｖ　　９５　：　５で展開、アンモニア蒸気） 収量：　８．２　ｙ（収率３２％） 元素分析：Ｃ１ｏＨ１゜ＣｌＮ８Ｏ８（分子：１２５６
）計算値、　Ｃ４６，９７、ＥＩ　　３．９４　　、Ｎ
　　１６．４３測定値：　０４６．９１　　ｉｆ８．９
７　　Ｎ　　１６．２５’Ｈ−ＮＭＩＬ　７．ベクトル
（内部標準としてｄ　４　ＭｅＯ，Ｅｌ、ｔ３侶）： δ＝　４．８３　　（ｄｄ）　　（８０−Ｃｌ４，２　
ン　２■７、５３−９．２７　（ｕ９　（芳香族−ｆｉ
　）　７　Ｈ−ＰＰｍ。
実施例　ｌＯ この１し合物は、２−（ビリジ）ｖ−４−メチルチオ）
−ピリミジン及びｍ−クロ〃過安息査敞から、実施例９
ど同様にして製造した。
物性は次に示す通りであった。
崗点が１６５〜１６６°Ｃの無色結晶。
ｉｆｆ　＝０．２０　（ＭＡ化メｆＶン：　ｊｌＸ／　
−／ｌ／　　９５　：　５で展開、アンモニア蒸気ン 収量ニア、６５ｙ（収率３０％ン Ｃ！１゜１１１ｏＣＩＮ８０Ｓ　（分子−、’ｔｆ（２
５６）’Ｒ−ＮＭ凡スペクトル（内部標準としてｄ６−
ＤＭＳＯ）ＴＭＳ　）： δ””　４−８０　（ｄｄ）　（ＳＯ−０Ｍ２　）　２
　Ｂ、７．７３恒ｌ）（芳香族一旦）３ｎ、 ８．８３　（ｄ）　（芳香Ｅ−，そ−、ｌ〕２ン２Ｈ１
９，００（ｄ）（芳香ｊ＆　　ｕ　）　２　ＨＰＰｍ。
実施例　１１ この化合物は、３−メチル−２−メルカプトピリミジン
及びｍ−クロル過安息香酸から実施例９と同様にして製
造した。
物性は次に示す通りであった。
峰点が１３２〜１３４℃の無色結晶。
凡ｆ−０，８１（塩化メチレン：メタノール　８：２で
展開、アンモニア蒸気〕 収量：１１．３ｙ（収率３５％ン Ｃ１１１１ｉｌｌｌＮ８０６８（分子量３２３）五Ｈ−
撞比スベク）／しく内部標準としてｄ６−榔１．ＳＯ。
ＴＭＳ　）： δ＝　２．５３　（ｓ）　（−ＯＨ８ン３　Ｊｉ、４．
４３　（ｄｄ）　（５Ｏ−Ｃ馬）２■」、７、１７−７
．６７（ホ）（芳香族一旦）３Ｈ１８，００−８，６７
（ホ）（芳香族−焦ン２■、８．７７　（ｄ）　（芳香
族−”−）　Ｉ　ＨＰＰｍ。
実施例　１２ ２５０−のアセントに溶かした２０．３　ｙ（０，１モ
／ｌ／　）の２−（ピリジ、＋ｌ／−３−メチルチオ）
−ピリミジンの溶故に１４．２　ｆｉ’　（０，１モル
〕のヨウ化メチルを加え、１時間、還流温度で反応を行
った。それからその反応溶成は、乾燥のため減圧濃縮し
、そしてその淡黄色固形沈澱物をインプロパツールから
再結品した。
物性は次に示す通りであった。
融点が１０４〜１０５°Ｃの淡−ｙ・色固形物。
１（ｆ　＝　０．３８　（塩化メチレン：メタノール　
８：２で展開、アンモニア蒸気） 収量じ３０．０　ｙ（収率８７％） 元素分析、　Ｃ１、Ｈ１□ｌＮ８Ｓ（分子量３４５）計
算値、ｃ　　３８．２７　　Ｍ　　ｇ−５０Ｎ　　１２
．１７測定値、Ｃ３８，４４Ｋ　　８．４９　　Ｎ　　
１２．１６’ｎ−ｍヌベクトル（内部標準としてｄ４Ｍ
ｅＯＨ１ＴＭＳ　）　： δ＝　４．６７　（ｓ）　（Ｓ−４Ｊ２）　２　ｋｌ、
７、２０　（ｔ）　（芳香族−法）１Ｍ、８．１２　（
ｄｄ）　（芳香族一旦）ＩＨ１８，５７−９ＬＯ（Ｉ鴫
（芳香族一旦）４ｍ、９、３０　（Ｓ）　（芳香族一旦
）　１　”　ＰＰｍ。
実施例　１３ ２Ｈ５ この化合物は、２−（ピリジル−３−メチルチオ）−ピ
リミジン及びヨウ化エチルから実施例１２と同様にして
製造した０ 物性は次に示す通りであった。
醐１点が１３７〜１３８°Ｃの淡黄色固形物。
Ｒ４’−０，１５（塩化メチレン　メタノール　８：２
で展開） 収量：　２４．Ｏｙ（収率６７％〕 元素分析：０１□）１１４１Ｎ８８　（分子量３５９）
計算値：Ｃ４０，１２Ｉｉ　　８．９３　　Ｎ　　１１
．７０測定値：Ｃ４０，１２ｆｉ　　８．９７　　Ｎ　
　１１．７６１１−１−ＮＭ凡スペクトル（内部標準と
してｄ６−１）Ｍ８０１ＴΔ’Ｉｓ　）　　・ δ＝　１．６０　ｆｔ）　（０Ｒ８−Ｃ：ｕ２−　）　
３　ｆｉ。
４、６７　（８）　（８−０Ｒ２）　２　Ｈ。
４．７３　（（１）　（（３Ｈ２ＣＨ８）　２１４為７
、３３　（ｔ）　（芳香族−Ｈ）ＩＨ。
８．２０　（ｄ（す（芳香族−社）ＩＨ１８，８０（ホ
）（芳沓族−馬）３Ｈ１ ９、１０（ｄ）　（芳香族一旦）ＩＨ１９，４０（Ｓ）
（芳香族−片）　Ｉ　Ｅｌ　ｐｐｍ０実施例 セル製剤の製ノ青 、構成成分： ナタネｌ山　　　　　　　　　　　　　　　　２８１．
０ｍ＊みつろう　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２．ｏｍｇ部分水素添加植物油　　　　　　　　　　　
８．０１ｎｇ大豆レシチン　　　　　　　　　　　　　
　８．０■３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズア／Ｌ
／　７’　ｅ　）”１．０ｆｆｌｌｌ 総　　　　　　量　　　　４００．０ｇ！成分物貞を混
合し、均一化し、通常の方法で処理して軟ゼラチンカプ
セ／ｌ／　４ｊを作製した。
実施例　１５ の製造 構成成分： ソ〜ビクン　トリオレエート　　　　　　　ｏｈ　ｍｇ
ジフルオロメタン　　　　　　　　　　　３５．５　ｑ
ジクロロテトラフルオロエタン　　　　　２５．０ｆｆ
ｌ１７１回噴き当りの総投与量　　　７１．０〜成分物
質を冷時溶）姓し、溶液の１０　ｙを適切な加圧ガスパ
ックに入れる。
実施例　１６ 製造 構成成分： ボ！Ｊ　ｘ　チｖ　ンクリ：Ｉ−ＩＬ／３００　　　　
６３０．Ｏｔｎｑｌ、２−プロパンジオール　　　　　
　　７３０−　Ｌｌ　”ダα−トコフェロール　　　　
　　　　　　　１．０巧リン酸水索ニナトリウム　　　
　　　　　　４．θ■リン酸二水累ナトリウム　　　　
　　　　２ｏ、ｏｍｙ成分物質を〆解し７、得られた溶
液で２ｍｅのアンプルを作製した。
第１頁の続き ＠発明者　　イストファン・スツエレニー西ドイツ・デ
ィー８５０１シユバイ グ・ブラームスストラツセ１６ （ｌ　　明　者　クルト・ヘニング・アーレンズ西ドイ
ツ・ディー８５００ニユルン ベルグ・プレイターストラツセ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（■）： （式中、Ｒ１−１ｔ４は互いに独立して、水素原子、低
    級アルキル、ハロゲン原子、アミン又はヒドロキシ基で
    ろシ、ｋＬ５は自由電子対又は低級アルキル基でるり、
    凡、が低級アルキル ゲン原子であり、Ｉｎは０又はｌであシ、そのピリミジ
    ン−チオアルキル基は、そのピリジン環の第２、３又は
    ４位で結合したものである〕に対応するピリミジン−チ
    オアルキル　ピリジン誘導体及び治療上適合なその酸付
    加塩。 ２、ｍがＱ，Ｒ１及びり、２が互いに独立して水素原子
    、低級アルキル、ハロゲン原子、アミノ又ハヒドロキシ
    基であり、これらはピリミジン環の第３、４、又は５位
    において結合でき、几８及びＲ４はそれぞル水素原子で
    あり、Ｒ５は自由電子対である特許請求の範囲＠１項記
    載の化合物。 ３、　旦．が低級アルキル基及び旦４が水素原子又はア
    ルキル基である特許請求の範囲第１項記載の１Ｌ合物。 ４、■□１が１，ｉｔｌ及びＲ２が水系原子であり、凡
    。 が自由電子対である特許請求の範囲第１項又は３項に記
    載の化合物。 ５　ｍが０、Ｒ５が低級アルギル基及びＸがハロゲン原
    子である特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の
    化合物。 ６、ａ）一般式（口）： 旦２ （式中、損及び且。は下記一般式中における定義と同じ
    及びＭｅはアルカリ金属） に対応する化合物と、一般式（１，１，Ｄ　：８ （式中、ｕａｌはハロゲン原子であり、クロロメチル基
    がピリジン環の第２．３又は４位にあり、そして１ｔ８
    及びＩｔ４は下記一般式（Ｉ）Ｋおける定義と同じであ
    る） に対応する壜化ピコリル・ハロゲン化水素酸堪とを、理
    崗量以上の過剰な水酸化アルカリ含有の水性アルコール って、下記一般式（Ｔ．）の化合−ＦＩ／ＩＪ（たたし
    、ｍは０、１ｔ５は自由１〆子対である）を得、及び／
    又はｂン下記一般式（■）の化合物（ただし、ｍはＯ．
    、Ｂ−５は自由電子対である）を不活性溶剤中、等モル
    重の酸化剤と処理１７て対応する下記一般式（■）のス
    ルフィニル化合１勿（ただし、ｎｌは１、Ｒ５は自由電
    子対である〕を得、及び／又は Ｃ）下記一般式（■）の化合物（ただし、ｍばＯ又は１
    、Ｒ５は自由１〆子対である斥はぼ等モ／し敏のハロゲ
    ン化アルキルと溶媒中で反応させ、対応する下記一般式
    （１）の１Ｌ合物（ただし、ｍはＯ又は１、曳は低級ア
    ルキル基、Ｘはハロゲン原子である）に導き、かつ ｄ）所望に応じて上記工程ａ　）〜Ｃ）によって得られ
    た化合物を任意に医薬的に受容な塩に変換することによ
    り特徴づけら几る一般式（■）：（式中、■１〜ｌｌ（
    ４は互いに独立して水素原子、低級アルキル、ハロゲン
    原子、アミノ又はヒドロキシ基であり、Ｐ−５は自由電
    子対又は１氏級アルキル基であり、Ｒ，が低級アルキル
    基の場合、ＸＩ−ｉハロゲン涼ｆであシ、ｍはＯ又は１
    であり、そのピリミジン−チオアルキル基は、そのピリ
    ジン口の第２、３又は４位で結合したものである） に対応するピリミジン−チオアルキル　ピリジン誘導体
    及び治療上適合なその酸付加塩の製法。 ７、　　ｍが０、Ｒ１及びＲ２が互いに独立して水素原
    子、低級アルキル、ハロゲン原子、アミ／又はヒドロキ
    シ基であシ、これらはピリミジン環の第３、４、又は５
    位において結合でき、Ｒ８及び几４はそれぞれ水素原子
    であり、堀は自由電子対である特許請求の範囲第６項記
    載の製法。 ８、凡８が低級アルキル基及びＲ４が水素原子又はアル
    キル基である特許請求の範囲第６項記載の製法０ ９、　　ｍが１．、ｉｔ，及びＲ２が水素原子であバ且
    。 が自由電子対である特許請求の範囲第６項又は８項に記
    載の製法。 ｉｏ．　ｍが０、扛．が低級アルキル基及びＸがハロゲ
    ン原子である特許請求の範囲第６〜８項のいずれかに記
    載の製法。 １１　Ｇ）工程で原料の一般式（Ｉ）の化合物が、ｍが
    ＯでＢ５が自由電子対である特許請求の範囲第６項記載
    の製法。 （式中、Ｒ１−Ｒ４は互いに独立して水素原子、低級ア
    ルキル、ハロゲン原子、アミノ又はヒドロキシ基であシ
    、Ｒ５は自由電子対又は低級アルキル基であり、九が低
    級アルキル基の場合、又はハロゲン原子であり、ｒｎは
    ０又は１であり、そのピリミジン−チオアルキル基は、
    そのピリジン環の第２、３又は４位で結合したものであ
    る）に対応するピリミジン−チオアルキｐ　ピリジン誘
    導体及び治療上適合なその酸付加塩の少なくとも一つと
    、医薬的に受容な助剤とからなる去痰・消炎用医薬組成
    物。
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