JPH0451554B2

JPH0451554B2 -

Info

Publication number: JPH0451554B2
Application number: JP59089157A
Authority: JP
Inventors: Shikanedaa Herumuto; Enkureru Haitorun; Sutsuerenii Isutofuan; Heningu Aarenzu Kuruto
Original assignee: RUUTOBITSUHI HOIMAN UNTO CO GmbH
Current assignee: RUUTOBITSUHI HOIMAN UNTO CO GmbH
Priority date: 1983-05-05
Filing date: 1984-05-01
Publication date: 1992-08-19
Also published as: PT78362A; DK160761C; IE841065L; AU2717384A; DE3369514D1; DK117984A; YU45081B; YU45354B; IL71441A; PT78362B; IE57330B1; CA1260938A; YU72784A; ES544542A0; ES531164A0; DK117984D0; ES8603865A1; GR81592B; US5025016A; EP0124630B1

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、新しいピリミジン−チオアルキル
ピリジン誘導体、その製法及び含有医薬組成物
に関する。この発明による新規な化合物は、高い気管支分
泌物溶解（bronchosecretolytic）と粘液溶解活
性（mucolytic activity）を示す特性を有し、治
療上価値がある化合物である。急性及び慢性の気管支の疾患（たとえば、気管
支の感染、ぜん息症状、閉塞症状及びそのような
もの）の処理において薬によつて痰の粘度を減少
さすことは重要な治療目的であることが知られて
いる。これら疾患の処置のための、局所及び全身
活性を異にする各種の医薬がある。局所活性タイ
プとしては中でもＮ−アセチルシステインがあ
る。一方全身活性タイプとしては、たとえば、ア
ンブロキソール、すなわちトランス−４−（２−
アミノ−３，５−ジブロモベンジル）−アミノシ
クロヘキサノールがあつて、気管支の疾患を治療
する気管支分泌物溶解活性を有することが認めら
れている。この化合物は、たとえば、西ドイツ特
許第1593579号明細書で述べられている。この発明の目的は、たとえば、アンブロキソー
ルのような同じ分野で活性であることが知られて
いる化合物よりも経口的及び非経口的効果がかな
り改善された新しい気管支分泌物溶解及び粘液溶
解性を有する化合物を提供することである。この発明によりこの目的はなされた。従つてこの発明は、一般式（）：（式中、R₁とR₂は互いに独立して、水素原子、
アミノ又はヒドロキシ基であり、R₃は水素原子
又は炭素数１〜４のアルキル基、R₄は水素原子、
メチル基又はハロゲン原子であり、R₅は自由電
子対又は炭素数１〜４のアルキル基であり、R₅
が炭素数１〜４のアルキル基の場合、Ｘはハロゲ
ン原子であり、ｍは０又は１であり、ただしｍが
０のとき又はR₃が水素原子又はR₅が自由電子対
の場合、R₁とR₂の少なくとも１方がヒドロキシ
基又はアミノ基であり、またR₅が自由電子対の
場合、ピリジン環の窒素原子上のの電荷とX
は存在しない）に対応する新しいピリミジン−チ
オアルキルピリジン誘導体及びその治療上受容
な酸付加塩に関する。一般式（）において、R₁及びR₂は互いに独
立して、特に水素原子、アミノ又はヒドロキシ基
である。置換基R₁及びR₂の一つが水素原子の場
合、第４、又は５位もしくは第５又は６位にお
いてピリミジン環と結合しており、この場合R₁
に対しては第４位及びR₂に対しては第６位が好
ましい。両R₁及びR₂基が、水素原子以外の他の
ラジカルの場合、第４，５位、第５，６位又は第
４，６位となり、第４，６位が好ましい。一般式（）において、R₃は特に水素原子又
は炭素数１〜４のアルキル基（たとえば、メチル
基、エチル基、イソプロピル基及びブチル基のよ
うな、１〜４の炭素原子からなる直鎖又は枝分れ
鎖のアルキル基である）であり、好ましくはメチ
ル基である。 R₄は特に水素原子、ハロゲン原子又はメチル
基である。ハロゲン原子は、たとえば、フツ素原
子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子であり、
好ましくは塩素原子である。ピリミジン−チオアルキル基（式（Ia））の置
換基によれば、R₄はピリジン環の第２，３，４，
５及び６位（すなわち、窒素原子に対してオル
ト、メタ又はパラ位である）において結合でき、
第２及び６位（すなわち、オルト位）が好まし
い。一般式（）において、R₅は自由電子対又は
炭素数１〜４のアルキル基（たとえば、メチル
基、エチル基、イソプロピル基及びブチル基のよ
うな、１〜４の炭素原子からなる直鎖又は枝分れ
鎖のアルキル基である）であり、好ましくは、メ
チル又はエチル基である。R₅がアルキル基の場
合、Ｘはたとえば塩素、臭素又はヨウ素原子のよ
うなハロゲン原子で、好ましくはヨウ素原子であ
る。一般式（）において、ｍは０又は１の値であ
る。上記定義と同じである次式（Ia）：に対応するピリミジン−チオアルキル基は、ピリ
ジン環の第２，３又は４位において結合すること
ができ、第３位が好ましい。一般式（）に対応する化合物（R₂＝Ｈ，ｍ
＝０，R₅＝自由電子対）は、たとえば以下に示
す種々の互変異性体：として存在する。更に、R₃がアルキル基の場合、ｍは０の値で
あり、R₃が水素原子及びｍが１の値の場合、一
般式（）に対応する化合物はラセミ体と存在す
ることができ、このラセミ体は、たとえば光学活
性酒石酸のような適切なキラル試薬を用いること
によりそれら鏡像異性体に分割できる。 R₃がアルキル基及びｍが１の値の場合、一般
式（）に対応する化合物は、ジアステレオマー
対として存在でき、これは、所望により分別結晶
により個々のジアステレオマーに分割できる。従
つて、この発明による化合物はまた、これら上述
の異性体をすべて含む。一般式（）に対応する化合物は、たとえば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸モノエステル塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、コハク酸塩及びエンボン酸塩
（embonates）等のような、たとえばモノ、ジ及
びトリ付加塩のような酸付加塩を常法により容易
に形成することができる。この発明による化合物（ｍ＝０及びR₅＝自由
電子対）は、次式（）：（式中、R₁及びR₂は一般式（）における定
義と同じ及びMeはアルカリ金属）に対応するチオレートを公知の方法で次式
（）：（式中、Halはハロゲン原子であり、クロロメ
チル基がピリジン環の第２，３又は４位にあり、
そしてR₃及びR₄は一般式（）における定義と
同じである）に対応する塩化ピコリル・ハロゲン化水素酸塩と
を、理論量以上の過剰な水酸化アルカリ含有の水
性アルコール性の水酸化アルカリ溶液中で反応を
行ない、次式（）：に対応する化合物とし、次いで所望によりこの遊
離塩基を治療上適合な酸付加塩に変換することに
より特徴づけられる方法により製造できる。式（）において、Meはアルカリ金属で、た
とえばカリウム又はナトリウム原子で、好ましく
はナトリウム原子である。一般式（）において、Halはハロゲン原子
で、たとえば塩素又は臭素原子で、好ましくは塩
素原子である。その反応は、計算量以上の過剰、
好ましくは少なくとも等モル量の２倍ある水酸化
アルカリを含む水酸化アルカリのアルコール水溶
液中で行なわれる。アルコール水溶液は、エタノ
ール水溶液が好ましい。水酸化ナトリウムが、好
ましい水酸化アルカリとして用いられる。その反
応は、一般式（）に対応するチオレートを０〜
５℃で水酸化アルカリのアルコール溶液に溶解
し、この溶液と等モル量の塩化ピコリル・ハロゲ
ン化水素塩をアルコール水溶液、好ましくはエタ
ノール水溶液に溶解した液とを室温で、２〜６時
間、好ましくは４時間反応を行なうのが最良であ
る。その際、水酸化アルカリが、過剰の理論量用い
られるため、遊離塩基が得られ、このものはその
後、通常の方法で医薬的に受容な酸と反応させて
治療上適合な塩へ変換することができる。この発明による他の化合物（ｍ＝１及びR₅＝
自由電子対）は、次式（）：（式中、R₁，R₂，R₃及びR₄は先の定義と同
じ）に対応する化合物をそれ自体、公知の方法に
従い、ハロゲン化炭化水素、好ましくは塩化メチ
レンのような不活性溶剤中、過マンガン酸カリウ
ム、過酸化水素又はｍ−クロル過安息香酸、好ま
しくはｍ−クロル過安息香酸のような等モル量の
酸化剤と反応させることを特徴とする方法により
製造できる。その反応は、20〜30℃で、好ましく
は25℃で、たとえば、塩化メチレンに溶解した等
モル量のｍ−クロル過安息香酸を10〜15分間かけ
て滴加することにより行なわれる。その反応溶液
の後処理及び次式（）：に対応する化合物の単離は通常の方法で行なわれ
る。次いで、得られた遊離塩基は、前述と同じ方
法で医薬的に受容な酸を用いて治療上受容な塩に
変換される。この発明による他の化合物（ｍ＝０，R₅＝炭
素数１〜４のアルキル、Ｘ＝ハロゲン原子）は、
ほぼ等モル量のハロゲン化アルキル、好ましくは
ヨウ化アルキルを公知の方法に従い、アセトン中
で次式（）：（式中、R₁，R₂，R₃及びR₄は一般式（）に
おける定義と同じ）に対応する化合物に加え、還
流温度で１時間その２つの反応体を反応させるこ
とにより特徴づけられる方法により製造される。
次式（）：（式中、R₁〜R₅、ｍ及びＸは一般式（）に
おける定義と同じ）に対応する化合物は、その反応溶液を濃縮し及び
生成物をアルコール溶剤、好ましくはイソプロパ
ノールで結晶化さすことにより単離される。この発明による化合物は、顕著に改良された気
管支分泌物溶解活性及び粘液溶解活性においてす
ぐれているので、公知の化合物での治療よりかな
り少量の投与でよい。更に、この発明による化合
物は、消炎活性を示すことがわかつた。たとえば、一般式（）：（式中、R₁はピリミジン環の第４位に結合し
たヒドロキシ基であり、R₂は水素原子又はR₁及
びR₂は、互いにピリミジン環の第４及び６位に
結合したアミノ基であり、R₃及びR₄は互いに水
素原子であり、R₅は自由電子対であり、及びｍ
は０の値で、そのピリミジン−チオアルキル基は
ピリミジン環の第３位で結合したものである）に対応する化合物は、消炎活性を示す。従つて、
これらの化合物は、消炎剤、すなわち炎症予防剤
としての使用が考えられる。従つて、この発明はまた、医薬的な製剤又は一
般式（）に対応するピリミジン−チオアルキル
ピリジン誘導体の少なくとも一つと医薬的に受
容な助剤もしくは賦形剤を含有することからなる
気管支分泌物溶解活性及び消炎活性を示す薬剤に
関するものである。この発明による医薬的は製剤は、たとえば、急
性及び慢性の呼吸気疾患など全てのタイプの気管
支病の治療、気管支の手術後の処置及びその気道
粘液を液化するのが望ましい場合に用いることが
できる。この発明により用いられる化合物は、経口投与
が好ましい。その経口１日投与量は、普通には
0.01〜0.2ｇで、好ましくは0.02〜0.1ｇであり、
１日投与量を１回以上に投与することができる。それぞれのケースで、活性成分の個体への反応
性、製剤の種類、及び活性成分が投与される時間
又は間隔に応じ、上記の用量を変える必要があろ
う。たとえば、上記に示した用量の最小以下で充
分な場合があるのに対し、上記に示した上限を越
える場合もある。比較的多量を投与しなければな
らない場合には、24時間にそれらをいくつかに分
けて投与するのが推められる。経口投与用には、この発明の活性成分は医薬的
に受容な賦形剤、たとえば結合剤（予めゼラチン
状にしたコーンスターチ、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、
増量剤（乳糖、微結晶セルロース、リン酸カルシ
ウムなど）、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、
タルク、シリカなど）、崩壊剤（ジヤガイモ澱粉、
グリコール酸澱粉ナトリウム（＝sodium starch
glycolate）など）、または湿潤剤（たとえばラウ
リル硫酸ナトリウム）を用いる通常の方法によつ
て、たとえば、カプセル剤として製剤することが
できる。このカプセル剤は、公知の方法でコーテ
イングできる。経口投与用又は直接点滴用の液体
製剤は、液剤、シロツプ剤、懸濁剤の形態であつ
てもよく、又は使用する前に水又は他の適切な賦
形剤のいずれかで再生しうる乾燥製品として提供
してもよい。このような液剤は、医薬的に受容な
添加剤、たとえば、懸濁化剤（ソルビトールシロ
ツプ、メチルセルロース、水素添加した食用脂肪
など）、乳化剤（レシチン、アラビアゴムなど）、
非水性ビヒクル（アーモンド油、油性エステル
類、エチルアルコールなど）及び保存剤（ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルエステル又はプロピルエ
ステル、ソルビン酸など）を用いて通常の方法で
製造することができる。経口投与する場合、その製剤は通常の方法で製
剤した錠剤またはロゼンジの形態であつてもよ
い。この発明により用いられる化合物は注射による
非経口投与用又は注入用に製剤することができ
る。注射剤は保存剤を加えて、たとえばアンプル
のような単位投与形態又は多数回投与用容器の形
態として提供してもよい。この製剤も懸濁剤、液
剤、又は油性もしくは水性ビヒクルによる形態で
あつてもよく、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散
剤のような製剤の助剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、た
とえば発熱物質を含まない滅菌水で再生しうる粉
末の形態であつてもよい。吸入投与用には、この発明の化合物は、適切な
噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、
トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフル
オロエタン、二酸化炭素又は他の適切な噴射剤を
使用する加圧容器又は噴射剤（atomizer）から
のエアゾールスプレーの形態における噴射が適切
である。加圧エアゾールの場合、１回の投与量
は、計られた量を計量分配するための弁設備によ
り決めることができる。薬理研究の結果、この発明によりピリミジン−
チオアルキルピリジン誘導体類は、公知の比較
製品であるアンブロキソール（＝ambroxol）よ
りも優れた気管支分泌物溶解活性と粘液溶解活性
とを有することがわかつた。更に詳細に、下記の研究が行われた。１薬理試験１１分泌刺激活性気管支分泌物溶解活性化合物は、フエノールレ
ツドの気管分泌を促進する（クロニツクブロン
カイテイスリサーチグループ、チヤイニーズ
メデイカルジヤーナル（＝Chronic Bron−
chitis Research Group，Chinese Medical
Journal）３巻259頁1977年）。フエノールレツドの気管分泌の増加量は、気管
支分泌物活性の基準である。この試験物質の活性
は、雌マウスに経口投与後について調べられた。
表１に示したED₅₀値は、回帰曲線から計算され
た。

【表】１２消炎活性この発明による化合物の消炎特性は、雄ラツト
（平均体重130〜160ｇ，SIV50，Ivanovas，
Kisslegg氏ら）におけるカラゲーナン浮腫試験に
より決められた。カラゲーナン誘発炎症（浮腫構
成体）はその右後足で測定された。その試験物質
は、カラゲーナン注入30分間に、食道消息子によ
り胃内へ投与された。その結果を表２に示す（ヒ
ツグズら、ヨーロピアンジヤナルオブフア
ーマコロジー（European Journal of
Pharmacology）66巻、81〜86頁1980年）。

【表】以下に示す実施例によりこの発明を例証する。実施例１４−アミノ−２−（ピリジル−３−メチルチオ）
−ピリミジンの製造 120mlの水に溶解した8.4ｇ（0.21モル）の水酸
化ナトリウムを250mlのエタノールに溶かした
12.7ｇ（0.1モル）の４−アミノ−２−メルカプ
トピリミジンの溶液に０℃で滴加した。次いで、
100mlの水に溶解した16.4ｇ（0.1モル）の３−塩
化ピコリル塩酸塩をゆつくり加え、室温で４時間
攪拌した。その反応溶液は濃縮され、500mlのエ
ーテル中に入れられ、有機相は100mlの水で３回
洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され
そしてその濾過は減圧下濃縮された。その固形物
は酢酸エチルから再結晶された。物性は次に示す通りであつた。融点は119〜120℃の無色結晶。 Rf＝0.40（塩化メチレン：メタノール９：１で展
開）収量：12.4ｇ（収率57％）元素分析：C₁₀H₁₀N₄Ｓ（分子量218）計算値：Ｃ 55.03 Ｈ 4.62 Ｎ 25.67 測定値：Ｃ 55.14 Ｈ 4.63 Ｎ 25.80¹ HーNMRスペクトル（内部標準としてd₆−
DMSO，TMS）： δ＝4.33（ｓ）（Ｓ−ＣＨ ₂）2H、 6.17（ｄ）（芳香族−Ｈ）1H、 7.00（ｓ）（−ＮＨ ₂、D₂Ｏで交換）2H、 7.33（dd）（芳香族−Ｈ）1H、 7.83（ｍ）（芳香族−Ｈ）1H、 7.93（ｄ）（芳香族−Ｈ）1H、 8.43（ｍ）（芳香族−Ｈ）1H、 8.67（ｓ）（芳香族−Ｈ）1Hppm。実施例２４−ヒドロキシ−２−（ピリジル−３−メチル
チオ）−ピリミジンの製造この化合物は、４−ヒドロキシ−２−メルカプ
トピリミジン及び３−塩化ピコリル塩酸塩から実
施例１と同じようにして製造した。物性は次に示す通りであつた。融点は167〜168℃の無色結晶。 Rf＝0.31（塩化メチレン：メタノール９：１で展
開）収量： 6.8ｇ（収率32％）元素分析：C₁₀H₉N₃OS（分子量213）計算値：Ｃ 54.78 Ｈ 4.14 Ｎ 19.16 測定値：Ｃ 54.71 Ｈ 4.19 Ｎ 19.22¹ HーNMRスペクトル（内部標準としてd₆−
DMSO，TMS）： δ＝4.47（ｓ）（−Ｓ−ＣＨ ₂）2H、 6.17（ｄ）（芳香族−Ｈ）1H、 7.37（dd）（芳香族−Ｈ）1H、 7.77−8.10（ｍ）（芳香族−Ｈ）2H、 8.50（ｄ）（芳香族−Ｈ）1H、 8.70（ｓ）（芳香族−Ｈ）1H、 12.66（ｓ、ブロード）（−ＯＨ）（D₂Ｏに変換
できる）1Hppm 。実施例３４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−（ピリジル
−３−メチルチオ）−ピリミジンこの化合物は、４−アミノ−６−ヒドロキシ−
２−メルカプトピリミジン及び３−塩化ピコリル
塩酸塩から実施例１と同じようにして製造した。物性は次に示す通りであつた。融点が210〜211℃の無色結晶。 Rf＝0.57（塩化メチレン：メタノール８：２で展
開）収量：13.3ｇ（収率57％）元素分析：C₁₀H₁₀N₄OS（分子量234）計算値：Ｃ 51.27 Ｈ 4.30 Ｎ 23.91 測定値：Ｃ 51.37 Ｈ 4.35 Ｎ 24.03¹ HーNMRスペクトル（内部標準としてd₆−
DMSO，TMS）： δ＝4.37（ｓ）（Ｓ−CH₂）2H、 5.03（ｓ）（＞＝CH）1H、 6.60（ｓ）（−NH₂）（D₂Ｏに変換できる）
2H、 7.33（dd）（芳香族−Ｈ）1H、 7.87（ｄ）（芳香族−Ｈ）1H、 8.70（ｓ）（芳香族−Ｈ）1H、 11.50（ｓ）（Ｎ−Ｈ）（D₂Ｏに変換できる）
1Hppm。実施例４４，６−ジアミノ−２−（ピリジル−３−メチ
ルチオ）−ピリミジンスクシネートの製造この化合物は、４，６−ジアミノ−２−メルカ
プトピリミジン及び３−塩化ピコリル塩酸塩から
実施例１と同じようにして製造した。そのスクシ
ネートはエタノールに溶かしたコハク酸の10％溶
液と等モルの４，６−ジアミノ−２−（ピリジル
−３−メチルチオ）−ピリミジンのエタノール性
溶液に加えることにより製造した。そのスクシネ
ートが、分析的に純粋な形態で沈澱した。物性は次に示す通りであつた。融点が149〜150℃の無色結晶。 Rf＝0.22（塩化メチレン：メタノール95：５で展
開、アンモニア蒸気）収量：15.1ｇ（収率43％）元素分析：C₁₄H₁₇N₅O₅Ｓ（分子量351）計算値：Ｃ 47.86 Ｈ 4.88 Ｎ 19.93 実測値：Ｃ 47.80 Ｈ 4.92 Ｎ 19.81¹ HーNMRスペクトル（内部標準としてd₆−
DMSO，TMS）： δ＝2.43（ｓ）（−（ＣＨ ₂）₂−）4H、 4.23（ｓ）（−Ｓ−ＣＨ ₂）2H、 5.20（ｓ）（芳香族−Ｈ）1H、 6.13（ｓ）（２−ＮＨ ₂）（D₂Ｏに変換でき
る）4H、 7.27（dd）（芳香族−Ｈ）1H、 7.83（ｄ）（芳香族−Ｈ）1H、 8.43（ｄ）（芳香族−Ｈ）1H、 8.67（ｓ）（芳香族−Ｈ）1H、 12.20（ｓ、ブロード）（−COOＨ）（D₂Ｏに
変換できる）2Hp pm。実施例５４−ヒドロキシ−６−メチル−２−（ピリジル
−３−メチルチオ）−ピリミジンの製造この化合物は、４−ヒドロキシ−６−メチル−
２−メルカプトピリミジン及び３−塩化ピコリル
塩酸塩から実施例１と同じように製造した。物性は次に示す通りであつた。融点が168〜169℃の無色結晶。 Rf＝0.41（塩化メチレン：メタノール９：１で展
開）収量：15.8ｇ（収率68％）元素分析：C₁₁H₁₁N₈OS（分子量233）計算値：Ｃ 56.63 Ｈ 4.75 Ｎ 18.01 測定値：Ｃ 56.69 Ｈ 4.89 Ｎ 17.99¹ HーNMRスペクトル（内部標準としてd₆−
DMSO，TMS）： δ＝2.23（ｓ）（−ＣＨ ₃）3H、 4.43（ｓ）（Ｓ−ＣＨ ₂）2H、 6.07（ｓ）（芳香族−Ｈ）1H、 7.40（dd）（芳香族−Ｈ）1H、 7.87（ｍ）（芳香族−Ｈ）1H、 8.47（ｄ）（芳香族−Ｈ）1H、 8.70（ｓ）（芳香族−Ｈ）1Hppm。実施例６４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−（ピリジル
−６−クロロ−３−メチルチオ）−ピリミジン
の製造この化合物は、４−アミノ−６−ヒドロキシ−
２−メルカプトピリミジン及び３−塩化ピコリル
塩酸塩から実施例１と同じように製造した。物性は次に示す通りであつた。融点が227〜228℃の淡黄色結晶。 Rf＝0.35（塩化メチレン：メタノール９：１で展
開）収量：11.0ｇ（収率41％） C₁₀H₉CIN₄OS（分子量269）¹ HーNMRスペクトル（内部標準としてd₆−
DMSO，TMS）： δ＝4.27（ｓ）（Ｓ−ＣＨ ₂）2H、 5.00（ｓ）（＞＝ＣＨ）1H、 6.57（ｓ）（−ＮＨ ₂）（D₂Ｏに交換できる）
2H、 7.43（ｄ）（芳香族−Ｈ）1H、 7.97（dd）（芳香族−Ｈ）1H、 8.53（ｓ）（芳香族−Ｈ）1Hppm。実施例７２−〔ピリジル−３−（２−エチルチオ）〕−ピリ
ミジンオキサレートの製造この化合物は、２−メルカプトピリミジン及び
３−（２−クロロエチル）−ピリジン塩酸塩から実
施例１と同じように製造した。そのオキサレート
は実施例４と同じようにして製造した。物性は次に示す通りであつた。融点が115〜116℃の無色結晶。 Rf＝0.71（塩化メチレン：メタノール95：５で展
開、アンモニア蒸気）収量：10.9ｇ（収率31％）元素分析：C₁₄H₁₄N₃O₆Ｓ（分子量352）計算値：Ｃ 47.73 Ｈ 4.01 Ｎ 11.93 測定値：Ｃ 47.81 Ｈ 3.99 Ｎ 11.92¹ HーNMRスペクトル（内部標準としてd₆−
DMSO，TMS）： δ＝1.77（ｄ）（−ＣＨ ₃）3H、 5.10（ｑ）（Ｓ−ＣＨ）1H、 7.23（ｔ）（芳香族−Ｈ）1H、 7.50（dd）（芳香族−Ｈ）1H、 8.07（ｍ）（芳香族−Ｈ）1H、 8.43−8.93（ｍ）（芳香族−Ｈ）4Hppm。実施例８２−〔ピリジル−３−（２−エチルチオ）−６−
メチル〕−ピリミジンの製造この化合物は、２−メルカプトピリミジン及び
３−（２−クロロエチル−６−メチル）−ピリジン
塩酸塩から実施例１と同様に製造した。物性は次に示す通りであつた。淡黄色の油状物。 Rf＝0.39（塩化メチレン：メタノール95：５で展
開）収量：13.4ｇ（収率58％） C₁₂H₁₃N₃Ｓ（分子量231）¹ H−NMRスペクトル（内部標準としてCDCl₃，
TMS）： δ＝1.73（ｄ）（CH−ＣＨ ₃）3H、 2.50（ｓ）（−ＣＨ ₃）3H、 5.03（ｑ）（−ＣＨ−ＣＨ ₃）1H、 6.90（ｔ）（芳香族−Ｈ）1H、 7.10（ｄ）（芳香族−Ｈ）1H、 7.70（dd）（芳香族−Ｈ）1H、 8.47（ｄ）（芳香族−Ｈ）2H、 8.67（ｓ）（芳香族−Ｈ）1Hppm。実施例９２−（ピリジル−３−メチルスルフイニル）−ピ
リミジン塩酸塩の製造 300mlの塩化メチレンに溶解した18.1ｇ（0.11
モル）のｍ−クロロ過安息香酸を室温で10〜15分
間、500mlの塩化メチレンに溶かした20.3ｇ（0.1
モル）の２−（ピリジル−３−メチルチオ）−ピリ
ミジンの溶液に滴加した。15分の反応時間後、
120mlの３％の炭酸水素ナトリウム溶液を、その
反応溶液を加え、そしてその塩化メチレン相は分
離した。その有機相は中性になるまで水で洗浄さ
れ、硫酸マグネシウムで乾燥されそして減圧下濃
縮された。得られる塩基にエタノールに溶かした
塩化水素の200mlの等モル溶液を加え、エーテル
を加えてその塩酸塩を沈澱させた。２−（ピリジル−３−メチルスルフイニル）−ピ
リミジン塩酸塩は、イソプロパノールから再結晶
された。物性は次に示す通りであつた。融点が168〜169℃の無色結晶。 Rf＝0.27（塩化メチレン：メタノール95：５で展
開、アンモニア蒸気）収量：8.2ｇ（収率32％）元素分析：C₁₀H₁₀CIN₃OS（分子量256）計算値：Ｃ 46.97 Ｈ 3.94 Ｎ 16.43 測定値：Ｃ 46.91 Ｈ 3.97 Ｎ 16.25¹ H−NMRスペクトル（内部標準としてd₄−
MeOH，TMS）： δ＝4.83（dd）（SO−ＣＨ ₂）2H 7.53−9.27（ｍ）（芳香族−Ｈ）7Hppm。実施例 10 ２−（ピリジル−４−メチルスルフイニル）−ピ
リミジン塩酸塩の製造この化合物は、２−（ピリジル−４−メチルチ
オ）−ピリミジン及びｍ−クロル過安息香酸から、
実施例９と同様にして製造した。物性は次に示す通りであつた。融点が165〜166℃の無色結晶。 Rf＝0.20（塩化メチレン：メタノール95：５で展
開、アンモニア蒸気）収量：7.65ｇ（収率30％） C₁₀H₁₀CIN₃OS（分子量256）¹ H−NMRスペクトル（内部標準としてd₆−
DMSO，TMS）： δ＝4.80（dd）（SO−ＣＨ ₂）2H、 7.73（ｍ）（芳香族−Ｈ）3H、 8.83（ｄ）（芳香族−Ｈ）2H、 9.00（ｄ）（芳香族−Ｈ）2Hppm。実施例 11 ４−メチル−２−（ピリジル−３−メチルスル
フイニル）−ピリミジンオキサレートの製造この化合物は、３−メチル−２−メルカプトピ
リミジン及びｍ−クロル過安息香酸から実施例９
と同様にして製造した。物性は次に示す通りであつた。融点が132〜134℃の無色結晶。 Rf＝0.81（塩化メチレン：メタノール８：２で展
開、アンモニア蒸気）収量：11.3ｇ（収率35％） C₁₃H₁₃N₃O₅Ｓ（分子量323）¹ H−NMRスペクトル（内部標準としてd₆−
DMSO，TMS）： δ＝2.53（ｓ）（−ＣＨ ₃）3H、 4.43（dd）（SO−ＣＨ ₂）2H、 7.17−7.67（ｍ）（芳香族−Ｈ）3H、 8.00−8.67（ｍ）（芳香族−Ｈ）2H、 8.77（ｄ）（芳香族−Ｈ）1Hppm。実施例 12 ２−（３−メチルチオ−１−メチルピリジニウ
ム）−ピリミジンアイアダイドの製造 250mlのアセントに溶かした20.3ｇ（0.1モル）
の２−（ピリジル−３−メチルチオ）−ピリミジン
の溶液に14.2ｇ（0.1モル）のヨウ化メチルを加
え、１時間、還流温度で反応を行つた。それから
その反応溶液は、乾燥のため減圧濃縮し、そして
その淡黄色固形沈澱物をイソプロパノールから再
結晶した。物性は次に示す通りであつた。融点が104〜105℃の淡黄色固形物。 Rf＝0.38（塩化メチレン：メタノール８：２で
展開、アンモニア蒸気）収量：30.0ｇ（収率87％）元素分析：C₁₁H₁₂IN₃Ｓ（分子量345）計算値：Ｃ 38.27 Ｈ 3.50 Ｎ 12.17 測定値：Ｃ 38.44 Ｈ 3.49 Ｎ 12.16¹ H−NMRスペクトル（内部標準としてd₄
MeOH，TMS）： δ＝4.67（ｓ）（Ｓ−ＣＨ ₂）2H、 7.20（ｔ）（芳香族−Ｈ）1H、 8.12（dd）（芳香族−Ｈ）1H、 8.57−9.0（ｍ）（芳香族−Ｈ）4H、 9.30（ｓ）（芳香族−Ｈ）1Hppm。実施例 13 ２−（３−メチルチオ−１−エチルピリジニウ
ム）−ピリミジンアイアダイドの製造この化合物は、２−（ピリジル−３−メチルチ
オ）−ピリミジン及びヨウ化エチルから実施例12
と同様にして製造した。物性は次に示す通りであつた。融点が137〜138℃の淡黄色固形物。 Rf＝0.15（塩化メチレン：メタノール８：２で展
開）収量：24.0ｇ（収率67％）元素分析：C₁₂H₁₄IN₃Ｓ（分子量359）計算値：Ｃ 40.12 Ｈ 3.93 Ｎ 11.70 測定値：Ｃ 40.12 Ｈ 3.97 Ｎ 11.76¹ H−NMRスペクトル（内部標準としてd₆−
DMSO，TMS）： δ＝1.60（ｔ）（CH₃−ＣＨ ₂）3H、 4.67（ｓ）（Ｓ−ＣＨ ₂）2H、 4.73（ｑ）（ＣＨ ₂−ＣＨ ₃）2H、 7.33（ｔ）（芳香族−Ｈ）1H、 8.20（dd）（芳香族−Ｈ）1H、 8.80（ｍ）（芳香族−Ｈ）3H、 9.10（ｄ）（芳香族−Ｈ）1H、 9.40（ｓ）（芳香族−Ｈ）1Hppm。実施例 14 この発明による活性成分含有の軟ゼラチンカプ
セル製剤の製造構成成分：たとえば実施例12のこの発明による化合物
100.0mg ナタネ油 281.0mg みつろう 2.0mg 部分水素添加植物油 8.0mg 大豆レシチン 8.0mg３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
1.0mg 総量 400.0mg 成分物質を混合し、均一化し、通常の方法で処
理して軟ゼラチンカプセル剤を作製した。実施例 15 この発明による活性成分含有のエアゾール製剤
の製造構成成分：たとえば実施例12のこの発明による化合物
10.0mg ソルビタントリオレート 0.5mg ジフルオロメタン 35.5mgジクロロテトラフルオロエタン 25.0mg １回噴霧当りの総投与量 71.0mg 成分物質を冷時溶解し、溶液の10ｇを適切な加
圧ガスパツクに入れる。実施例 16 この発明による活性成分含有のアンプル製剤の
製造構成成分：たとえば実施例12のこの発明による化合物
100.0mg ポリエチレングリコール300 630.0mg １，２−プロパンジオール 735.0mg α−トコフエロール 1.0mg リン酸水素ニナトリウム 4.0mg リン酸ニ水素ナトリウム 20.0mg注射用蒸留水 610.0mg 充填物総量 2100.0mg 成分物質を溶解し、得られた溶液で２mlのアン
プルを作製した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、R₁とR₂は互いに独立して、水素原子、
アミノ又はヒドロキシ基であり、R₃は水素原子
又は炭素数１〜４のアルキル基、R₄水素原子、
メチル基又はハロゲン原子であり、R₅は自由電
子対又は炭素数１〜４のアルキル基であり、R₅
が炭素数１〜４のアルキル基の場合、Ｘはハロゲ
ン原子であり、ｍは０又は１であり、ただしｍが
０、R₃が水素原子又はR₅が自由電子対の場合、
R₁とR₂の少なくとも１方がヒドロキシ基又はア
ミノ基であり、またR₅が自由電子対の場合、ピ
リジン環の窒素原子上のの電荷とXは存在し
ない）に対応するピリミジン−チオアルキルピリジン
誘導体及び治療上受容なその酸付加塩。２ａ一般式（）：（式中、R₁及びR₂は下記一般式（）にお
ける定義と同じ及びMeはアルカリ金属）に対応する化合物と、一般式（）：（式中、Halはハロゲン原子であり、クロロ
メチル基がピリジン環の第２、３又は４位にあ
り、そしてR₃及びR₄は下記一般式（）にお
ける定義と同じである）に対応する塩化ピコリル・ハロゲン化水素酸塩
とを、理論量以上の過剰な水酸化アルカリ含有
の水性アルコール性水酸化アルカリ溶液中で反
応を行つて、下記一般式（）の化合物（ただ
し、ｍは０、R₅は自由電子対である）を得、
及び／又はｂ下記一般式（）の化合物（ただし、ｍは
０、R₅は自由電子対である）を不活性溶剤中、
等モル量の酸化剤と処理して対応する下記一般
式（）のスルフイニル化合物（ただし、ｍは
１、R₅は自由電子対である）を得、及び／又
はｃ下記一般式（）の化合物（ただし、ｍは０
又は１、R₅は自由電子対である）をほぼ等モ
ル量のハロゲン化アルキルと溶媒中で反応さ
せ、対応する下記一般式（）の化合物（ただ
し、ｍは０又は１、R₅は炭素数１〜４のアル
キル基、Ｘはハロゲン原子である）に導き、か
つｄ所望に応じて上記行程ａ）〜ｃ）によつて得
られた化合物を任意に医薬的に受容な塩に変換
することにより特徴づけられる一般式（）：（式中、R₁とR₂は互いに独立して、水素原
子、アミノ又はヒドロキシ基であり、R₃は水
素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、R₄水
素原子、メチル基又はハロゲン原子であり、
R₅は自由電子対又は炭素数１〜４のアルキル
基であり、R₅が炭素数１〜４のアルキル基の
場合、Ｘはハロゲン原子であり、ｍは０又は１
であり、ただしｍが０、R₃が水素原子又はR₅
が自由電子対の場合、R₁とR₂の少なくとも１
方がヒドロキシ基又はアミノ基であり、また
R₅が自由電子対の場合、ピリジン環の窒素原
子上のの電荷とXは存在しない）に対応するピリミジン−チオアルキルピリジン
誘導体及び治療上受容なその酸付加塩の製法。３ｍが０、R₁及びR₂が互いに独立して水素原
子、アミノ又はヒドロキシ基であり、これらはピ
リミジン環の第３、４、又は５位において結合で
き、R₃及びR₄はそれぞれ水素原子であり、R₅は
自由電子対である特許請求の範囲第２項記載の製
法。４ R₃が炭素数１〜４のアルキル基及びR₄が水
素原子又はメチル基である特許請求の範囲第２項
記載の製法。５ｍが１、R₁及びR₂が水素原子であり、R₅が
自由電子対である特許請求の範囲第２項又は４項
に記載の製法。６ｍが０、R₅が炭素数１〜４アルキル基及び
Ｘがハロゲン原子である特許請求の範囲第２〜４
項のいずれかに記載の製法。７ｃ）行程で原料の一般式（）の化合物が、
ｍが０でR₅が自由電子対である特許請求の範囲
第２項又は４項に記載の製法。８一般式（）：（式中、R₁とR₃は互いに独立して、水素原子、
アミノ又はヒドロキシ基であり、R₃は水素原子
又は炭素数１〜４のアルキル基、R₄水素原子、
メチル基又はハロゲン原子であり、R₅は自由電
子対又は炭素数１〜４のアルキル基であり、R₅
が炭素数１〜４のアルキル基の場合、Ｘはハロゲ
ン原子であり、ｍは０又は１であり、ただしｍが
０、R₃が水素原子又はR₅が自由電子対の場合、
R₁とR₂の少なくとも１方がヒドロキシ基又はア
ミノ基であり、またR₅が自由電子対の場合、ピ
リジン環の窒素原子上のの電荷とXは存在し
ない）に対応するピリミジン−チオアルキルピリジン
誘導体及び治療上受容なその酸付加塩の少なくと
も一つと、医薬的に受容な賦形剤とからなる気管
支分泌物溶解活性を有する医薬組成物。