JPS59219262A

JPS59219262A - ジスルフイド誘導体およびそれを用いた免疫賦活剤

Info

Publication number: JPS59219262A
Application number: JP9535383A
Authority: JP
Inventors: Junichiro Arai; 潤一郎新井; Yasuhiro Unnaka; 恭裕雲中; Toshio Wakabayashi; 若林　利生
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1983-05-30
Filing date: 1983-05-30
Publication date: 1984-12-10
Also published as: JPH0322875B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■９発明の背景技術分野本発明はジスルフィド誘導体およびそれを用いた免疫賦
活剤に関するものである。本発明によって提供さ才りる
ジスルフィド誘導体は遣１規化合物でるって、免疫賦活
作用を有する。従って、免疫抑制状態の回復作用、閾値
以下の免疫刺戟に対する増強作用、すなわち免疫調節作
用があるので感染症、癌、リュウマチに有効である。

先行技術ジエン高級脂肪酸であるリノール酸およびトリエン高級
脂肪酸であるα−リルン酸はヒトの必須Ｒｈ’　１１）
ｊ酸でめシ重侠な化合物であることは知らｔている。

本発明者船はジスルフィド誘導体を種々合成し、それら
の免疫賦活作用を鋭意研究した結果、ジスルフィド誘導
体に抗体産生細胞数を増加させる作用を見い出し本発明
を完成するに至った。

■１発明の目的本発明は免疫賦活作用を有するジスルフィドルナ導体お
よびそれを用いた免疫賦活剤を提供することを目的とす
る。免役能の低下している感染症や癌は、成人病の中で
大きな割合を占めておシ、これに対する薬剤の出現が強
く望まれている。

本発明はさらに免疫調節の必要なリュウマチに対しても
有用なジスルフィド誘導体を提供することを目的として
いる。

■０発明の詳細な説明本発明は一般式（式中Ｒ１１ｄジ工ン高級脂肪酸またはトリエン高級脂
肪酸からヒドロキシ基を除いたアシル基、Ｒ２は水素原
子または旦装置カルボメトキシ基）で示めされるジスル
フィド誘導体である。

また、本発明は一般式（式中Ｒ１はジエン高級脂肪酸またはトリエン高級脂肪
酸からヒドロキシ基を除いたアシル基、Ｒ２は水素原子
または旦装置カルボメトキシ基）で示めされるジスルフ
ィド誘導体を用いた免疫賦活剤である。

本発明によって提供される前記一般式で示されるジスル
フィド誘導体において　Ｒ１の定義としてのジエン高級
脂肪酸はりソール酸であることが好ましく、トリエン高
級脂肪酸はα−リルン酸が好ましい。

本発明の前記式で示めされるジスルフィド誘導体は、シ
スタミンあるいはＬ−シスチンと該高級脂肪酸とを縮合
剤の存在下で反応させることにより得られる。縮合剤の
例としては、Ｎ。

りＮ′−ジシテロへキシルカルボジイミド、２−クロロ−
１−メチルピリジニウムＰ−）ルエンスルホン酸塩等が
挙げられる。

本発明のジスルフィド誘導体は免疫賦活剤または抗すュ
マチ剤として使用され、投与量は成人１日ｆＵ１００〜
２０００ダであり、必要によ９１〜３回に分けて投与す
る。投与方法は経口投与が望ましいが静注も可能である
。

本発明の化合物は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤
と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤に製剤化
され、担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム、でんぷん、蔗糖、乳粉ｉ、メルク
、ステアリン酸マクネシウム等があけられる。

次に実施例および試販例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらにイ０」ら限定されるも
のではない。

実施例１アルゴン雰囲気下、リノール酸２２５３〜を、無水１．
２−ジクロルエタン３５ｍ１に溶解し、水冷下Ｎ−メチ
ルー２−クロルピリジニウムＰトルエンスルホン１ｔ４
２８８８　ｍｇ、　）　ＩＪエチルアミン４０９５〜を
加え２０分攪拌する。つづいてシスタミン塩酸塩２５３
１〜を加え水冷下に２５分ついで室温にて５５分反応さ
せた後Ｎ−メチル−２−クロルヒリシニウムＰトルエン
スルホン＆４４８１りを追加しさらに室温３５分反応さ
せた。反応抜水を加えジクロルメタ／で２回抽出水洗し
た。

芒不肖乾燥後溶媒を留去し残渣３．４２１を得た。これ
をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、
ベンゼン・酢酸エチル２：１溶出部より　Ｎ　；　Ｎ’
−ジリルイルミスタミン１６２６　ｒｎｇを得た。

このものの物理化学的テークは以下の通シであり、その
楊造を支持するものである。

ＸＲｖ’、’：：ｔ３ｃｍ　’　：　３４５０　、３３
３０　、１６７ＯＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ　）δ（ｐＰｍ）
　：　０．８９　（６Ｈ、ｂｔ　Ｊ＝７Ｈｚ）２．０８
　（４Ｈ、ｔＪ＝７Ｈｚ）　、　２．７８　（８Ｈ、ｔ
Ｊ＝７Ｈｚ）３．５５（４Ｈ、ｑＪ＝７Ｈｚ）　、　５
．３１（８Ｈ、ｍ　）ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　　：　６７６
分子イオンビーク実施例２アルゴン雰囲気下αニリルン酸８２３　ｒｒｑ　＊、無
水１，２−ジクロルエタン１５−に溶解し、水冷下Ｎ−
メｆルー２−１’ロルヒリシニウムＰトルエンスルホン
酸塩１０６２〜．トリエチルアミン８６４〜を加え２０
分攪拌した。つづいてシスタミン塩酸塩３９９■を加え
て、水冷下２０分ついで室温で６．５時間反応させた。

反応抜水を加えジクロルメタンで２回抽出、水洗した。

芒硝乾燥後、溶媒を留去し残渣１２６５〜を得た。これ
をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに伺しベ
ンゼン・酢酸エチ／ｌ／４：１溶出部よりＮ　、　Ｎ’
−ジα−リルニルミスタミン６２０　ｒｎｇを得た。

このものの物理化学的データは以下の通りである。　　
′ ＩＲを社：’３ａｎ　’：　３４５０　．３３３０　．
１６６５ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）δ（ｐｐｍ）　１１　ｏ
、９６（６Ｈ，ｔＪ＝７．５Ｉ（ｚ）２．１°２（４Ｈ
、ｔＪ＝８Ｈｚ）　、　２．８０（１２Ｈ、ｂｔ　Ｊ＝
７Ｈｚ）　、　３．５６（４Ｈ、ｑＪ＝７Ｈｚ）　、　
５．３５（１２Ｉ（。

ｍ）ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ　：　６７２　　分子イオンビーク
実施例３アルゴン雰囲気下リノール酸１４９１〜を無水１．２−
ジクロルエタン２５ｍ１に溶解し、室温にてＮ−メチル
−２−クロルピリジニウムＰ−）ルエンスルホン酸塩１
９１３　ｍｆ、シスチンジメチルエステル塩酸塩１８０
９■、トリエチルアミン１８０３■を順に加えて攪拌し
た。

室温で２時間反応後、水冷下、水と氷片を加え０．５Ｎ
−シュウ酸により弱酸性としてからジクロルメタンで３
回抽出、水洗した〇芒硝乾燥後溶媒を留去し、残ｉ　２５２３〜を得た。こ
れを７リカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し
ベンゼン・酢酸エチル９：１溶出部よ、９　Ｎ　、　Ｎ
’−シリルイルシスチンジメチルエステル９８０ηを得
た。

このものの物理化学的テークは以下の通りである・ＩＲｕ：＝ａｃｎ１”　：　３４３０　、１７４７　、
１６８２　＋５０２ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３　）δ（ｐｐｍ）　：　０．８９（
６Ｈ、ｂｔ　Ｊ　＝６Ｈｚ）２．７５（４Ｈ、ｂｔ　Ｊ
＝５Ｈｚ）　、　３．１８（４Ｈ、ｄ　Ｊ＝５．５Ｈｚ
）　、　３．７４（６Ｈ、ｓ　）　、　４．８３（２Ｈ
、ｄｔＪ＝−７，５、５，５Ｈｚ）　、　５．３１　（
８Ｈ、ｍ　）ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ　：　７９２　分子イ
オンビーク実施例４アルゴン雰囲気下α−リルン酸１６７３〜を無水１，２
−ジクロルエタン２５コに溶解し、室温にてＮ−メチル
−２−クロルピリジニウムＰトルエンスルホンｉｆｆ　
２１６２　ｒｎｇ、シスチンジメチルエステル塩酸塩１
２３１η、トリエチルアミン２０４５ｍｇを順に加え攪
拌した。室温で２時間反応後、水冷下水と氷片を加え０
．５Ｎ−シュウ酸によシ弱畝性としてからジクロルメタ
ンで３回抽出水洗した。

芒硝乾燥後溶媒を留去し、残治３１２０■を得た。これ
をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付しベ
ンゼン・酢酸エチル９：１溶出部よ、ｊ）　Ｎ　、　Ｎ
’−ジα−リルニルシスチンジメチルエステル１５２５
ｍｒを得た。このものの物理化学的データは以下の通シ
である。

ＩＲｖ：’：：’３ｃｍ　”　　：　３４２５．１７５
０．１６８０　。

５０５ＮＭＲ（ＣＤＣＡｓ　）δ（ｐＰｍ）　：　０．９３（
６Ｈ，ｔＪ＝７．５Ｈｚ）　、　２．７７（８Ｈ、ｂｔ
　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　３．１８（４Ｈ。

ｄ　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　３．７２（６Ｈ、ｓ　）　、　
４．８３（２Ｈ。

ｄｔ　Ｊ＝７　、５Ｈｚ）　、　５．３０（１２Ｈ、ｍ
　）ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　：　７８８　　分子イオンピー
ク試験例抗体産生賦活作用実験は、所謂キュニングノ・ム（Ｃｕｎｎｉｇｈａｍ）
のプラーク法〔イムノロジー（１ｍｍｕｎｏｔｏｇｙ）
、月。

５９９　（１９６８）　）によシ抗体産生能を測定した
。

９〜１０週令ＢＡＬＢ／’Ｃ雌マウスに１×１０８個の
ヒツジ赤血球（５ＲＢＣ）を腹腔内投与直後サンプルを
腹腔内投与する。感作４日後に牌臓を摘出し、牌細胞を
イーグル（Ｅａｇｌｅ　）　ＭＥＭ培養液中に分散する
。牌細胞希釈液２モルモット補体、ヒツジ赤血球を混ぜ
キュニングハム（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ　）チャンバー
に充填し、３７℃で６０分間保温する。プラーク数を測
定し、牌臓当シの抗体産生細胞数を算出する。結果を第
１表に示す。

■１発明の作用効果本発明によれは、免疫賦活効果を有するジスルフィド誘
導体が提供される。

本発明の上記化合物は、マウス牌細胞のプラーク形成細
胞（ＰＦＣ）応答を著明に促進するので、感染症、癌等
の免疫抑制状態にある疾患に対し第　　　１　　　表て有効に使用することができる。また、本発明の上記化
合物の如き免疫賦活作用を有する化合物は濃度により免
疫抑制作用を示すという両面性が広く認められているの
で、免疫調節の必要とされる該化合物はリュマチに対し
ても有効に使用す°ることかできる。

さらに、本発明によれば、上記ジスルフィド誘導体の製
造方法が提供される０出願人　　テルモ株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（式中Ｒ１はジエン高級脂肪酸またはトリエン高級脂肪
酸からヒドロキシ基を除いたアシル基、Ｒ２は水素原子
または旦装置カルボメトキシ基）で示されるジスルフィ
ド誘導体。
（２）ジエン高級脂肪酸がリノール酸である特許請求の
範囲第１項記載のジスルフィド誘導体。
（３）トリエン高級脂肪酸がα−リルン酸である特許請
求の範囲第１項記載のジスルフィド誘導体。
（４）一般式（式中Ｒ１はジエン高級脂肪酸またはトリエン高級脂肪
酸からヒドロキシ基を除いたアシル基。Ｒ２は水素原子または旦装置カルボメトキシ基）で示さ
れるジスルフィド誘導体を用いた免疫賦活剤。
（５）ジエン高級脂肪酸がリノール酸である特許請求の
範囲第４項記載のジスルフィド誘導体を用いた免疫賦活
剤。
（６）トリエン高級脂肪酸がα−リルン酸である特許請
求の範囲第４項記載のジスルフィド誘導体を用いた免疫
賦活剤。