JPS59219290A - アシルアミド化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、アミノ−β−ラクタムカルボン酸類をアシ
ル化する際の改良法に関する。

より詳しく社この発明は、６−アミツベニシラン酸をア
シル化するに先だち、不活性有機溶媒中でシリル化剤と
処理して前記化合物の少なくとも力ｙｖボキシ基を保護
する際に、特定の第２アミンを使用する方法に関する。

６−アミツベニシツン酸にトリエチルアミンのような第
３アミンの存在下または非存在下にシリル化剤を反応さ
せて、該原料物質の力μポキシ基および／またはアミノ
基を保護してアシル化する方法が提案されて−る。しか
しこれらの方法ではかなり過剰のシ９Ｌ／化剤を使用す
ることが必要であシ、シかも溶液化に熱と時間を要する
という欠点があった。

そのため、たとえば６−アミツベニシヲン酸に対しても
過剰のシリル化剤を用いると収率の低下をきたした。

かかる事情のもとにこの発明の発明者らは種々のアミノ
−β−ツクタムカ〃ポン酸の不活性有機溶媒中での溶液
化の条件等について検討した結果、ｐｋｌ）　３．２０
以下で且つ総炭素数４〜１６個で少なくとも１個の分枝
炭素鎖を有する第２アミンを用いれば極めて良好な結果
が得られることを見い出したＯ この知見に基いてなされたこの発明は、公知の方法に比
べて以下に述べるような種々の利点を有し、ペニシリン
類の製造法として工業的に優れたものであると考えられ
る。

すなわち、１）この発明による第２アミンは、少週刊量
の使用のみでアミノ−β−フクタムカルポン酸類を有機
溶媒へ可溶化さすことができる。

１）＄２アミンを少過剰しか使用しないため、過剰分の
アミンによるβ−ラクタム環への悪影響がなく、また特
殊な場合を除いて週刊アミンの除廉の必要がないので除
去工程の省略ならびに除去工程で起ルうる目的物の純度
や収率への悪影響がなく経済的である。

Ｉ）第２アミンとしては、立体障害のあるカサ高いもの
を使用するので、かシに過剰量がアシμ化反応時に存在
しても酸ハフイドのようなアシル化剤と反応し難く、ア
シル化剤の浪費が避けられる。

またｔｖ）この発明ではシリル化剤によるアミノ−β−
ヲクタムカルボン酸のカルボキシ基（およびアミノ基）
の保護を低温で容易に行うことができる。

更にシリル化剤の使用量が少なくてすみ且つ目的とする
ペニシリンを高純度で高収率で得ることができる。

かくして本発明は一般式（１） 〔式中、Ｙは水素原子またはメトキシ基のような７μコ
キシ基を示す〕 で表わされるアミノ−β−ヲクタムカルボン酸に不活性
有機溶媒中シリル化剤を反応させ、得られる生成物をア
シル化剤で処理してアシルアミド化合物を得るに際し、
一般式（Ｉ）の化合物全不活性有機溶媒に溶解さすため
にｐｋｂ　３ＪＯ以下で且つ総炭素数４〜１６個で少な
くとも１個の分枝炭素鎖を有する第２アミンを使用する
ことを特徴とするアシ〃アξド化合物の製造方法に関す
る。

また以上に説明したようなアミノ−β−ヲクタムカμボ
ン酸誘導体（Ｉ）の他に、以下に説明するこの発明のア
ミンで有機溶媒に溶解するものは、全てこの発明の原料
として含まれると理解さるべきである。。

この発明におけるシリル化剤とは、当該分野で現在使用
しうろことが公知のもの並びに将来同様の目的に使用す
ることが見出されるものの何れであってもよい。

例えばトリアルキμハロゲノシフン、トリアルコキシハ
ロゲノシヲン、トリアフμキμハロゲノシフン、シア〃
キＡ／（アルコキシ）ハロゲノシフン、シア〃コキシ（
アルキ／Ｌ／）シランなどのトリ置換ハｐゲノシフン類
；　ヘキサア〃キμジシフザン、ヘキサアリールジシラ
ザンのようなジシラザン類；　シアμキルジハロゲノシ
ヲン、アルキルアルコキシジハロゲノジフン、ジアルコ
キシジへロゲノシラン、アルキレンジオキシジハロゲノ
シランのようなジ置換ジハロゲノシラン類が挙げられる
。これらの中で更に好ましい化合物の具体名を挙げれば
、トリメチルクロルシラン、ジメチ／Ｌ／（メトキシ）
クロルシラン、メチルジメトキシクロルシラン、トリメ
トキシクロルシランなど、およびジメチ７＋％／シクロ
μシラン、メチルジトキシクロルシラン、ジメトキシジ
クロμシヲン、ジクｐｌＬ／プロピレンジオキシシヲン
などがある。

この発明に用いうるアシル化剤となるべき原料酸は、次
の一般式（ＩＩ）で表わすことができる。

Ｒ−Ｃ０ＯＨ（ＩＩ） 式中Ｒは有機残基である。

特定の原料酸の一つのクラスは、次の一般式％式％ （） 式中Ｒ１は置換されていてもよいアμキル基、アリール
基、アツμキμ基、アリールオキシ基、シクロアμケ二
μ基、シクロアルキμ基、複素環残基、複素環チオ基、
シアノ基またはハロゲノアルキルチオ基；Ｒ３は水素原
子、カルボキシ基もしくはそれに変換しうる基（たとえ
ばエステル化された力ρボキシ基、塩にしたカルボキシ
基）、スμホ基もしくはそれに変換しうる！ｌ：とえば
エステル化されたスルホ基）、アシルオキシ基、アリー
ル基、アリールオキシ基、ホルミルオキシ基、置換また
は非置換力μパモイμオキシ基、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アμキμチオ基、アリール力ρボニμ基、複素
環力μボニル基、アミノ基、容易に除去しうる保護基で
保護されたアミノ基、アシルアミノ基、ホμミμアミノ
基、モノ（ｔたはジ）アシルアミノ基ｔた紘モノ（ｔた
はジ）アリールアミノ基、アジド革、ノ１０ゲン原子を
意味する。

一般式（Ｉｎ）に含まれる更に興味ある原料酸は、次の
一般式（ＩＶ）で表わされる。

Ｒ”　−ＯＨ，−Ｃ００Ｈ（Ｗ） 式中Ｒ３はハロゲン原子、トリハロゲノメチルチオ基、
複素環残基、複素環チオ基またはシアノ基を意味する。

一般式（ＩＩＩ）に含まれる別の興味ある原料酸は次の
一般式（マ）で表わされる。

Ｒ’　−ＯＨ−Ｃ００Ｈ １（マ） ５ 式中Ｒ’ハフェニル基、ヒドロキシ置換フェニル基、ヒ
ドロキシーフルコキシ置換フモニμ基、ヒドロキシ−ア
ルキル置換フェニル基、ヒドロキシ−ハロゲン置換フェ
ニル基、カルボキシ基モジくはそれに変換しうる基で置
換されたフェニル基、複素環残基またはシクロア〃ケ二
μ基を示し、Ｒ５は容易に除去しうる保護基で保護され
たアミノ基を意味する。一般式（マ）の中で、フェニル
基上の置換分であるヒドロキシ基、カルボキシ基もしく
はそれに変換しうる基は３位または４位に存在するのが
好ましい。

さらに特定の原料酸の他のクラス紘次の一般式％式％ （） 式中Ｖは置換されていてもよいアリール基または複素環
残基を意味する。

また特定の原料酸の他のクフスは次の一般式％式％ （） 式中Ｒ７は３−（）ＳＯゲン置換また線非置換フエニｌ
Ｌ／）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル基を意
味する。

一般式（１）〜（Ｗ）における複素環残基また拡複素環
チオ基の複素環とは、２−チェ二μ、３−チェニル、テ
トツゾー〃−１−イル、ピリジン−４−イ〜、フリル基
などが好ましい例である。

このようなアシル化剤の原料酸の具体例としては、例え
はフェニル酢酸、α−フヱノオキシ酢酸、α−フェノオ
キシプロピオン酸、α−ツエノオキシ酪酸、ジフェノオ
キシ酢酸、ジフエニ〃酢酸、ナフチ〃酢酸、ナフトオキ
シ酢酸、α−アミノフェニル酢酸、α−クロロフエ＝／
Ｌ’酢酸、α−プロモフエニ〜酢酸、α−アシトフエニ
ｖ酢ＩＬマｙｆＬ’酸、α−アシ！オキシフエニｔ’　
酢酸ｓα−メチμチオフエニμ酢酸、α−エトオキシカ
μボニ〃フェニル酢酸、α−アリールオキシカルボニμ
フェニル酢酸、チエ二〜酢酸、フリル酢酸、（１，２，
４−）リアシー／Ｌ／−３−イ／Ｉ／）酢酸、（ＬＨ−
１，２，３，４−テトヲゾー／Ｉ／−１−イ／Ｉ／）酢
酸、α　　　　　　１−オキソフリール酢酸、α−オキ
ソチェニル酢酸、α−ヒドロキシチェニル酢酸、α−ホ
ルミルオキシチェニμ酢酸、α−ホルミｙオキシフェニ
ル酢酸、α−オキシカルボニμフェニル酢酸、α−スル
ホフェニル酢酸、α−アミノ−（２，５−シクロヘキサ
ジエン−２−イＪｖ）酢酸、α−りｐロメトキシカμボ
ニ〜アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸、α−Ｎ−（
４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルーカルホニμアミ
ノ）−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸、α−Ｎ−（４−オ
キソ−４Ｈ−チオ　　　　　　□ビラン−３−イ〜−カ
μボニルアミノ＞−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸、α−
Ｎ−（４−オキソ−４Ｈ−デオビフンー３−イμ−カμ
ボニルアミノ）−フェニル酢酸、α−Ｎ−（４−とドｐ
キシニコチノイμアミノ）−ｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸、α−Ｎ−（４−ヒドロキシニコチノイルアミノ）フ
エニ／’酢酸、α−（ホルミルアミノ）−ｐ−ヒドロキ
シフェニル酢酸、α−ホμミルアミノフェニμ酢酸、α
−ホ〃ミルアミノー（２，５−シクロ”’ｆｆ／ｘンー
２−イｌＬ／）酢酸などが挙げられる。

これらの原料酸は、通常混合酸無水物、酸ハフイド、酸
活性エステル、酸アジド、酸シアニド、酸活性イミドな
どのような反応性誘導体の形でアシμ化剤として使用さ
れる。好ましいアシρ化剤としては酸塩化物、混合酸無
水物などが挙げられる。

さらに混合酸無水物としては、例えば置換酢酸、アルキ
ｆｉｙ＃２酸、アリール次酸、アフルキμ次酸とめ混合
酸無水物が挙げられる。活性エステルとしてはｔ例えば
シアノメチル′立ステル、置換フェニルエステル、置換
ベンジルエステρ、置換チェニルエステルなどが挙げら
れる。また酸活性アミドとしては、例えばＮ−アシルサ
ッカリン、Ｎ−アシ〃イミダゾーＡ／、Ｎ−アシルペン
シイμアミド、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシＡ／−Ｎ−アシ
μ尿素、Ｎ−アシルスルホンアミドなどがあげられる。

なお容易に除去しうる保護基で保護されたアミノ基にお
ける保護基の好適な例としては、１−Ｎ。

Ｎ−ジメチルカルバモイルプロペン−２−イル、ｌ−モ
ルホリノ′カμボニルプロペン−２−イル、ｌ−メトキ
シカルボニρグロベンー２−イル、１−エトキシカルボ
ニルプロベン−２−イル、ｌ−アセチル−プロペン−２
−イル、２，２．２−）リクロ〃エトキシカμボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、クロロアセチ〃、プロモアセ
チルホμミｐなどが挙げられる。

次いでこの発明に使用されるｐｋｂ　３．２０以下でか
つ路次素数４〜１６個で少なくとも１個の分扶次素＃を
有する第２アミンは、この発明の基本となるべき重要な
ものである。ここで１分枝炭素鎖“とけ、例えばイソプ
ロピル基やシクロヘキシμ基における分枝炭素鎖を意味
する。このアミンは対称アミンであっても混成アミンで
あってもよい。

その具体例としては、ジイソプロピルアミン、ジー５ｅ
Ｃ−ブチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジー（ｌ−
メチルグチ／Ｌ／）アミン、ジ−ｔ−アミルアミン、ジ
イソアミルアミン、ゾネオベンテルアミン、ジオクチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン、メゾルーインプロピ
ルアミン、メチル−イソアミルアミン、エチ〃−イソブ
チ〜アミン、エチル−イソアミルアミン、プロピル−イ
ソブチルアミン、プロピル−イソアミルアミン、ブチル
−イソブチルアミンなどが挙げられる。このうち特に好
ましいものはジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピル
アミン、ジー５ｅｃ−ブチルアミンまたはジオクチルア
ミンである。

以上のようなアミンの使用量は、アミノ−β−ラクタム
カルボン酸類（Ｉ）の１−１ｉ−／Ｉ／ＩＣ゛対し、１
，０５〜３モル、特に１．１−２．０％ルであるのが好
ましい。

化合物（Ｉ）　ａ、この使用量によって下記のような不
活性有機溶ｔＩＸＶｃ溶解し、その溶液紘シリμ化剤と
の混合酸無水物の形成および続いて行うアシル化反応の
目的を達するのに用いることができる。

ここで若干過剰のアミンが存在するが、これはアシμ化
剤の酸受室体として役立つであろう。

不活性有機溶媒としては、塩化メチレン、塩化エチレン
、塩化プロピレン、塩化トリメチレン、クロロホルム、
テトフクｐ／Ｌ／エタン、トリクロルエチレン、テトヲ
クロＩエチレン、ジオキサン、テトフヒドロフラン、エ
チレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチμ、アセ
トニトリμ、クロルベンゼンなどが挙げられる。これら
の有機溶媒ハ、例、ｔａ’塩化メチレンとテＦヲヒドロ
フラン、クロロホルムとジオキサンの組合せのような混
合系であってもよい。またこれらの有機溶媒は無水にし
て使用される。

さらに有機溶媒の使用量は、アミノ−β−ラクタムカル
ボン酸類（■）′？ｂ種類およびこの発明による前記ア
ミンの種類によって変るが、通常（Ｉ）に対して１０〜
５０倍賽量でこの発明の目的を達することができる。

この発明の反応紘通常、アミノ−β−ラクタムカルボン
酸類（Ｉ）　を好ましくは微粉末に粉砕して乾燥し、こ
れに前述の如き有機溶媒と所定量のアミンとを加えて冷
時攪拌して溶液とし、この溶液をそのままシリル化剤と
反応させる。しかしアミノ−β−ラクタムカルボン酸類
（１）の種類については、この溶液は溶媒を減圧で除去
し化合物（Ｉ）とアミンとの塩を形成させ、所望の有機
／＃媒に再溶解して使用してもよい。可溶化は室温、好
ましくは０−２０℃、よシ好ましくは０〜ｌｏ’ｃの温
度で行い、反応時間は１０〜３０分である。

仁のようにして得られた化合物ＣＩ）の塩の溶液を室温
またｉｌ！：水冷下、−Ｕましくは−２０−３Ｏ℃ｆ）
温度でシリル化剤を反応さす。この反応は乾燥窒素気流
中で行うのが望ましい。シリル化剤の使用量はアシル化
剤の種類にょシ多少異なる。アシル化剤が酸ハライドの
場合原料化合物（Ｉ）の１モルに対し、トリ置換ハロゲ
ノシラン類は１．２〜３．０モル好ましくは１，３〜１
．８モ、？で、ジ置換ジハロゲノシラン類はその半分モ
ｐである。ま皮酸無水物の場合は、トリ置換ハロゲノシ
ラン類で１．８〜３．０モル好ましくは２．０〜２．５
モルで、ｉＳシ、ジ置換ジへロゲノシフン類はその半分
モルである。

一方アシル化剤は原料のカルボン酸を使用直前に前記の
如き反応性誘導体に導いて作られる事が多い。その際前
記のような有機溶媒を用いてアシル化剤を調整し、その
ま＼アシル化反応に用いるのが好都合である。この発明
のアシル化反応は一４０〜４０℃、好ましくは−３０−
ＳＱ℃の温度で１〜６時間行われる。このアシル化反応
は、酸結合剤を添加して行うのが好ましい。その例とし
てはピリジン及びその同族体、Ｎ、Ｎ−ジメチμア二ｙ
ン及びその同族体、キノリン及びその同族体等が挙げら
れる。向板上の反応は無水条件で行う必要がある。次い
でこれに室温又は冷却下で水又はアルコール類、たとえ
ばメチルアルコール、エチμアμコール、プロピルアル
コール、ブタノ−μ等を添加してシリ〃基を分解させる
ことによって所望の目的物音高収率で得ることができる
。

この生成物が例えば保護されたアミン基を有する場合社
それ自体公知の方法で保護基の除去を行えば、遊離アミ
ノ基を有する化合物に導くことができる。また例えば原
料の力μポン酸のフェニル基上の置換分が易分解性のエ
ステル化された力〃ボキシ基である化合物、カルボン酸
の２位の置換分が易分解性のアシルオキシ基である化合
物などは、当該分野で公知の方法でエステル部分、アシ
ル部分を除去することができる。

さらにこの発明で得られる目的物は常法によシ対応する
塩、特に医薬的に受容な塩に導くことができる。

以上説明したようなこの発明の方法は、目的物が高収率
で得られ、使用する試剤が比較的安価であシ、且つ反応
後の後処理が簡単であるなどの利点を有し、工業的に極
めて価値ある方法であると考えられる。

この発明の方法に従って得ることができる代表的なペニ
シリンとしては例えはアンピシリン、アモキシシリン、
６−〔α−Ｎ−（４−オキソ−４Ｈ−チオビラン−３−
イル−カルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−フェニル
アセタミド〕−ペニシラン酸、オキサシリン、ジクロロ
オキサシリン、フμクロキサシリン、プロピシリン、チ
カルシリン、カルベニシリンおよびそのアリールエステ
ル、スルペニシリンおよびそのエステル等が挙げられる
。

次にこの発明の方法を参考例および実施例によって説明
する。

参考例 乾燥した微粉末の６−アミツベニシラン酸（６−ＡＰＡ
　）の各ｌミリモ／Ｉ／２ｉｉ−新しく精製した塩化メ
チレン５ｄにそれぞれ懸濁し、代表的な塩基とマグネテ
イツクスターラーで攪拌し、溶解に要した時間を測定し
た。その結果を表１に示す。似し上記溶解は２０℃で行
った。

なお比較対象の塩基としてトリエチルアミンを使用した
。

表１　（６−ＡＰＡ　） 塩　基　　　ミリモル数　溶解に要した時間（分）トリ
エチルアミン　　　　３．０３０（はぼ透明）ツィッヶ
。！＝８アｌ／　　１．３　２゜〜３ｏ　　　　　　　
　・：ｌ、４　　　　５ ジシクロヘキシルアミン　　　２．０　　２０〜３０実
施例１ 乾燥した微粉末の６−アミノペニシラン酸（純度９８．
５％）０．８６Ｆ（４ミリモ／Ｌ／）を塩化メチレン：
ａ　ｏ　ｙｘｌに懸濁し、ジイソプロピルアミン０．６
５　ｆ（６，４ミリモ／Ｌ／）を加え攪拌して溶液にし
、氷冷する。これにＮ、Ｎ−ジメチルアニリン０．６３
Ｆを加え、さらにトリメチルクロルシフン０．７０　ｆ
　（６，４ミリモ／’）’を含む塩化メチレン５ｄの溶
液を滴下した。０℃で１０分間、ついで室温で約３０分
間攪拌して＃１は均一な溶液を得た。

この溶液を氷冷し、α−フェノオキシプロピオン酸クロ
リド０．８５ＳＦ′ｔ−含む塩化メチレン１０−の溶液
を攪拌しながら滴下した。水冷下で３０分間、ついで徐
々に昇温させて室温で約１時間反応させた。反応の進行
状況は薄層クロマトグツフィー（ブタノ−／Ｉ／：酢酸
：水＝４：ｌ：１．沃化アジド液を噴霧後加熱発色）で
追跡する。

反応終了後、氷水１０１１１を中に加え、２規定塩酸で
ｐＨ２，０に調整し、有機層管分取した。水層は塩化メ
チレンで数回抽出し、有機層を合せ、食塩水で洗い乾燥
した。溶媒を減圧濃縮後、残渣を少量の酢酸エチルにと
かし、酢酸カリウム０．３９　ｆ　ｆ。

含む濃厚水溶液を加え攪拌すれば結晶を析出した。

結晶を集め酢酸エチルで洗い、ついで常法により含水ア
セトンから再結晶した。フェノオキシエチルペニシリン
のカリウム塩１．５４Ｆ　（９６％）を得た。本命の赤
外部吸収スペクトｐ、ｌｄｉ、＊気共鳴スベク）／ｌ／
は標品と全く一致した。

上記の反応で塩化メチレンの代シにクロロホルムを用い
てもほぼ同様な結果を得た。

実施例２ 実施例１におけるトリメチルシリルクロリド（６，４ミ
リモ／Ｌ／）の代シに各種のシリル化合物音用いた場合
、フェノオキシエチルペニシリンのカリウム塩の収率を
下表に示す。

使用ミリモル数　　　　収率 （ＣＨｓ）ｓＳｉ（Ｊ　　　　　　６．４　’　　　　
　　　　９４９６ＣＨ３０（ＣＨａ）、５ｉ（Ｊ　　　
　η　　　　　　　　９４ＣＨ３（ＣＨ３０）４５ｉ（
Ｊ　　　　ｔｔ　　　　　　　　　９４（ＣＨｓ）＊５
ｊ−ＣＪｉ　　　　　　３．２　　　　　　　９５ＣＨ
３（ＣＨ３０）Ｓｉ（４３，２９５％（ＣＨ３０）２５
ｉｔ２　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　　９０実施例
３ 実施例１におけるα−フェノオキシプロピオン酸クロリ
ド（４，６ミリモ／Ｉ／）の代シに３−（２，６−ジク
ロロ７エ二Ａ／　’）　−５−メチル−イソオキサゾ−
１ｖ−４−イ〃−カμボン酸クロリド（４，６ミリモ／
Ｉ／）を用い他は実施例１Ｏに従い反応させ処理した。

似し、酢酸カリウム（４ミリモ／Ｌ／）の代シに酢酸ナ
トリウム（４ミリモル）を用いた。ジクロロオキサシリ
ンのナトリウム＊　１．８０Ｆ　（９１％）ｔ−得た。

本命の赤外部吸収スペクトルと核磁気共鳴スペクトμは
標品と全く一致した。

実施例４ 実施例１の反応でジイソプロピルアミン（６，４ミリモ
／Ｉ／）の代シに、ジシクロヘキシルアミン（６，４ミ
リモｉ’　）　ｓ　ジイソオクチルアミン（６，４ミリ
モ／Ｌ／）を用い、他は実施例１０に従い反応させ処ｆ
ｌｌｆれば、目的物のフェノオキシ−エチルペニシリン
のカリウム塩をそれぞれ収率９５９６．８２９６で得た
。

実施例５ ６−アミノペニシラン酸０．８６ｆ（４ミリモ／Ｌ／）
を塩化メチレン２５Ｍ１中、ジイソプロピルアミン０．
６６ｆとＮ、Ｎ−ジメテρアニリンｏ、６ｓｆを加え、
攪拌して溶液にし氷冷した。これにジメチルジクロルシ
ラン０．４２Ｆ　（３，２ミリモル）を含む塩化メチレ
ンＮｏ　ｍ　ｋ　筒下し、水冷下１０分間、ついで徐々
に昇温させ室温で約３０分間攪拌して＃ユは均一な溶液
を得た。この溶液を氷冷し、Ｄ−α−アミノ−フェニル
アセチルクロリド塩酸塩（純度９７９６　）　０．９５
ｆ　’ｆｆ一度に加えた。水冷下で２０分、ついで室温
で約２時間攪拌して反応させる。反応の進行状況は薄層
クロマトグツフィーで追跡する。

反応終了後はぼ均一な反応液は水冷し、氷水１０ｄを加
え、攪拌しながらアンモニア水でｐＨ７，０に調整した
。

水層を分取し、有機層は少量の水で洗い、水層を合せた
。不溶物があれば除き、水層を２規定塩酸でｐＨ５，５
に調整し、ついで水冷下硫酸アンモン１２ｔｆ加えて攪
拌した。析出した結晶を集め、含水アセトン、アセトン
の順に洗い乾燥した。Ｄ−σ−アミノーベンジルペニシ
リン（アンピシリン）の３水和物１．５９１Ｆ　（８６
％）′ｔ−得た。水晶の薄層クロマトグラム、赤外部吸
収スベク）／Ｌ／および核磁気共鳴スペクトルは標品と
全く一致した。

実施例６ 乾燥した微粉末のＤ−α−（（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミ
ノ−カルボニル−プロペン−２−イｆｉ／）−アミノ）
−Ｉ）−ヒドロキシ−フェニル酢酸カリウム塩１．４０
ｆｔ−塩化メチレン２０−に懸濁し、−４０℃に冷し、
Ｎ−メチルピペリジン２滴を加え、クロμ次酸エチ＃０
．４８ｆ　（４，４ミリモ、／！／）を含む塩化メチレ
ン５１の溶液を攪拌下滴下し、同温度で約９０分間反応
させた。

一方、６−アミツベニシフン酸０．８６ｆｔジイノプロ
ビルアミン０．６５ｆ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０．
５８　ｆと塩化メチレン１５１に溶解させ、ついで水冷
下トリメチルシリルクロリド０．７０　ｔを含む塩化メ
チレン５−の溶液を攪拌下に滴下し、室温で約１時間反
応させてはは均一溶液にした。

このシリ〃化合物の溶液を、前記の混合酸無水物の溶液
に滴下した。−４０〜−３０℃で約２時間、ついで−３
０〜−２５℃て約１時間反応させた。反応進行状況は薄
層クロマｔグフフイーで追跡した。

反応終了後、９５％エタノ−／ｌ／１０１１ｊを加え、
６Ｎ塩酸でｐＨ２，３に調整しながら水冷下で約３０分
間攪拌しに０不溶物があれば除く。

反応液は、水冷下撹拌しながらアンモニア水でｐＨ５，
３に調整し、−夜氷室におき析出した結晶を集め、′９
５％エタノーμ、ついでアセトンで洗い乾燥した。Ｄ−
α−アミノ−ｐ−ヒドロキシベンジμペニシリン（アモ
キシシリン）の３水和物の粗結晶’ｉ１．５３Ｆ得た。

常法によシ精製して、アモキシシリンの３水和物１．３
ｓｔ　（８２５）６　）　ｔ−得た。

水晶の薄層クロマトグラム、赤外部吸収スペクトル、核
磁気共鳴スペクトμは標品と全く一致した。

実施例７ 実施例６のＤ−α−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−カル
ボニル−プロペン−２−イｆｉ／）−アミノコ−ｐ−ヒ
ドロキシ−フェニル酢酸カリウム塩の代夛にＤ−α−〔
（メトキシカ〃ポニμｍプロペン−２−イ／Ｉ／）−ア
ミノ〕−ｐ−ヒドロキシ７エ二ル酢酸カリウム塩を用い
て同様に反応させ処理した。似しアミノ基の保護基の脱
離は、水冷下ｐＨ２，０で３０分間行った。アモキシシ
リンの３水和物を収率ツ６９６で得た。

実施例８ 乾燥した微粉末のＤ−α−（４−オキソ−４Ｈ−チアピ
ラン−３−カルホニμアミノ）−ｐ−ヒドロキシ−フェ
ニル酢酸カリウム塩１．５２ｆｉＮ−メチ〃−ルホリン
２滴とテトラヒドロフフン２０ｍ１に加え一１０℃で攪
拌しながらクロ／Ｌ／伏酸エチ／Ｉ／　０．４８　ｔを
含む塩化メチレンｓｏｌの溶液を滴下した。同温度で約
９０分間反応させ混合酸無水物を作り、−４０℃に冷し
た。

一方、６−アミツベニシツンｉｌｏ、８６ＪＰ、ジイソ
プロピルアミン０．６５ｆ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
０．５８ｆおよびトリメチμクロル′シヲン０．’ｌＯ
ｆから作った塩化メチレン２０１１１／の溶液を前記の
混合酸無水物の溶液へ攪拌下滴下した。−４０〜−３０
℃で約２時間、−３０〜−２５℃で約１時間反応させた
。反応は薄層クロマトグラフィーで追跡した。

反応終了後、減圧で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチＮ２
ｏａｌと氷水２０Ｒ／ｆｔ加え攪拌しながらアンモニア
水でｐＨ７，０に調整し水層を分取した。有機層は少量
の水で洗い、水層を合せた。水層は必要があれば活性炭
処理を行い、酢酸エチｔｖ　３０　ｙｕｌを加え、６規
定塩酸でｐＨ２，０に調整した。有機層を分取し、食塩
水で洗い乾燥した。減圧で溶媒を約４分の１量まで濃縮
した。酢酸す）ＩＪウム０．３１ｆｔ−含む濃厚水溶液
を加えて攪拌すると結晶　　　　　□を析出した。結晶
は集めて、酢酸エチμで洗った。

常法により含水アセトンから再結晶して、６〜〔Ｄ−α
−（４−オキソ−４Ｈ−チアビラン−３−カルポニμア
ミノ）−ｐ−ヒドロキシ−フェニルアセタミド〕−ベニ
シフン酸のナトリウム塩１．８１Ｆ（８６９６）を得た
〇 赤外部吸収スペクト／Ｌ／　：　ｌ’７８０３　　（Ｋ
Ｂｒ法）、紫外部吸収スヘクト／Ｌ／：入ｍａＸ２８フ
ｔｖｔ。

実施例９ 実施例８におけるＤ−α−（４−オキソ−４Ｈ−チアピ
ラン−３−カルボニルアミン）−ｐ−ヒドロキシ−フェ
ニル酢酸のカリウム塩の代シに、α−フェノオキシカル
ボニμｍフェニル酢酸ナトリウム塩を用い、他は実施例
８に従い反応させ、処理した。６−（α−フェノオキシ
カｐポニ〃−フェニルアセタミド）−ペニシラン酸のナ
トリウム塩を収率８２％で得た。水晶の薄層クロマトグ
ツム　、赤外部吸収スペクトρは、標品と全く一致した
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（■）： 〔式中、Ｙは水素原子また紘メトキシ基のようなア／Ｌ
   ／：１キシ甚を示す〕 マ表わされるアミノ−β−フクタムカルボン酸に不活性
   有機溶媒中シリμ化剤を反応させ、得られる生成物をア
   シル化剤で処理してアシルアミド化合物を得るに際し、
   一般式（Ｉ）の化合物を不活性有機溶媒に溶解さすため
   にｐｋｂ　３．５ＢＯ以下で且つ緯度素数４〜１６個で
   少なくとも１個の分技度素鎖を有する第２アミンを使用
   することｔ−特徴とするアシμアミド化合物の製造方法
   。 ２　第２アミンがジインプロピルアミン、ジーＢｅＱ−
   ブチμアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジー（ｌ−メチ
   ルブチμ）アミノ、ジ−ｔ−アミルアミン、ジイソアミ
   〃アミン、ジネオベンチμアミン、ジオクチルアミン、
   ジシクロヘキシルアミン、メチ〃−イソプロピμアミン
   、メチμｍイソアミルアミン、エチμｍイソブチ〃アミ
   ン、エチ〜−イソアミμアミン、プｐピ〃−イソブチル
   アミン、プロピ〃−イソアミμアミンまたはブチ〜−イ
   ソブチμアミンである特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ３、第２アきンがジシクロヘキシルアミン、ジイソプロ
   ピμアミン、ジー５ｅＣ−ブチルアミンまたはジオクチ
   ルアミンである特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、アシル化剤が一般式（ＩＩＩ） ？ 〔式中Ｒ１は置換されていてもよいアμキル基、アリー
   μ基、アヲ〜キ〃基、アリールオキシ基、シクロアｐケ
   二ル基、シクロアルキル基、複素環残基、複素環チオ基
   、シアノ基またはハロゲノアルキルチオ基；Ｒ″は水素
   原子、カルボキシ基もしくはそれに変換しうる基（たと
   えばエステル化された力μボキシ基、塩にしたカルボキ
   シ基）、スルホ基もしくはそれに変換しうる基（たとえ
   ばエステル化されたスルホ基）、アシルオキシ基、アリ
   ール基、アリーμオキシ基、ホμミ〃オキシ基、置換ま
   たは非置換力！パモイ〃オキシ基、ヒドロキシ基、フル
   コキシ基、ア〃キμチオ基、アリーρカルボニμ基、複
   累環力μボニμ基、アミノ基、容易に除去しうる保護基
   で保護されたアミノ基、アシμアミノ′基、ホルミルア
   ミノ基、モノ（ｔたはジ）ア〃キμアミノ基またはモノ
   （ｔたはジ）アリールアミノ基、アジド基または／１０
   ゲン原子を示す〕 の反応性誘導体である特許請求の範囲第１項また拡第２
   項記載の方法。 ５、アシル化剤が一般式（ｆｆ） Ｒ”　−ＯＨ，−Ｃ０ＯＨ（Ｗ） （式中　Ｒ８はハロゲン原子、トリハロゲノメチルチオ
   基、複素環残基、複素環チオ基またはシアン基を示す） の反応性誘導体である特許請求の範囲第４項記載の方法
   。 ６、アシル化剤が一般式（Ｄ Ｒ’　−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ ＋　　　　　　　　　　　（Ｖ） ５ （式中、Ｒ’ｌｄフエニ〃基、ヒドロキシ置換フェニｆ
   ｉ／Ｘ、ヒドロキシ−アルコキシ置換フェニル基、ヒド
   ロキシーアμキμ置換フエ二μ基、ヒドロキシ−ハロゲ
   ン置換フェニル基、力〃ボキシ基もしくはそれに変換し
   うる基で置換されたフエニル基、複素環残基またはシク
   ロアルケニル基を示し、ｙは容易に除去しうる保護基で
   保護されたアミノ基を示す。） の反応性誘導体である特許請求の範囲第４項記載の方法
   。 ７、アシル化剤が一般式（ＶＩ） Ｒ’　−Ｃｏ　−Ｃ０ＯＨ（Ｍ） （式中、Ｒ６は置換されていてもよいアリール基または
   複素環残基を示す。） の反応性誘導体である特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の方法。 ８・　アシル化剤が一般式（■） Ｒ’　−Ｃ０ＯＨ（■） （式中、Ｒ７は３−（ハロゲン置換または非置換フエニ
   ／ｌ／）−５−メチルイソオキザゾ−／Ｉ／　−４−イ
   ル基を示す。） の反応性誘導体である特許請求の範囲第１項また鉱第２
   項記載の方法。 ９、有機溶媒として塩化メチレン、塩化エチレン、塩化
   プロピレン、塩化トリメチレン、クロロホルム、テトフ
   クロルエタン、トリクロルエチレン、テトラクロルエチ
   レン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリ
   コ−〃ジメチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル
   、クロルベンゼンまたはそれらの混合溶媒を用いる特許
   請求の範囲第１項から第８項までのいずれかに記載の方
   法。